Adaptaciones musculares y cardiacas al ejercicio e hipoxia. ¿Es saludable el entrenamiento en hipoxia moderada?

Adaptaciones musculares y cardiacas al ejercicio e hipoxia. ¿Es saludable el entrenamiento en hipoxia moderada?

Med Clin (Barc). 2017;148(10):469–474 www.elsevier.es/medicinaclinica Artículo especial Adaptaciones musculares y cardiacas al ejercicio e hipoxia...

764KB Sizes 0 Downloads 41 Views

Med Clin (Barc). 2017;148(10):469–474

www.elsevier.es/medicinaclinica

Artículo especial

Adaptaciones musculares y cardiacas al ejercicio e hipoxia. ¿Es saludable el entrenamiento en hipoxia moderada? Muscular and heart adaptations of execise in hypoxia. Is training in slow hypoxy healthy? Alfredo Córdova Martínez a,∗ , Jorge Pascual Fernández b , Diego Fernandez Lázaro a y Melchor Alvarez Mon c a

Departamento de Bioquímica, Biología Molecular y Fisiología, Facultad de Fisioterapia, Campus Universitario de Soria, Universidad de Valladolid, Soria, Espa˜ na Centro Salud San Jorge, Pamplona, Navarra, Espa˜ na c Departamento de Medicina y Especialidades Médicas, Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, Espa˜ na b

información del artículo Historia del artículo: Recibido el 10 de enero de 2017 Aceptado el 9 de febrero de 2017 On-line el 22 de marzo de 2017

Desde hace décadas, sobre todo los deportistas muestran un interés especial por las adaptaciones que se producen en el organismo en estancias prolongadas en altitud. Los procesos desencadenados en estas condiciones ambientales pueden ser beneficiosos tanto para la salud del individuo como para los resultados deportivos1 . Se considera «vivir en altitud» a partir de los 1.000 m, encontrando 3 rangos distintos: el primero está comprendido entre los 1.000 y los 1.800 m, correspondiendo a una presión de 610 mmHg con una concentración de oxígeno superior al 17%; el segundo corresponde a un nivel entre los 1.800 y los 6.000 m, lo que se denomina «gran altitud», y el tercero se refiere a zonas de altitudes extremas, de más de 6.000 m (354 mmHg), en las que el cuerpo humano no tiene capacidad de adaptación suficiente, por lo que se desencadenan fenómenos patológicos1 . ˜ se encuentran a altiVarias localizaciones del territorio espanol tudes superiores a los 1.000 m, como es el caso de gran parte de la provincia de Soria, Burgos, Ávila, Teruel y amplias extensiones del ˜ Pirineo (Navarra, Aragón y Cataluna). Por ello es relevante analizar el entrenamiento en altitud moderada y en especial los ajustes musculares y cardiacos producidos, que son más más relevantes desde la perspectiva del entrenamiento.

Los deportistas de alto nivel intentan beneficiarse de las adaptaciones fisiológicas del organismo a la altitud como método para lograr una mejora de su rendimiento físico. Tal es así que incluso se han desarrollado dispositivos «simuladores de altitud» para no tener que desplazarse a zonas geográficas elevadas, donde hay una peor infraestructura para el desarrollo del entrenamiento1,2 . Todos los organismos vivos son sensibles a variaciones en las concentraciones de oxígeno y responden a la hipoxia tanto con cambios funcionales inmediatos como estructurales a largo plazo, incluyendo variaciones en la expresión génica. El organismo tiene que desarrollar múltiples estrategias fisiológicas para aportar un adecuado suministro de oxígeno a todas las células3 . La hipoxia se define como: «la disminución de aporte de oxígeno a las células, con la consiguiente disminución del aporte de energía»1,3 . La exposición a altitud está asociada con una caída en la presión parcial de oxígeno inspirado (hipoxia hipobárica). Para tejidos oxidativos tales como el músculo esquelético, la hipoxia celular resultante requiere de una aclimatación para optimizar el metabolismo de la energía y restringir el estrés oxidativo, con cambios en la expresión de genes y proteínas que alteran la función mitocondrial1,3 .

