Amyloses héréditaires

Amyloses héréditaires

250 Rev Mdd Interne (1994) 15, 250-256 © Elsevier, Paris Mise au point A m y l o s e s h~r~ditaires G Grateau Praticien hospitalier universitaire,...

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250

Rev Mdd Interne (1994) 15, 250-256

© Elsevier, Paris

Mise au point

A m y l o s e s h~r~ditaires G Grateau Praticien hospitalier universitaire, service de mddecine interne, HOtel-Dieu de Paris, 1, place du Parvis Notre-Dame, 75181 Paris Cedex 4; ER 017 CNRS, institut Cochin de g~ndtique moldculaire (1CGM), France

(Regu le 4 octobre 1993; accept6 le 15 novembre 1993)

R~sum~ - Les amyloses forment un ensemble de maladies caract6risdes par le d6p6t de prot6ines insolubles dans les tissus. La pr6sentation clinique des formes h6r6ditaires est tr6s vari6e. Elles peuvent poser des problbmes diagnostiques au clinicien. Elles sont 6galement tr~s diverses sur le plan biochimique et g6n6tique. Les prot6ines impliqu6es sont la transthyrdtine, l'apolipoprotdine A1, la gelsoline, la cha~ne c~ du fibrinog6ne et le lysozyme. L'dtude des modifications structurales induites par les mutations de la transthyr6tine devrait apporter des 616ments nouveaux pour comprendre l'amylo'idogen~se. Les souris transgdniques pour la transthyrdtine sont 6galement des modules int6ressants pour des 6tudes physiopathologique et thdrapeutique. amylose / g{~n~tique / biochimie

Summary - Hereditary amyloidoses. Amyloidoses are characterized by the deposition of non soluble proteins id tissues. Clinical aspects of hereditary amyloidoses are very diverse, and they offer many diagnosis problems to the physician. Biochemical and genetic aspects are also various. Several proteins are implicated in these hereditary diseases mainly: transthyretin, apolipoprotein A1, gelsolin, fibrinogen ¢~ chain and lysozyme. Studies on structural changes induced by the mutations in the transthyretin should bring new data relevant to our understanding of the amyloidogenic process. Transgenic mice with mutated transthyretin are a good model and will allow new pathogenic approach and therapeutic intervention. amyloidosis / genetics / biochemistry

Les a m y l o s e s f o r m e n t un e n s e m b l e de m a l a d i e s c a r a c t d r i s d e s p a r le d 6 p 6 t p r e s q u e t o u j o u r s e x t r a c e l l u l a i r e de p r o t 6 i n e s i n s o l u b l e s a y a n t u n e c o n f o r m a t i o n f i b r i l l a i r e [1]. Les progr~s de la b i o c h i m i e au cours de ces 20 derni~res ann6es ont p e r m i s de d d m e m b r e r les a m y l o s e s et d ' e n p r o p o s e r une classification clinicobiochimique qui reflbte leur trbs grande diversit6 (tableau I). Certaines formes sont h6rdditaires (tableaux II et III) et on peut les classer en deux catdgories : - des m a l a d i e s hdr6ditaires dont le g~ne est connu et o~ la mutation porte sur la prot6ine amylo7de elle-mame ; - des maladies hdr6ditaires dont le g~ne n'est pas connu et o?a la place de l'amylose, partie int6grante de la maladie ou complication, n'est pas parfaitement ddfinie; cette deuxi~me catdgorie comprend la maladle p6riodique et le syndrome de Muckle et Wells.

Nous envisagerons successivement le groupe des a m y l o s e s de la transthyr6tine (TTR), qui est le plus fr6quent et le m i e u x connu des amyloses h6r6ditaires, puis les autres neuropathies amyloYdes h6r6ditaires, les a m y l o s e s r6nales, les vari6t6s cliniques plus rares et enfil~ nous mettrons h part la m a l a d i e p6riodique. Nous essayerons de montrer, pour chacune d ' e n t r e elles, l ' i n t 6 r & de ces formes h6r6ditaires pour la compr6hension de la physiopathologie de la m a t a d i e amylo'fde. Les amyloses du syst~me nerveux central, qui posent des prob l a m e s trbs particuliers, ne seront pas expos6es.

