Anticonceptivos orales y riesgo de enfermedad tromboembólica venosa

Anticonceptivos orales y riesgo de enfermedad tromboembólica venosa

COMENTARIOS CLÍNICOS Anticonceptivos orales y riesgo de enfermedad tromboembólica venosa C. Aguilar Franco Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hos...

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COMENTARIOS CLÍNICOS

Anticonceptivos orales y riesgo de enfermedad tromboembólica venosa C. Aguilar Franco Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital General del INSALUD. Soria.

Los anticonceptivos orales combinados (ACO) constituyen el grupo de fármacos más utilizado a nivel mundial; su composición incluye un agente estrogénico y un progestágeno. En España se calcula que alrededor de un 20% de mujeres que emplean algún método anticonceptivo son consumidoras de ACO. La relación entre estos fármacos y la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) y arterial fue ya establecida en la década de los sesenta 1, no habiéndose demostrado de un modo definitivo la relación entre la dosis estrogénica y el riesgo tromboembólico. No obstante, la reducción del contenido estrogénico hasta 2030 µg de etinilestradiol introducida durante las últimas décadas con el objeto de reducir el riesgo de ETEV ha supuesto una disminución del mismo 2. Sin embargo, los cambios introducidos en el tipo de progestágeno, que consisten en el empleo de agentes con menor acción androgénica (los llamados gestágenos de tercera generación) han compensado la reducción del riesgo de ETEV conseguida con la disminución del contenido estrogénico e, incluso aumentado el mismo 3, reafirmando la influencia de los progestágenos en el riesgo de ETEV y sembrando de nuevo una cierta inquietud con respecto al uso de los nuevos ACO y su potencial trombogénico en una población joven. Los ACO de segunda generación aumentan el riesgo tromboembólico unas cuatro veces con respecto al basal en mujeres que no consumen ACO. El empleo de los gestágenos de tercera generación (desogestrel, gestodeno) ha duplicado o triplicado el riesgo de ETEV con respecto a los de segunda generación (levonorgestrel) a pesar de las aparentemente mínimas modificaciones en su molécula 3-5; además se han encontrado diferencias entre los distintos gestágenos de tercera generación, siendo el desogestrel el agente con mayor potencial trombogénico 3-5 (tabla 1). Dicho riesgo se ve notablemente incrementado por su interacción con determinados factores de riesgo trombótico, entre los cuales la trombofilia congénita es uno de los más relevantes. Los estudios sobre la incidencia basal de ETEV entre mujeres jóvenes que no consumen ACO ofrecen cifras que oscilan entre 0,4-0,8 por 10.000 mujeres y año 3,4. En mujeres que consumen ACO con bajas dosis de estrógenos (< 35 µg) esta incidencia se eleva a 3 por

Correspondencia: C. Aguilar Franco. Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital General del INSALUD. Paseo de Santa Bárbara, s/n. 42002 Soria. Correo electrónico: [email protected] Aceptado para su publicación el 6 de julio de 2001.

TABLA 1 Riesgo absoluto de enfermedad tromboembólica venosa no mortal Grupo No consumidoras de ACO ACO con LNG ACO con DSG ACO con GSD

Casos ETEV no mortal* 3,8 16,1 29,3 28,3

* Por 100.000 mujeres/año. LNG: levonorgestrel; DSG: desogestrel; GSD: gestodeno; ETEV: enfermedad tromboembólica venosa; ACO: anticonceptivos orales.

10.000 mujeres y año 6, lo cual supone que podemos esperar entre 20 y 40 casos anuales de ETEV no mortal por cada 100.000 mujeres que siguen dicho tratamiento. La mortalidad de la ETEV en mujeres jóvenes en tratamiento ACO se estima en alrededor del 1% 7. Estos datos sugieren que si bien el riesgo absoluto de ETEV asociado a ACO sigue siendo bajo, no debe ser ignorado, sobre todo en determinados grupos de mujeres con mayor predisposición trombótica. No existen datos suficientes sobre el riesgo de retrombosis en mujeres con antecedentes trombóticos asociados o no al uso de ACO debido a que tradicionalmente se ha desaconsejado el uso de dichos fármacos en estos grupos de mujeres debido al temor a una recurrencia trombótica. Datos recientes de mujeres con antecedentes de ETEV que inician terapia hormonal sustitutiva sí que sugieren un incremento del riesgo de retrombosis con respecto a un grupo control 8, si bien estos resultados son difícilmente extrapolables a mujeres que toman ACO. Se ha hablado también de la influencia que el uso creciente de estos ACO de tercera generación pudiera tener sobre el incremento de la mortalidad por ETEV en mujeres jóvenes que ha sido informado en sendos inquietantes estudios realizados en Holanda y Reino Unido; este incremento se ha mostrado más evidente en mujeres menores de 30 años de edad 9,10. El riesgo trombótico de los ACO puede verse influido por una serie de variables aparte del ya mencionado tipo de preparado hormonal (tabla 2); así, dicho riesgo es mayor en mujeres que los consumen por primera vez 5, durante los primeros meses de tratamiento (el riesgo es dos veces mayor durante el primer año y tres durante los 6 primeros meses) 5, en mujeres con un índice de masa corporal elevado (> 25 kg/m2) 5, con antecedentes de hipertensión durante un embarazo previo 5 o con defectos trombofílicos. En todas estas circunstancias el consumo de un preparado de tercera generación multiplica el riesgo tromboembólico 3, mo-