Respuestas inmediatas del organismo de adaptación frente a la hipoxia ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (A. Córdova Martínez). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.02.013 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2017 Elsevier Espana,

Ante la situación y el desarrollo de hipoxia sistémica, las células y los tejidos tienen la capacidad de responder y adaptarse

470

A. Córdova Martínez et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(10):469–474

logrando evitar trastornos irreversibles en el organismo. Esta respuesta adaptativa de rápida instauración se produce con mayor o menor intensidad y se centra principalmente en los siguientes mecanismos1–3 :

- Incremento del aporte de O2 a la sangre mediante una mayor ventilación, es decir, aumento de la frecuencia respiratoria y del volumen ventilatorio. Esto provoca una mayor disponibilidad de oxígeno a nivel pulmonar, de manera que pueda incrementarse el intercambio gaseoso. - Desviación del metabolismo aeróbico hacia la vía anaeróbica. El agotamiento del metabolismo aeróbico por falta de O2 , y ante la imperiosa necesidad de generar más energía, se instaura de forma progresiva el proceso anaeróbico. Se produce un aumento del nivel de lactato sanguíneo a medida que disminuye la presión parcial de oxígeno. - Aumento de la capacidad de la sangre para transportar O2 . En situaciones de hipoxia se produce un incremento de producción de eritropoyetina (EPO) del organismo, lo que favorece el aumento de la masa globular y, por tanto, de la hemoglobina (Hb)4 . Además de provocar una policitemia, el aumento del porcentaje de Hb consigue el incremento del transporte de O2 . Desde el punto de vista de la actividad física este es el factor que más se ha tenido en cuenta, sobre todo en el deporte de competición. - Disminución de la afinidad de la Hb por el O2 . Esta se ve influida por el pH, la concentración de CO2 , la temperatura y la concentración de 2,3-DPG. La presencia de 2,3-DPG en los hematíes regula la capacidad de unión de la Hb al O2 , siendo un ejemplo de modulación alostérica heterotópica. El 2,3-DPG reduce la afinidad por el O2 al estabilizar el estado T. Este mecanismo es clave en la adaptación a la vida en grandes alturas. Al disminuir la PaO2 (altitud), la capacidad de liberación a los tejidos se ve reducida. Sin embargo, a las pocas horas se produce un incremento de la concentración de 2,3-DPG, lo que provoca una marcada disminución de la afinidad de la Hb por el O2 , cuyo efecto pulmonar es insignificante pero que a nivel tisular supone una notable mejora de la oxigenación5 . - Aumento de la vascularización (capilaridad), que facilita el aporte de sangre a todas las células.

Respuesta génica frente a la hipoxia El principal factor transcripcional implicado en la mediación de las respuestas a la hipoxia es el hypoxia-inducible factor 1 (HIF1, «factor inducible por hipoxia 1»)6 . El descubrimiento del HIF-1 como clave en la homeostasis del O2 surgió tras los estudios acerca de los mecanismos moleculares reguladores de la trascripción de la EPO en situaciones de hipoxia. El sistema necesita HIF-1 como modulador y coordinador de las respuestas a la hipoxia. El HIF1 está compuesto por 2 subunidades: ␣ y ␤, ambas similares en sus extremos N-terminales, conteniendo un dominio hélice-buclehélice, es decir, las 2 hélices se conectan mediante un bucle. Estas hélices están compuestas por aminoácidos básicos que pueden unirse con facilidad al ADN. Otro dominio, el PAS, actúa como sen˜ Gracias a ellos se realiza la dimerización y la unión con sor de senal. el ADN6,7 . A su vez, la unidad ␣, en su extremo COOH− , contiene un dominio de transactivación y otro de degradación que depende de la presencia de oxígeno, de manera que estos dominios regulan el HIF-1 en función de la disponibilidad de oxígeno6,7 . Además, ˜ la senalización mediada por HIF afecta a la expresión de un gran número de genes, muchos de los cuales tienen una significación funcional en el tejido del músculo esquelético8 . En presencia de O2 , la subunidad ␣ del HIF-1 (HIF-1␣) se modifica por las hidroxilasas, que constituyen el punto central del mecanismo sensor, induciendo a su marcado por ubiquitinación