Les

amyloses

de la transthyr6tine

Elles ont initialement 6t6 d6crites par A n d r a d e au Portugal [2], et depuis ont 6t6 reconnues dans de

Amyloses hrrrditaires

Tableau I. Nomenclature et classification actuelte des amyloses.

Protdine amylo't'de

Prdcurseur

AA

ApoSAA

AL

Cha~ne 16gbre d'Ig (~,)~)

Amylose Rractionnelle : infections, inflammations chroniques, tumeurs, maladie prriodique, syndrome de Muckle et Wells Idiopathique (primitive), associre au myrlome ou ,5 la maladie de Waldenstr/3m

Chaine lourde d'IgG (?) Transthyrdtine mutre Hrrrditaire Transthyr6tine normale Srnile AApoAI ApoA1 H6rrditaire AGel Getsoline H6rdditaire ND Cha~ue a du fibrinog~ne H6r6ditaire ND Lysozyme H6r6ditaire A~32M [~-microglobuline Associ6e h l'insuffisance r6nate chronique terminale ACys CystatineC Hrmorragie crrrbrale hrrrditaire Prdcurseur de la Maladie d'Alzheimer protrine ~PP Trisomie 21 Hrmorragie crrrbrale hrrrditaire AScr Prrcurseur de la Encrphalopathie spongiprotrine scrapie forme, scrapie GerstmannStraiissler-Scheinker ACal Procalcitonine Associre au cancer mrdullaire de la thyro'ide AANF Facteuratrial Amylose auriculaire isolre natriurrtique AIAPP Polypeptide Ilots de Langerhans du diaamyloide des ilots b~te de type 2, insulinome AH ATTR

ND : non encore drfinie.

trbs nombreuses autres populations. La transmission grnrtique se fait toujours sur le mode autosomique dominant. Le nerf prriphrrique est la cible principale de cette varirtr, ce qui justifie le terme usuel de neuropathie amylo'fde hrrrditaire (familial amyloid polyneuropathy des auteurs anglo-saxons), rnais d'autres organes peuvent 8tre touchrs.

Clinique Les neuropathies prriphrriques des amyloses de la TTR sont initialement sensitives et douloureuses puis rnotrices et comportent tr~s souvent une atteinte du syst~me nerveux autonorne avec hypotension orthostatique srv~re, parfois rrvrlatrice, impuissance, troubles du transit intestinal. L'atteinte cardiaque entra~ne des troubles du rythme et de la conduction, et une insuffisance cardiaque. Celle-ci est d'allure subaigu~, plus lente q u ' a u cours de l ' a m y l o s e AL, rnais est un des 616ments

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Tableau II. Histoire des amyloses hrrrditaires. 1932/1950 1945 1952 1978 1984 1988 1990 1993 1993

Ostertag Siegal Andrade Costa Saraiva Nichols Maury Benson Pepys

Nrphropathieamyloide hrrrditaire "Maladieprriodique Neuropathieamyloide hrrrditaire Transthyrrtine MutationMet 30 de la transthyrrtine Apolipoprotrine A1 Gelsoline Fibrinog~necha~ne Lysozyme

Tableau llI. Amyloses hrrrditaires.

Maladies Maladie pdriodique Muckle et Wells Nerveuses Rrnales Corndennes Cutanres NEM II a Maladie de Partington Oculomrningres Crrrbrales

Protdine AA AA TTR ApoA1 Gelsoline ApoAl Fibrinog~ne Lysozyme ? Krratine Krratine et calcitonine ? ? 13 Cystatine C SCR

NEM : nroplasie endocriniennemultiple ; AA : amyloidA ; TTR : transthyrrtine ; ApoA1 : apolipoprotdineA1 ; SCR : scrapie.