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TABLA 2 Riesgo relativo de enfermedad tromboembólica venosa con relación al tipo de progestágeno, duración del tratamiento y uso previo de anticonceptivos orales16 Tipo de gestágeno

Duración período actual de uso 1-12 meses

≥ 13 meses

Comparado con no consumidoras DSG o GSD No uso previo Uso previo

21,6 (6,6-71,3) 10,8 (2,9-39,8) 6,6 (3,5-12,4) 7,0 (3,1-15,8)

LNG No uso previo Uso previo

9,1 (3,3-25,2) 3,8 (2,2-6,3)

2,5 (1,4-4,4) 3,1 (2,1-4,6)

DSG o GSD frente a LNG No uso previo Uso previo

2,4 (0,5-11,3) 1,8 (0,8-3,8)

4,4 (1,1-17,2) 2,3 (1,0-5,3)

Odds ratio (IC 95%) ajustadas comparadas con no consumidoras (399 casos, 1.522 controles) o consumidoras de levonorgestrel, ajustadas para índice de masa corporal y consumidoras de otros tipos de anticonceptivos orales (165 casos, 202 controles). LNG: levonorgestrel; DSG: desogestrel; GSD: gestodeno.

tivo por el cual algunos autores sugieren que los ACO de segunda generación son los preparados de elección en mujeres que los consumen por primera vez, pudiendo ser considerada su sustitución por un ACO de tercera generación una vez transcurrido el primer año de tratamiento. Sin embargo, no existe relación entre la duración del tratamiento 5, la edad 5, el consumo simultáneo de tabaco 5, obesidad 5, la existencia de embarazos previos 5 o la historia familiar de ETEV en parientes de primer grado 4 y el riesgo de ETEV. Los ACO elevan también el riesgo de trombosis venosa cerebral entre 13 y 22 veces, siendo dicho riesgo 30 veces mayor en caso de que se asocie algún defecto trombofílico con respecto a las mujeres que no presentan ninguno de estos dos factores de riesgo 11,12 (la incidencia anual de este tipo de complicación en mujeres premenopáusicas es 4 por 106, por lo que sigue siendo baja aun en estos grupos); por razones desconocidas este riesgo es máximo para las portadoras heterocigotas de la mutación G20210A del gen de la protrombina (PT20210) 12. La patogenia de la ETEV secundaria a ACO continúa sin ser bien comprendida. Se ha descrito una amplia gama de cambios en el sistema hemostático producidos por los distintos componentes hormonales de los ACO, pero la correlación entre dichos cambios y la génesis del fenómeno trombótico no ha sido aún bien establecida. Se sabe que los progestágenos ejercen un papel importante e independiente de los estrógenos sobre el sistema hemostático y este efecto se hace más notable en su combinación con bajas dosis de estrógenos. También se han estudiado las diferencias en este aspecto entre distintos gestágenos, siendo más pronunciada la influencia sobre la hemostasia de los de tercera generación (en especial el desogestrel). Los efectos de los ACO sobre el sistema hemostático parecen ser más pronunciados en aquellas mujeres que han sufrido con anterioridad al276