y dirigiendo a continuación este complejo al proteosoma para su catabolismo7 . En hipoxia, o en presencia de algunos factores de crecimiento que incrementan su síntesis, el HIF-1␣ se fosforila y se transloca al núcleo donde, unido al HIF-1␣, actúa como factor transcripcional de genes con elementos de respuesta hipóxica en su promotor9,10 (fig. 1). También es destacable la importancia que tiene la posibilidad de unión entre el HIF-1 y las proteínas de estrés, pues estas lo protegen de la degradación, característica que puede resultar importante en la angiogénesis11 . Como ya se ha comentado, regulan positivamente la expresión de mediadores angiogénicos junto con genes implicados en el metabolismo energético y la recuperación de tejidos isquémicos. Tanto el HIF-1␣ como el HIF-2␣ aumentan el ˜ capilar hasta 5 veces en el miocardio y los músculos esquetamano léticos isquémicos11 . El HIF-2␣ se somete a una regulación similar en hipoxia que el HIF-1␣ y está implicado en la respuesta hipóxica, ya que puede conferir resistencia muscular a la isquemia11 . Sin embargo, la acumulación de proteínas musculares HIF-2␣ es baja 6 h después de la isquemia e indetectable después de realizar ejercicio de resistencia12 . Respuesta muscular a la hipoxia El músculo posee una gran plasticidad, que le confiere la capacidad de efectuar su función en muy diversas circunstancias de la manera más eficiente posible. En la musculatura esquelética y a las 6-8 semanas de exposición a hipoxia se pueden observar modificaciones estructurales. Pero la gama completa de maleabilidad fenotípica del tejido muscular se muestra en las personas que viven de forma permanente a gran altitud e incluso en poblaciones que han residido a más de 3.500 m durante generaciones, como los tibetanos y los quechuas, en quienes se han detectado cambios en genes relacionados con este tejido13 . Los niveles de adaptación a la hipoxia se localizan fundamentalmente en diferentes aspectos: Alteración de la capacidad oxidativa El primer informe sobre la adaptación del tejido muscular a la hipoxia en seres humanos fue publicado en 1962. En biopsias de músculo sartorio en individuos residentes a gran altitud permanente (4.400 m), en comparación con los habitantes a nivel del mar, encontraron cambios en la capacidad oxidativa y en la concentración de mioglobina3 . El aumento de la capacidad oxidativa supone ˜ adaptaciones del sistema de transferencia de O2 , que se acompana de una mayor concentración de mioglobina en el músculo. Se produce una pérdida de la masa corporal (por lo general de entre un 5 y un 10%) y una similar de volumen muscular6 (fig. 2). Mitocondrias Vogt y Hoppeler14 observaron el efecto del estrés fisiológico producido por la altitud crónica como estimulante de los cambios positivos en cuanto a la capacidad oxidativa del músculo y del aumento de la capilaridad. Se ha comunicado que la densidad capilar se incrementa en un 9-12%15 . Sin embargo, las exposiciones prolongadas a hipoxia intensa pueden provocar alteraciones perjudiciales para la estructura muscular15 . La adaptación muscular a estados de hipoxia permanentes a largo plazo se concretará en una disminución del contenido mitocondrial de las fibras musculares13 . En alpinistas que bajan de la altitud se ha observado una acumulación de lipofuscina, que se cree es un producto de degradación mitocondrial. Después de la exposición sostenida a hipoxia, la biogénesis mitocondrial se desactiva, produciéndose un desacoplamiento regulado a la baja, tal vez para

A. Córdova Martínez et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(10):469–474

471

O2

FIH

PHD

HIF1α

P402 PAS

P564

ODDD

1 P OH

N803

NTAD

VHL

CTAD

P OH

826

N OH

CBP/p300

X HRE

Proteacoma

Inestabilidad

Inactivación

Figura 1. La subunidad ␣ del hypoxia-inducible factor 1 (HIF1, «factor inducible por hipoxia») contiene en su extremo N-terminal los dominios básico hélice-bucle-hélice y Per-Arnt-Sim (PAS) de la proteína bacteriana sensora de oxígeno (O2 ) que se requieren para la heterodimerización y la interacción con el ADN. Posee un oxygen-dependent degradation domain (ODDD, «dominio dependiente de la degradación de O2 ») que contiene 2 residuos de prolina (402 y 564) que se encuentran hidrolizados en presencia de O2 por prolyl hydroxylase domain (PHD, «dominio de prolina hidroxilasa»), proteína que conduce a la unión del factor von Hippel-Lindau con E3 ubiquitina ligasa, favoreciendo así que sea reconocido por el proteosoma que degrada HIF1␣. Por otro lado, en presencia de O2 se produce una hidroxilación mediada por el factor inhibidor de hipoxia (FIH) en la asparagina 803 de C-terminal transactivation domain (C-TAD, «dominio de activación transcripcional C-terminal») de HIF, impidiendo así la interacción con la CREB-binding protein (CBP, «proteína de unión CREB»)/p300, un coactivador necesario para la activación transcripcional de HIF llevada a cabo en situaciones de hipoxia por el hypoxia-response element (HRE, «elemento de respuesta a la hipoxia»). N-TAD: N-terminal transactivation domain («dominio de activación transcripcional N-terminal»). Fuente: Brahimi-Horn y Pouyssegeur9.