pronostiques de la maladie, avec la neuropathie v r grtative [3]. L'atteinte rdnale est plus rare rnais peut 8tre assez sdv~re pour conduire 5 l'insuffisance rrnale terminale avec des probl~mes de prise en charge compte tenu de la diffusion de la rnaladie. L'atteinte oculaire cornporte des ddprts vitrdens caractrristiques, qui surviennent le plus souvent au cours de l ' r v o l u t i o n mais qui sont parlois rrvrlateurs et peuvent prrcdder de plusieurs annres la neuropathie. L ' e n v a h i s s e m e n t de la paroi digestive, c o m b i n r e h 1' atteinte du systbrne nerveux autonome, peut donner des troubles du transit intestinal, des hdmorragies voire des perforations. L ' r v o l u t i o n globale de la maladie est plus lente que pour d'autres formes d ' a m y l o s e s systrmiques. Ainsi, dans l ' e x p r r i e n c e de l ' r q u i p e de .la M a y o C l i n i c , la survie h 5 ans des malades atteints d'amylose 116rrditaire est d'environ 60% (52 rnalades) alors qu'elle est de 26% pour les amyloses A A (64 malades), et de 17% pour les amyloses AL (153 malades) [3].

Diagnostic La sensibilit6 des diffdrentes biopsies est proche de ce q u ' e l l e est pour l'arnylose AL. Dans l'expdrience de la Mayo Clinic, la ponction aspiration de tissu sous-cutan6 est positive dans 77% des cas, la biopsie rectale dans 78%. La biopsie n e u r o m u s -

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culaire est positive dans 85% des cas. Les biopsies rEnales et du canal carpien sont toujours positives mais rarement pratiquEes [3]. !l n ' y a pas de donnEes concernant la biopsie des glandes salivaires accessoires dans cette varlet6 d'amylose. Le diagnostic d'amylose dErivant de la TTR doit se faire par Etude immunochimique: immunoperoxydase ou immunofluorescence d'une biopsie comportant des dEp6ts amyloYdes. La fixation des anticorps antitransthyrEtine, l'absence de fixation des anticorps antiprotEine AA et anticha~nes Mg~res d'immunoglobuline est 6vocatrice du diagnostic. I1 s'agit lh d'une technique delicate, qui comporte des faux positifs et des faux nEgatifs ; il faut donc toujours rester critique et ne pas hEsiter h reconsidErer le diagnostic lorsqu'il existe une discordance entre les diffErents 616ments cliniques, histochimiques et gEnEtiques. En effet, le diagnostic d'amylose hErEditaire de la TTR est facilement 6voqu6 lorsqu'il existe des antEcEdents familiaux patents. En revanche, lorsque l'histoire familiale ne peut ~tre reconstituEe avec precision ou lorsqu'il n ' y a pas d'antEcEdents familiaux Evidents, le diagnostic est beaucoup moins facilement 6voquE. Parrni les 52 malades 6tudiEs par Gertz, 16 soit 31%, 6taient adressEs avec le diagnostic de neuropathie amylo~de de type AL [3]. Les formes avec atteinte cardiaque prEdominante sont probablement encore plus mEconnues.

qualitativement anormale : la mEthionine en position 30 est remplacde par la valine [5]. Cette substitution correspond h une mutation ponctuelle d'une base, une adenine remplaqant une guanine dans le gSne de la TTR. Celui-ci est situs en 18 q 11.2. I1 comporte quatre exons et trois introns. Depuis la mutation Met 30, plus de 30 mutations ponctuelles associEes h des amyloses hErdditaires ont 6t6 dEcouvertes dans le gbne de la TTR. En pratique, ces mutations peuvent atre visualisdes par les techniques utilisant l'amplification gEnique in vitro ou polymerase chain reaction (PCR) et ses dErivEs: amplifications suivies de coupure par une enzyme de restriction, amplification ou hybridation spEcifiques d'allSle, recherche d'un polymorphisme de conformation de I ' A D N simple brin ou single strand conformation polymorphism (SSCP). Certains variants protEiques peuvent 6galement ~tre mis en Evidence h l'aide des techniques d'dlectrophor~se et d'isoElectrofocalisation des protEines plasmatiques. Ces techniques doivent permettre de faire le diagnostic precis de la mutation en cause darts une famille donnEe et 6ventuellement de faire un diagnostic prddictif, voire un diagnostic prenatal darts certains cas [6].