gún episodio de ETEV asociado al uso de ACO que en mujeres previamente sanas; a estas mujeres se les ha denominado «hiperrespondedoras hemostáticas». Los cambios en el sistema de la coagulación afectan tanto al sistema hemostático (elevación de los niveles de los factores vitamina K-dependientes, factor VIII, factor von Willebrand, fibrinógeno, fragmento 1+2 de la protrombina, complejos trombina-antitrombina y descenso dentro de los límites de la normalidad de los niveles de antitrombina, proteína S total y libre e inhibidor de la vía del factor intrínseco) como al fibrinolítico (descenso de los niveles de inhibidor de la activación del plasminógeno de tipo I (PAI-1) y activador tisular del plasminógeno con elevación de los niveles de plasminógeno, dímero-D y complejos plasmina-α2antiplasmina) 13; no obstante, el principal factor implicado en la actualidad en la patogenia de las complicaciones trombóticas inducidas por ACO es la resistencia a la proteína C activada (RPCA) adquirida secundaria a los mismos y de mecanismo desconocido; el fenotipo inducido es similar al que presentan los portadores heterocigotos del factor V Leiden (FVL) y es más marcado con el uso de preparados que contienen gestágenos de tercera generación 14. No existe gran experiencia con los ACO que contienen dosis de 20 µg de etinilestradiol, si bien parece que ejerce efectos similares (aunque en menor cuantía) sobre el sistema de la hemostasia y que las mayores diferencias se encuentran a nivel del sistema fibrinolítico, potenciando su acción 15. No existen todavía conclusiones firmes sobre si estas pequeñas diferencias se traducen en un descenso del riesgo trombótico. La existencia de defectos trombofílicos es uno de los factores ambientales que muestran una mayor interacción con los ACO en lo que respecta al riesgo de ETEV; el riesgo trombótico de esta combinación es muy superior al riesgo individual inducido por cada uno de estos factores por separado. Las mujeres con trombofilia que comienzan un tratamiento con ACO desarrollan complicaciones trombóticas con mayor frecuencia y de un modo más precoz tras el inicio del mismo. Por tanto, en ausencia de clínica trombótica previa a la ETEV precoz en el curso de un tratamiento con ACO se hace aconsejable descartar la presencia de un defecto trombofílico congénito 16. Esto nos da una idea de la importancia que el estudio de familiares sanos asintomáticos (sobre todo si son mujeres jóvenes) de pacientes con ETEV y trastornos trombofílicos tiene en la evaluación de este tipo de riesgos. Cada uno de los trastornos trombofílicos posee un perfil de riesgo trombótico diferente en su combinación con los tratamientos hormonales, lo cual debe ser tenido en cuenta de cara a la indicación del tratamiento por una parte y al tipo de preparado por otra. En términos generales debe contraindicarse el tratamiento con ACO en toda mujer que tenga algún defecto trombofílico, aun en los casos en los que éste no ha producido aún manifestaciones trombóticas. No existe una amplia experiencia publicada en mujeres con déficit de antitrombina, proteína C o S debido a la baja prevalencia de estos defectos, si bien parece existir un aumento del riesgo de ETEV en estas

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mujeres, por lo que se recomienda evitar tratamientos con ACO en las mismas 17. La experiencia más amplia existente se refiere al factor V Leiden, cuya prevalencia en España ronda el 2%. Todos los análisis realizados a este respecto han coincidido en señalar que existe una interacción sinérgica entre la presencia del FVL y el uso de ACO con respecto al riesgo de ETEV inducida por ambos factores de riesgo por separado, lo cual conduce a un riesgo multiplicativo cuando ambos coinciden. La mutación heterocigota FVL se detecta en alrededor de un 30% de mujeres con ETEV que ocurre en el curso de tratamientos con ACO. En aquellas mujeres con ambos factores de riesgo de ETEV es 35 veces superior a las mujeres no consumidoras ni portadoras del FVL; si hablamos de ACO que contienen desogestrel este riesgo se eleva hasta 50 veces 4,6. La gran mayoría de autores recomiendan emplear otras alternativas anticonceptivas en mujeres portadoras heterocigotas, si bien otros piensan que el riesgo trombótico es asumible siempre que no existan otros factores de riesgo para la trombosis y la paciente esté adecuadamente informada y no desee utilizar otros métodos de control de la natalidad. En el caso de las portadoras homocigotas del FVL, el riesgo relativo (RR) de ETEV cuando se asocian a ACO es de aproximadamente 100 18, por lo que la anticoncepción oral en este grupo de mujeres está totalmente contraindicada sin excepciones. La mutación PT20210 presenta una prevalencia en población general similar a la del FVL, pero el incremento del riesgo trombótico que induce en asociación con los ACO es solamente moderado (RR 3,5); la combinación de ambos factores produce de modo característico un aumento muy importante (del orden de 150 veces) del riesgo de trombosis venosa cerebral que, sorprendentemente, no se ve modificado por su asociación con el FVL 12. El consejo terapéutico para las mujeres portadoras de esta mutación es similar al recomendado para el FVL. El mismo efecto sinérgico se ha descrito para los casos de elevación de los niveles de factor VIII > 150 UI/dl o los defectos trombofílicos combinados, si bien la experiencia en estos grupos de mujeres no es amplia. Las posibles complicaciones trombóticas potencialmente graves que pueden producirse en mujeres consumidoras de ACO con defectos trombofílicos han hecho surgir el interés por los estudios que han evaluado la utilidad de la realización de pruebas de trombofilia congénita antes de la indicación de dicho tratamiento. Esta medida contraindicaría el mismo a entre un 3% y un 6% de mujeres; la experiencia global no apoya desde un punto de vista coste-beneficio la realización rutinaria de estudios de trombofilia previos a la anticoncepción oral. La mayor discusión al respecto se ha planteado a propósito del FVL debido a su prevalencia en la población general, el efecto multiplicativo de su riesgo trombótico con los ACO y la existencia de una prueba coagulativa (RPCA) de fácil realización y excelente correlación con el diagnóstico genético (sensibilidad y especificidad prácticamente del 100%). Las conclusiones de la mayoría de autores no justifican esta determinación en virtud de su coste-beneficio 7,19 (se estima que habría que estudiar alrededor de dos millones de mujeres para evitar una muerte por ETEV); en cambio una