Tamaño reducido del músculo

Amuento de la difusión de O2 Demandra reducida de ATP Incrementada disponibilidad de AA

Inhibición de la oxidación de ácidos grasos

Ratio P/O incrementada

Remodelación mitocondrial

Producción de ROS disminuida

Optimization metabolica

Figura 2. Consecuencias de las adaptaciones metabólicas y estructurales en la homeostasis muscular después de la exposición a hipoxia. AA: aminoácidos; ATP: adenosín trifosfato; O2 : oxígeno; Ratio P/O: relación fosfato/oxígeno; ROS: radicales libres de oxígeno.

mejorar la eficiencia de la producción de ATP. Si la exposición es subaguda, es decir, la altitud es menor de 5.000 m y de duración limitada, las mitocondrias pueden ser protegidas contra el estrés oxidativo, posiblemente por la intervención del HIF-1, por lo que no aparecería el efecto supresor de las mismas15 .

Metabolismo aeróbico El metabolismo muscular oxidativo se desplaza hacia una mayor dependencia en hidratos de carbono como combustible y a una disminución de los depósitos lipídicos miocelulares, reduciéndose la capacidad oxidativa con un descenso de la capacidad de trabajo aeróbico5 . Sin embargo, en cuanto al rendimiento a gran altitud, la mejora en la capacidad de trabajo se relaciona con un eficiente

acoplamiento entre la demanda de ATP y las vías de suministro, así como una mejor homeostasis metabólica.

Mioglobina Hay autores que han implicado a la hipoxia en la regulación de la expresión de la mioglobina como una respuesta adaptativa al estrés desencadenado14 . Se ha referido un aumento selectivo de la mioglobina en el músculo cardiaco, especialmente cuando los estudios abarcan períodos muy cortos, de 3 semanas, no encontrando cambios a nivel de la musculatura esquelética13 . Sin embargo, cuando se ˜ de combinan altitud y ejercicio físico se reprograma la senalización calcio y se modula la expresión del gen de mioglobina16 . La mayor concentración de mioglobina podría mejorar la capacidad para el

472

A. Córdova Martínez et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(10):469–474

PHD

Hypoxia FIH

CBP/p300 HIF1α

HIF1β

Hypoxia-response element

VEGF

Angiogenesis

Target genes

Glycolytic enzymes

i-NOS/HO-1

EPO

BNIP3

Anaerobic metabolism

Vasodilation, respiration

Erythropoiesis

Apoptosis

Figura 3. En hipoxia, el dominio dependiente del O2 , prolilhidroxilasa (PHD) y el factor de inhibición de HIF1 (FIH) están inactivos. La subunidad ␣ de HIF es estable y se transloca al núcleo donde se heterodimeriza la subunidad ␤ induciendo la unión al ADN de los genes diana que poseen hypoxia-response element (HRE, «elemento de respuesta a hipoxia»). La interacción con el coactivador de la CREB-binding protein (CBP, «proteína de unión CREB»)/p300 inicia la inducción/represión de un gran número de genes implicados en la angiogénesis, la glucólisis anaeróbica, la vasodilatación y la respiración, la eritropoyesis y la apoptosis. BNIP3: Bcl-2 nineteen kilodalton interacting protein («proteína apoptótica Bcl-2-3»); EPO: eritropoyetina; HIF-1: hypoxia-inducible factor 1 («factor inducible por hipoxia»); HO-1: isoforma 1 del sistema hemo oxigenasa; i-NOS: inducible nitric oxid synthase («óxido nítrico sintetasa inducible»); VEGF: vascular endothelial growth factor («factor vascular de crecimiento endotelial»). Fuente: Brahimi-Horn y Pouyssegeur9 .

almacenamiento y el transporte de oxígeno dentro de las células musculares5 . Secreción de citocinas Además de los cambios mencionados, es conveniente recordar que existe una relación entre la contracción muscular y ciertos cambios humorales que podrían participar en la inducción por el ejercicio de efectos metabólicos en otros órganos, como el hígado y el tejido adiposo17 . El ejercicio provoca modificaciones en los niveles de citocinas que se relacionan con la actividad contráctil del músculo esquelético. Las citocinas y otros péptidos producidos en la fibra muscular son propensos a actuar como las hormonas, produciendo efectos endocrinos específicos en otros órganos17 . Las miocinas actúan localmente a través de mecanismos paracrinos con efectos angiogénicos17 . El músculo esquelético tiene la capacidad de expresar varias citocinas, como IL-6, IL-8 e IL-15, siendo la acti˜ un papel en la regulación de su vidad contráctil la que desempena expresión en el músculo esquelético17 .