La transthyrdtine

I1 6tait nagu~re limit6 au traitement symptomatique de certaines complications : troubles de la conduction auriculoventriculaire, hypotension orthostatique. La pratique d'Echanges plasmatiques dans le but de soustraire la TTR mut6e de l'organisme, n ' a pas fait la preuve de son efficacit6. Un traitement exceptionnel a 6t6 rEcemment propose : la transplantation hEpatique. Celle-ci repose sur deux wincipes : - la maladie est crdde par la presence de la TTR mutEe. Ainsi, les sujets hEtErozygotes sont malades, bien qu'ayant 50% de TTR normale circulant dans le plasma. La suppression de la protEine mutEe dolt suffire h arrater le dEveloppement de la maladie; - la TTR est synthEtisde quasi exclusivement par le foie. La transplantation hdpatique remplit la premitre condition e t a donc Et6 logiquement proposEe h quelques malades [7]. Les rEsultats h 2 ans sont encourageants car la progression de la maladie semble bien stoppEe. Les rdsultats h plus long terme sont attendus avec impatience, en particulier quant aux possibilitds de regression des ddp6ts amylo~des dEjh presents. Mais on peut dEjh prdvoir deux obstacles pour la diffusion rapide de ce traitement. Le premier

La protEine caractErisde ~ partir de ddp6ts amylo'fdes de cette vari6t6 de neuropathie amyloYde hdrEditaire est formEe de fragments ou de la totalit6 d'une protdine plasmatique qui est la transthyrEtine ou prEalbumine [4]. La denomination TTR se rapporte aux capacitEs fonctionnelles de fixation de la thyroxine et de la prot6ine porteuse de la vitamine A ou rdtinol binding protein (RBP). L'ancien terme de prdalbumine se rEfSre h la position de cette protdine par rapport h l'albumine dans une 61ectrophor~se des protEines sdriques. La transthyrdtine est synthEtisde par les hEpatocytes, elle a 127 acides aminds et son poids molEculaire est de 14 kDa. Elle circule normalement darts le plasma off sa concentration moyenne est de 300 rag/l, sous forme de tEtram~re de 56 kDa, associEs de faqon non covalente. La TTR a une structure [3-plissEe spontanEe qui la predispose h former des fibres amyloYdes, ce qu'elle fait facilement in vitro [4].

L'hdtdrogdnditd gdndtique des amyloses de la TTR La TTR initialement purifide et caractErisEe h partir des dEp6ts amylo~des des malades portugais est

Le traitement

Amyloses h6rdditaires

concerne la planification du traitement qui risque d'etre difficile compte tenu de la variabilit6 d'6volution de la maladie, m~me ~ l'int6rieur d'une famille. Le second est le manque de greffon h6patique.

La mutation n'est pas suffisante pour expliquer la maladie I1 est d6jg fort intrigant que des mutations diff6rentes dans une prot6ine si petite, soient associ6es ?~une telle variabilit6 de sp6cificit6s tissulaires des d6p6ts arnyloides et des signes cliniques qui en r6sultent. I1 y a, en outre, un deuxi~me niveau de variabilit6 qui existe pour deux mutations : Met 30 et Asparagine 90 (Ash 90). La mutation Met 30 est la plus r6pandue des mutations de la TTR. Apr~s avoir 6t6 d6couverte au Portugal, elle a 6t6 retrouv6e clans de nombreux autres pays. Des travaux 6tudiant les haplotypes dans le gbne de la TTR ont montr6 que cette mutation n ' a pas de fondateur unique et qu'elle s'est produite 5 plusieurs reprises dans diff6rentes populations [8, 9]. Chez les Portugais, la maladie d6bute habituellement t6t dans la vie, autour de 25 arts et son 6volution est rapide. En revanche, dans d'autres populations comme en Suede ou en France, le d6but est beaucoup plus tardif apr~s 60 ou 70 arts [10]. Les raisons qui conduisent h ces diff6rences sont inconnues. I1 ne s'agit pas d'une expression tardive du g~ne puisque la prot6ine mut6e est bien pr6sente dans le plasma des patients jeunes, asymptomatiques mais appartenant ~t des familles ~t r6v61ation tardive [11] ; il n ' y a pas d'effet de dosage g6nique puisque les quelques malades homozygotes pour la mutation Met 30 ont une maladie identique a celle des h6t6rozygotes en dehors de l'atteinte vitr6enne qui, dans une famille su6doise, n'existe que chez les homozygotes [12]. Les donn6es acquises sur la mutation Asn 90 sont encore plus troublantes. Cette mutation est associ6e a une neuropathie amyloide dans une famille am6ricaine, mais ne semble pas pathog~ne dans les populations portugaise et allemande. L' 6tude de ces prot6ines en iso61ectrofocalisation a montr6 que la TTR Ash 90 pathog~ne avait un comportement 61ectrophor6tique diff6rent de la TTR Asn non pathog~ne qui elle-m~me migre au m~me niveau qu'une prot6ine TTR Asn 90 obtenue par g6nie g6n6tique. Ces r6sultats sugg~rent qu'une modification posttraductionnelle inconnue est responsable du comportement amyloidog6nique de la prot6ine Asn 90 pathogbne [13]. Enfin, on connait maintenant de nombreuses mutations de la TTR qui ne sont pas associ6es