minoría considera razonable la determinación sistemática de la RPCA y su confirmación por estudio genético de la mutación antes de iniciar un tratamiento con ACO debido al coste personal y económico que la ETEV puede suponer en personas jóvenes y el riesgo de un síndrome postflebítico tras un episodio de TVP en las mismas (20%-30% a los 5 años) 20. Sin embargo, es de utilidad la historia trombótica personal y familiar (miembros de la familia que han sufrido episodios trombóticos recurrentes, a edades precoces o sin factores desencadenantes) a la hora de iniciar un tratamiento de este tipo; el principal inconveniente de la historia familiar es su baja sensibilidad, sobre todo en el caso de familias cortas o defectos trombofílicos que inducen un riesgo trombótico moderado, como el FVL o la mutación PT20210 heterocigotas 7. BIBLIOGRAFÍA 1. Editorial. Oral contraceptives and thromboembolism. BMJ 1968; 2:187-8. 2. Farmer RT, Preston TD. The risk of venous thromboembolism associated with low oestrogen oral contraceptives. J Obstet Gynaecol 1996; 15:195-200. 3. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives, on venous thromboembolic disease. Lancet 1995;346:1582-8. 4. Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Büller HM, Vandenbroucke JP. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deepvein thrombosis associated with oral contraceptives containing third-generation progestagen. Lancet 1995;346:1593-6. 5. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular and Steroid Hormone Contraception. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. Lancet 1995;346:1575-82. 6. Vandenbroucke JP, Koster T, Briët E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994;344:1453-7. 7. Vandenbroucke JP, van der Meer FJM, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Factor V Leiden: should we screen oral contraceptive users and pregnant women? BMJ 1996;313:1127-30. 8. Hoorbraten E, Qvigstad E, Arnesen H, Larsen, Wickstrom E, Sandset PM. Increased risk of recurrent venous thromboembolism during hormone replacement therapy. Results of the randomized, double blind, placebo-controlled Estrogen in Venous Thromboembolism Trial. Thromb Haemost 2000;84:956-61. 9. Vandenbroucke JP, Bloemenkamp KWM, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Mortality from venous thromboembolism and myocardial infarction in young women in the Netherlands. Lancet 1996;348:401-2. 10. Thomas SHL. Mortality from venous thromboembolism and myocardial infarction in young adults in England and Wales. Lancet 1996; 348:402. 11. de Bruijn SF, Stam J, Koopman MM, Vandenbroucke JP. Case-control study of risk of cerebral sinus thrombosis in oral contraceptive users who are carriers of hereditary prothrombotic conditions. BMJ 1998;316:589-92. 12. Martinelli I, Sacchi E, Landi G, Taioli E, Duca F, Mannucci PM. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of the prothrombin-gene mutation and in users of oral contraception. N Engl J Med 1998;338:1793-7. 13. Kluft C, Lansink M. Effect of oral contraceptives on haemostasis variables. Thromb Haemost 1997;78:315-26. 14. Rosing J, Middeldorp S, Curvers J, et al. Low-dose oral contraceptives and acquired resistance to activated protein C: a randomised cross-over study. Lancet 1999;354:2036-40. 15. Winkler UH, Schindler AE, Endrikat J, Dustergerg B. A comparative study of the effects on the hemostatic system of two monophasic gestodene oral contraceptives containing 20 µg and 30 µg ethinyl estradiol. Contraception 1996;53:75-84. 16. Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP. Higher risk of venous thrombosis during early use of oral contraceptives in women with inherited clotting defects. Arch Intern Med 2000; 160:49-52. 17. Pabinger I, Schneider B and the GTH Study Group on Natural Inhibitors. Thrombotic risk of women with hereditary antithrombin-III, protein C and protein S deficiency taking oral contraceptive medication. Thromb Haemost 1994; 71:548-52. 18. Rosendaal FR, Koster T, Vandenbroucke JP, Reitsma PH. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood 1995;15:1504-8. 19. Rosendaal FR. Oral contraceptives and screening for factor V Leiden. Thromb Haemost 1996;75:524-5. 20. Palareti G, Legnani C, Frascaro M, et al. Screening for activated protein C resistance before oral contraceptive treatment: a pilot study. Contraception 1999;59:293-9.

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