Respuesta del sistema inmunitario frente a la hipoxia La exposición a la hipoxia supone un importante estímulo para el sistema inmunitario, estrechamente regulado por el neuroendocrino. Los cambios que se producen no están únicamente subordinados al de estrés que supone la hipoxia, sino que perduran en el tiempo19 . Frente al estrés producido por el ejercicio y la hipoxia, se han descrito 2 respuestas diferentes: Respuesta aguda La aparición del estrés originado por la hipoxia conlleva una activación del sistema nervioso simpático, que provoca una liberación de adrenalina suponiendo una respuesta de predominio betaadrenérgica. Con esto, se produce de una manera inmediata un aumento del gasto cardiaco, de la ventilación y de la broncodilatación5 . Coincidiendo con esta activación, se ha visto que tanto los niveles como la actividad de las células natural killer (NK) se incrementan y que cuando se bloquea este fenómeno no sucede. A su vez, se produce una elevación de los niveles de citocinas proinflamatorias como IL-619,20 .

Cambios moleculares Respuesta mantenida Desde el punto de vista molecular se ha observado que el control de la mayoría de los mecanismos de adaptación pasa por la acción reguladora del HIF-1 elevando, posiblemente, los niveles de ARNm para la mioglobina, incrementando el factor vascular de crecimiento endotelial, las enzimas glucolíticas como la fosfofructocinasa y la densidad mitocondrial18 . Por otro lado, se ha observado que los niveles de ARNm de la subunidad reguladora de HIF-1 aumentaron después del entrenamiento en condiciones de hipoxia, independientemente de la intensidad del entrenamiento9,11,12 (fig. 3).

La exposición a la hipoxia supone un estímulo mantenido para el organismo, ya que después de 4-6 días de exposición, la respuesta primaria betaadrenérgica pasa a ser de predominio alfa adrenérgico, en este caso mediada por un incremento de los niveles de noradrenalina19 . De igual manera que sucede en la adaptación aguda, los niveles de noradrenalina se correlacionan con los niveles de IL-6. Sin embargo, la actividad de las NK vuelve a la normalidad coincidiendo con el descenso de la adrenalina20 . La elevación de IL-6 se

A. Córdova Martínez et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(10):469–474

relaciona con diversas adaptaciones beneficiosas, como la angiogénesis y la eritropoyesis21 . También se ha observado un incremento en los niveles de monocitos (hsp72) relacionados con la exposición crónica a la hipoxia. La combinación de hipoxia y actividad física es provocada de manera habitual por los deportistas de élite para mejorar el rendimiento. El ejercicio intenso supone un factor estresante de por sí, que se ha relacionado con una disminución de la actividad ˜ inmune17 . Si se anade una situación de hipoxia, esto conllevará una mayor respuesta simpática, aumentando los niveles de IL-6, lo que favorecerá la respuesta adaptativa21,22 . La respuesta inmune frente al ejercicio físico resulta llamativa cuando los esfuerzos son llevados a cabo con gran intensidad, produciendo descensos de los parámetros de defensa inmunológica. Cuando la intensidad se encuentra en niveles aeróbicos la respuesta será de reacción frente a esta disminución, provocando procesos antiinflamatorios y de adaptación que favorecerán la mejora de la respuesta inmune y del rendimiento físico17 .

Estrés oxidativo como factor de adaptación a la hipoxia El estrés es una reacción del organismo frente a problemas cuya solución no resulta fácil para el individuo. Ante la falta de respuesta a los problemas planteados el organismo reacciona con una respuesta fisiológica, mecanismos de defensa para afrontar la situación que supone una amenaza. El estrés es «la respuesta fisiológica, psicológica y conductual de un individuo que intenta adaptarse y ajustarse a presiones internas y externas». Por lo tanto, se debe considerar el estrés como un recurso del organismo necesario para resolver problemas y mantener la supervivencia5,17 . Desde el punto de vista fisiológico el estrés va a tener una expresión sanguínea constatable a través de los niveles de cortisol. Este actuará sobre el metabolismo de proteínas, grasas e hidratos de carbono. El cortisol va a estar íntimamente relacionado con el estrés y los procesos catabólicos. Esta hormona tiene un efecto catabólicoproteico sobre los músculos, que será de gran importancia en la recuperación. Esta elevación del cortisol, después de llevar a cabo ejercicio intenso, está asociada con funciones antiinflamatorias5,17 . El ejercicio físico conlleva un estado oxidativo y proinflamatorio que, en contra de lo que se pensaba, resulta beneficioso para el ˜ organismo, ya que promueve la senalización para la adaptación y la regeneración muscular y la angiogénesis, siendo de gran utilidad en la mejora del rendimiento físico y la salud17,22 (ver de nuevo el párrafo anterior referente a las citocinas). En las etapas iniciales, secundarias a la destrucción de las fibras musculares, se produce una liberación de mediadores proinflamatorios, dando lugar a un reclutamiento de leucocitos mediado por la expresión de IL-8 que actúa sobre receptores de citocinas17 . El estrés oxidativo se produce cuando hay un desequilibrio entre la producción de reactive oxygen species (ROS, «especies reactivas del oxígeno») y la capacidad de las células de neutralizar rápida˜ causado23 . Las mente los reactivos intermedios y reparar el dano ROS se forman de manera natural como subproducto del meta˜ bolismo del O2 , teniendo un papel importante en la senalización celular. Pueden resultar beneficiosas para el organismo, ya que son utilizadas por el sistema inmunitario como medio para atacar y eliminar a los patógenos23 . En la actualidad se intenta establecer una frontera entre los niveles orgánicos de ROS beneficiosos-nocivos, habiéndose observado que el entrenamiento, la edad, el sexo, el tipo de ejercicio realizado y su intensidad inducen una mayor tolerancia a estos compuestos y, por tanto, una mejor adaptación al ejercicio23 . De hecho, parece que las ROS inducidas por el ejercicio son capaces de estimular la producción de citocinas a partir de músculo esquelético. En este sentido, se ha informado que la producción de ROS inducida por