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une amylose; certaines d'entre elles modifient cependant l'activit6 fonctionnelle de fixation de la thyroxine. C'est le cas de la mutation Alanine 109 (Ala 109). Dans cette famille, les porteurs de la mutation sont euthyro'fdiens et ont simplement une anomalie de fixation de la thyroxine qui se traduit par un taux de thyroxine totale 61ev6, alors que la thyroxine libre est normale [14]. L'ensemble de ces r6sultats sugg~re que la mutation de la TTR n'est pas suffisante pour expliquer l'ensemble de la maladie mais que d'autres facteurs g6n6tiques ou environnementaux associ6s interviennent.

La mutation n'est pas ndcessaire & l'amylo~'dogen~se Au cours du vieillissement, la TTR normale peut former de l'amylose. Cette entit6, qui 6tait connue sous le nora d'amylose cardiaque s6nile car les 16sions se font de fa~on pr6f6rentielle dans le ceeur, est maintenant appel6e amylose syst6mique s6nile (ASS). L ' A S S est pr6sente dans 10 ~ 30% des autopsies des sujets de plus de 80 ans [15]. Ce diagnostic est rarement fait avant l'autopsie sauf dans quelques cas ota le diagnostic clinique a 6t6 soulev6 et la nature de l ' a m y l o s e prouv6e grace une 6tude en immunofluorescence [16]. Les facteurs du vieillissement qui contribuent ~ la pr6cipitation de la TTR normale ne sont pas connus.

Comment aller plus loin ? Deux voies semblent actuellement prometteuses pour mieux comprendre le m6canisme intime de la formation des fibrilles amyloides dans les amyloses h6r6ditaires. La premiere est celle des modifications induites par les mutations dans la structure spatiale de la TTR. En effet, la TTR a 6t6 depuis longtemps 6tudi6e par diffraction aux rayons X et sa structure tridimensionnelle est parfaitement connue. Des travaux r6cents portant sur la prot6ine TTR Met 30 obtenue par g6nie g6n6tique montrent de discr&es modifications de sa conformation spatiale [17]. I1 est trop t6t pour affirmer que ces modifications sont en rapport direct avec l'amyloidog6nicit6 accrue de la prot6ine mutante mais il est probable que ces r6sultats ult6rieurs viendront 6tayer cette hypoth~se. La deuxibme approche r6side dans la cr6ation d'animaux transg6niques. Des souris transg6niques ont 6t6 construites avec le g~ne humain de la TTR Met 30 [18]. Les souris d6veloppent une amylose qui touche de nombreux organes mais qui 6pargne

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les nerfs p6riph6riques alors qu'il s'agit de la localisation pr6f6rentielle de l'amylose darts la maladie humaine [19]. Ces premiers rdsultats mdritent donc d'etre confirm6s et d6veloppds par de nouvelles expdriences, mais ces animaux constituent d'ores et d6jh un module int6ressant pour l'6tude de la physiopathologie et potentiellement pour la thdrapeutique de cette maladie.