473

el ejercicio altera la expresión génica del músculo y contribuye a las adaptaciones inducidas por el ejercicio al músculo esquelético in vivo23 . A pesar de la opinión inicial de que las ROS son potencialmente ˜ daninas para las células, ahora se ha visto que estas sustancias ˜ tienen un papel importante en la regulación de la senalización celular23 . Las citocinas derivadas del músculo, miocinas, se alejan de los procesos inflamatorios y, por el contrario, poseen importantes propiedades antiinflamatorias y metabólicas17 . El entrenamiento con ejercicios que utiliza ambientes de hipoxia aguda no afecta negativamente el estado del sistema de regulación inmune y puede ser beneficioso para aquellas personas que buscan aumentar el rendimiento de resistencia24 . Efecto saludable del entrenamiento Como ya se ha comentado, en comparación con el nivel del mar (normoxia), el ejercicio submáximo con la misma intensidad en condiciones hipóxicas causa aumento de la ventilación, la frecuencia cardiaca (FC), el gasto cardiaco, los niveles de lactato sanguíneo y el consumo de oxígeno (VO2 ) debido a la disminución en el suministro y la utilización de O2 5 . Se ha demostrado que el uso de entrenamiento hipóxico es beneficioso en condiciones clínicas tales como enfermedad de las arterias coronarias y enfermedad pulmonar obstructiva crónica17 . Varios estudios han investigado la afectación de la capacidad de ejercicio aeróbico en condiciones hipóxicas durante el ejercicio submáximo y máximo (VO2 máx)1–3 . Sin embargo, no hay estudios concluyentes acerca del efecto de la hipoxia aguda sobre la función cardiaca. En condiciones hipóxicas, la FC aumenta para compensar la disminución en el suministro y utilización de O2 debido a la activación en el sistema nervioso simpático y el aumento de nivel de catecolaminas, sobre todo durante el ejercicio y la recuperación en condiciones hipóxicas25 . Mazzeo25 afirmó que la estimulación de los receptores betaadrenérgicos es un factor principal responsable del aumento de la FC durante el ejercicio bajo condiciones hipóxicas. Por su parte, la intervención hipóxica intermitente puede inducir adaptaciones de los sistemas hematopoyético y hemodinámico, mejorando la capacidad aeróbica y la resistencia al estrés agudo, hipóxico o isquémico, en personas con o sin enfermedades cardiovasculares26 . Hay que tener en cuenta que las respuestas biológicas a la hipoxia intermitente (HI) pueden ser adaptativas, incluso «terapéuticas», o maladaptativas. Estos cambios dependen de la intensidad de la hipoxemia, su frecuencia de práctica, su duración y, lo que es más importante, el patrón y la temporización de las desaturaciones de HbO2 /ciclos de resaturación26 . En este sentido, la respuesta de la EPO se produce en función de los niveles de hipoxia y de la SaO2 , existiendo grandes diferencias de respuesta entre unas personas y otras sometidas al mismo nivel de hipoxia durante 24 h27 . Aunque no se conocen los mecanismos, en perros se ha observado que el entrenamiento hipóxico intermitente protege el miocardio canino del infarto y de arritmias potencialmente mortales durante la oclusión y la reperfusión de la arteria coronaria27 . El entrenamiento con ejercicio de intensidad moderada en condiciones hipóxicas leves (de O2 al 15%) produce una buena respuesta hemodinámica cardiaca al ejercicio, junto con el aumento de la liberación y utilización de O2 en músculos esqueléticos26 . Además de los efectos de los estímulos hipóxicos en el rendimiento deportivo, el entrenamiento intermitente de hipoxia puede tener implicaciones clínicas. Varios autores entrenaron a sujetos físicamente activos tanto en normoxia como en hipoxia (O2 inspirado al 16%). En ambas condiciones, las concentraciones de ácidos grasos libres, colesterol total, colesterol-HDL y colesterol-LDL disminuyeron. La concentración de homocisteína, un aminoácido

474

A. Córdova Martínez et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(10):469–474

implicado en la mortalidad coronaria, se redujo en un 11% después del entrenamiento hipóxico28 . Además, la presión arterial sistólica máxima se redujo también en situaciones hipóxicas, lo que indica un efecto hipotensor del entrenamiento hipóxico posiblemente mediado por cambios morfológicos en el endotelio. A partir de estos resultados, los autores concluyeron que el entrenamiento hipóxico podría ser beneficioso para los pacientes con enfermedades cardiovasculares25,28 . Además, según Wang et al.29 , en respuesta a la hipoxia del 15% de O2 en sujetos en reposo, no se vieron afectados el estado redox plasmático, los niveles de citocinas proinflamatorias (TNF-␣, IL-1␤ e IL-6) o la función endotelial vascular29 . Tras una exposición de 21 días a HI, los modelos animales actuales de entrenamiento aeróbico moderado a largo plazo no están optimizados, por lo que se deberían estudiar diferentes planes de entrenamiento que posibiliten mejorar las variables cardiovasculares con el entrenamiento y la hipoxia. Por último, aunque la hipoxia a gran altitud se asocia con un aumento en el trabajo miocárdico, los efectos cardiovasculares de la alta altitud pueden afectar a los pacientes que tienen enfermedades cardiacas y plantear cuestiones relativas a la tolerabilidad de la exposición a la altitud. Sin embargo, altitudes de hasta 2.500-3.000 m no representan un peligro para un paciente con enfermedad coronaria estable y buena tolerancia al ejercicio, sobre todo si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo es normal. En este sentido, Bertuglia30 demostró que el preacondicionamiento con HI puede reducir en gran medida el estrés oxidativo y estimular la vasodilatación inducida por NO durante el proceso de lesión isquemia-reperfusión, controlando así la perfusión capilar. Conclusiones El ejercicio físico mejora la funcionalidad del organismo, no solamente del aparato locomotor y cardiovascular, sino también a nivel ˜ sistémico. Si se anade la realización controlada de ejercicio en situaciones de hipoxia moderada se puede conseguir una mejor y más rápida mejoría sobre estos cambios adaptativos. El factor principal de este proceso es el HIF, ya que gracias a su expresión y a los productos derivados de su activación se consigue una mejora del nivel oxidativo, un aumento de la densidad mitocondrial y de la mioglobina y un desplazamiento del metabolismo aeróbico, con mayor utilización de hidratos de carbono. Además, la disminución provoca cambios en el metabolismo aeróbico y en la regulación de la expresión génica que permite adaptarse al estado hipóxico. La regulación génica tiene como objetivos generales aumentar la capacidad de la sangre para transportar O2 , mejorar la vascularización y aumentar la ventilación, con el fin de aumentar el suministro de O2 a los tejidos. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Roach C, Wagner PD, Hackett PH. Hypoxia and exercise. New York: Springer; 2006.