Les autres neuropathies amylo'ides h6r6ditaires Dans une famille de la rdgion de l'Iowa, chez laquelle une neuropathie amyloide h6r6ditaire avait 6t6 individualis6e en raison de la frdquence des ulc~res gastriques et de l'existence d'une atteinte rdnale, la protdine amyloYde n'est pas la TTR mais un fragment de l'apolipoprot6ine A1 [20, 21]. Cette prot6ine est le si~ge d'une mutation ponctuelle responsable d'une substitution de l'arginine par la glycine en position 26. La dernibre variEt6 clinique de neuropathie amyloide h6r6ditaire est la forme finlandaise caract6risde par l'association d'une neuropathie des nerfs cr~niens, sans atteinte cliniquement importante des nerfs pdriphdriques, et d'une atteinte corndenne appelde dystrophie grillag6e trbs caract6ristique [22]. I1 faut noter que l'amylose est plus diffuse avec une ndphropathie chez quelques malades homozygotes [23]. Chez des malades finlandais, la prot6ine qui a 6t6 purifi6e h partir des fibrilles est un fragment de la gelsoline, une prot6ine dont il existe deux isoformes : l'une appartient au squelette cellulaire et se lie h l'actine, l'autre est circulante dans les plasma. Deux mutations ont 6t6 d6crites jusqu'h pr6sent portant sur le mSme acide amin6 : l'acide aspartique en position 187 (Asp 187), qui est remplac6 par une asparagine ou une tyrosine [24, 25]. La structure tridimensionnelle du segment 1 de la gelsoline a 6t6 d6termin6e par cristallographie aux rayons X darts le but d'6tudier l'interaction

gelsoline-actine. Les r6sultats acquis permettent de pr6dire la structure tridimensionnelle du segment 2 de la gelsoline off est situ6 l'acide amin6 Asp 187. Elle serait proche de celle du segment 1 en raison de leur homologie de structure primaire. L'analyse de cette r6gion montre qu'une substitution d'un acide aspartique par une asparagine ou une tyrosine en position 187 rendrait ce site beaucoup plus accessible h une prot6ase. Cette enzyme pourrait alors lib6rer le fragment amylol'dog~ne [26]. Pour les amyloses h6r6ditaires, il est remarquable que la taille des prot6ines ou des fragments d6pos6s est assez uniforme, alors que la taille de leur pr6curseur est tr~s variale (tableau IV). Ces donn6es suggbrent un r61e important jou6 par la prot6olyse dans la formation des fragments amyloYdogbnes.

Les amyloses r6nales h6r6ditaires I1 existe plusieurs familles atteintes d'amylose h6r6ditaire caract6ris6e par l'absence d'atteinte du neff p6riph6rique et la pr6sence d'une n6phropathie cliniquement pr6dominante [27-35]. La premiere a 6t6 d6crite par Ostertag et sert depuis de r6f6rence [27]. La transmission g6n6tique se fait sur le mode autosomique dominant dans toutes les families, sauf une off elle ne peut ~tre pr6cis6e [30]. La pr6sentation clinique est assez homogbne : la n6phropathie est le plus souvent le signe r6v61ateur et son 6volution se fait plus ou moins rapidement vers l'insuffisance r6nale terminale. I1 existe parfois une h6patom6galie et/ou une spl6nom6galie, et plus rarement d'autres signes : 16sions cutan6es [33],syndrome sec [31]. A l'autopsie, des d6p6ts plus diffus sont observ6s : ceeur, surr6nale, tube digestif, mais sans retentissement clinique notable. Le diagnostic se fait par la biopsie r6nale qui montre une localisation glom6rulaire de l'amylose, sauf dans une famille of~ les d6p6ts sont surtout pr6sents dans l'interstitium [32]. Alors que les signes cliniques pr6sents dans ce petit groupe de maladie sont

Tableau IV. Prot6ines des amyloses h6r6ditaires.

SynthSse Taille (AA) Poids (Da) Prot6ine D6pos6e Poids (Da)

TTR

ApoA1

Gelsoline

Fibrinog~ne (~)