2. Schöffel N, Senff T, Gerber A, de Roux A, Bauer TT, Groneberg DA. [Intermittent hipoxic training–The state of science] German. Pneumologie. 2008;62: 279–83. 3. Michiels C. Physiological and pathological responses to hypoxia. Am J Pathol. 2004;164:1875–82. 4. Fandrey J. Oxygen-dependent and tissue-specific regulation of erythropoietin gene expression. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004;286:977–88. 5. Córdova A. Fisiología deportiva. Madrid: Síntesis; 2015. 6. Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1 is a basichelix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92:5510–4. 7. Jiang BH, Zheng JZ, Leung SW, Roe R, Semenza GL. Transactivation and inhibitory domains of hypoxia-inducible factor 1 alpha. Modulation of transcriptional activity by oxygen tension. J Biol Chem. 1997;272:19253–60. 8. Hoppeler H, Flück M. Normal mammalian skeletal muscle and its phenotypic plasticity. J Exp Biol. 2002;205:2143–52. 9. Brahimi-Horn C, Pouyssegur J. The role of the hypoxia-inducible factor in tumor metabolism growth and invasion. Bull Cancer. 2006;93:E73–80. 10. Katschinski DM, Le L, Heinrich D, Wagner KF, Hofer T, Schindler SG, et al. Heat induction of the unphosphorylated form of hypoxia-inducible factor1alpha is dependent on heat shock protein-90 activity. J Biol Chem. 2002;277: 9262–7. 11. Niemi H, Honkonen K, Korpisalo P, Huusko J, Kansanen E, Merentie M, et al. HIF1a and HIF-2a induce angiogenesis and improve muscle energy recovery. Eur J Clin Invest. 2014;44:989–99. 12. Ameln H, Gustafsson T, Sundberg CJ, Okamoto K, Jansson E, Poellinger L, et al. Physiological activation of hypoxia inducible factor-1 in human skeletal muscle. FASEB J. 2005;19:1009–11. 13. Hoppeler H, Vogt M. Muscle tissue adaptations to hypoxia. J Experimental Biol. 2001;204:3133–9. 14. Vogt M, Hoppeler H. Is hipoxia training good for muscle and exercise performance? Prog Cardiovasc Dis. 2010;52:525–33. 15. Jacobs RA, Boushel R, Wright-Paradis C, Calbet JA, Robach P, Gnaiger E, et al. Mitochondrial function in human skeletal muscle following high-altitude exposure. Exp Physiol. 2013;98:245–55. 16. Kanatous SB, Mammen PP, Rosenberg PB, Martin CM, White MD, Dimaio JM, et al. Hypoxia reprograms calcium signaling and regulates myoglobin expression. Am J Physiol Cell Physiol. 2009;296:C393–402. 17. Córdova A, Álvarez M. Inmunidad en el deporte. Madrid: Gymnos; 2001. 18. Thijssen DH, Maiorana AJ, O’Driscoll G, Cable NT, Hopman MT, Green DJ. Impact of inactivity and exercise on the vasculature in humans. Eur J Appl Phisiol. 2010;108:845–75. 19. Lundby C, Steensberg A. Interleukin-6 response to exercise during acute and chronic hypoxia. Eur J Appl Physiol. 2004;91:88–93. 20. Mazzeo RS, Donovan D, Fleshner M, Butterfield GE, Zamudio S, Wolfel EE, et al. Interleukin-6 response to exercise and high-altitude exposure: Influence of alpha-adrenergic blockade. J Appl Physiol. 2001;91:2143–9. 21. Motro BA, Itin L, Sachs L, Keshet E. Pattern of interleukin 6 gene expression in vivo suggests a role for this cytokine in angiogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87:3092–6. 22. Niess AM, Fehrenbach E, Strobel G, Roecker K, Schneider EM, Buergler J, et al. Evaluation of stress responses to interval training at low and moderate altitudes. Med Sci Sports Exerc. 2003;35:263–9. 23. Powers SK, Radak Z, Ji LL. Exercise-induced oxidative stress: Past, present and future. J Physiol. 2016;594:5081–92. 24. Scheele C, Nielsen S, Pedersen BK. ROS and myokines promote muscle adaptation to exercise. Trends Endocrinol Metab. 2009;20:95–9. 25. Mazzeo RS. Physiological responses to exercise at altitude: An update. Sports Med. 2008;38:1–8. 26. Burtscher M, Pachinger O, Hrenbourg I, Mitterbauer G, Faulhaber M, Pühringer R, et al. Intermittent hypoxia increases exercise tolerance in elderly men with and without coronary artery disease. Int J Cardiol. 2004;96:247–54. 27. Ge RL, Witkowski S, Zhang Y, Alfrey C, Sivieri M, Karlsen T, et al. Determinants of erythropoietin release in response to short-term hypobaric hypoxia. J Appl Physiol (1985). 2002;92:2361–7. 28. Bailey DM, Davies B, Baker J. Training in hypoxia: Modulation of metabolic and cardiovascular risk factors in men. Med Sci Sports Exerc. 2000;32:1058–66. 29. Wang JS, Wu MH, Mao TY, Fu TC, Hsu CC. Effects of normoxic and hypoxic exercise regimens on cardiac, muscular, and cerebral hemodynamics suppressed by severe hypoxia in humans. J Appl Physiol. 2010;109:219–29. 30. Bertuglia S. Intermittent hypoxia modulates nitric oxide-dependent vasodilation and capillary perfusion during ischemia-reperfusion-induced damage. Am J Physiol. 2008;294:H1914–22.