Lysozyme

Foie Plexus choroYde 127 14000 EntiSre + fragments 10-14000

Foie

Ubiquitaire

Foie

Leucocytes

243 28 000 Fragment N terminal 9 000

755 83 000 Fragment Central 8 000

610 66 000 Fragment Central 11000

130 14680 Entier 14680

Amyloses hdrdditaires

homog~nes, on sait maintenant que les prot6ines amylo'/des impliqu6es sont diverses. Ce sont l'apolipoprotdine A1 [32, 34] et deux autres protdines plus rdcemment caract6ris6es : la chaine ct du fibrinogbne [35] et le lysozyme [36]. I1 est surprenant de constater qu'une marne prot6ine, l'apol'~poprot6ine A1, peut 6tre h l'origine de varidt6s cliniques tr~s diff6rentes d'amylose : neuropathie dans une famille, n6phropathie dans deux autres [32, 34]. Plus surprenant encore, la mutation de l'apolipoprot6ine A1 ~t l'origine de la neuropathie de 1'Iowa, Arg 26, est 6galement associ6e ?~ une des deux n6phropathies amylo~des de l'apolipopro•tdine A [32]. Plusieurs mutants de la chaine c~ du fibrinog~ne ont d6j?~ 6t6 d6crits, tous associgs h une dysfibrinogdndmie, sans amylose. Inversement, dans la famille ddcrite par Benson et al, il n ' y a pas d'anomalie de la coagulation, mais une amylose rdhale [35]. Dans deux derni~res familles [33, 36], la prot6ine amylo~'de est le lysozyme, une prot6ine d'origine leucocytaire qui a un r61e dans l'immunit6 antibact6rienne. Jusqu'?~ cette ddcouverte, il n'y avait aucune maladie hdrdditaire du lysozyme, ni aucun variant connu de cette protdine. La structure tertiaire du lysozyme est parfaitement connue et la moldcule a 6t6 ddj~ 6tudi6e par cristallographie aux rayons X. Les 6ventuelles modifications apport6es par la mutation devraient donc atre bient6t connues et informatives [36].

Quelques vari6t6s plus rares Nous ne ferons que citer d'autres vari6tds plus rares d'amyloses h6r6ditaires et principalement : 1) le groupe complexe des amyloses cutandes hgr6ditaires, dont les protdines amyloYdes ne sont pas bien caractdris6es [37]; 2) les amyloses corn6ennes dont il existe plusieurs formes bien individualis6es sur le plan clinique [38]. L'une d'entre elles, le type 2, correspond ~ l'amylose de la gelsoline. Les autres forme~ ne sont pas caractgrisdes sur le plan biochimique; 3) l'amylose cutan6e associde aux n6oplasies endocriniennes multiples de type II a (NEM II a). Ces d6p6ts amylo'ides sont probablement constitu6s de d6rivds de la kdratine. Ils sont donc diffdrents de ceux qui sont trouv6s dans le cancer mddullaire de la thyroYde fr6quents chez ces malades, qui sont eux form6s de procalcitonine [39]; 4) la famille ddcrite par Partington off il existe une amylose cutande chez les garqons, associ6e ~ une atteinte viscdrale grave non amyloide [40]; 5) quelques rares formes oculom6ning6es [41].

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La maladie p~riodique La maladie p6riodique occupe une place bien particulibre darts les amyloses hdr6ditaires. Cette maladie comporte deux types de signes : des accbs inflammatoires paroxystiques et une amylose principalement r6nale de type AA. De nombreux travaux ont port6 sur les diverses phases de Finflammation, mais aucun n'a pu mettre en 6vidence une anomalie qui puisse atre consid6rde comme spdcifique de la maladie. I1 6tait donc logique d'entreprendre une approche gdndtique de la maladie pour d6terminer le g~ne puis l'anomalie protdique l'origine des divers signes cliniques. Plusieurs g~nes candidats ont 6t6 61iminds dont celui de la protdine SAA, prdcurseur de la protdine AA, et ceux des interleukines 1 et 6. En revanche, une approche syst6matique par clonage positionnel a permis de localiser le g~ne sur le bras court du chromosome 16 [42]. Ce travail a 6t6 confirm6 depuis et affin6 [43]. I1 est maintenant certain que le g~ne de la maladie p6riodique sera ddcouvert et que sa physiopathologie pourra &tre comprise. Les amyloses h6r6ditaires sont un trbs bel exemple d'hdtdrog6n6it6 g6n6tique : une mame pr6sentation clinique peut ~tre due h des mutations portant sur des prot6ines diff6rentes, et inversement une mutation peut s'accompagner de signes cliniques diffdrents d'une famille 5 une autre. L'6mergence r6cente d'une grande vari6t6 biochimique dans ces formes h6r6ditaires devrait permettre de progresser dans la compr6hension de l'amylo~dogen~se.

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G Grateau

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