Artritis por microcristales (2). Enfermedad por depósito de cristales de pirofosfato cálcico. Otras artritis por microcristales

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ACTUALIZACIÓN

Artritis por microcristales (2). Enfermedad por depósito de cristales de pirofosfato cálcico. Otras artritis por microcristales M.P. Fernández Dapica Servicio de Reumatología. Hospital Doce de Octubre. Madrid.

Introducción Los cristales de pirofosfato cálcico (PFC) y los de fosfato cálcico básico (FCB) (entre los que se incluyen los de hidroxiapatita, fosfato octocálcico y fosfato tricálcico) y más raramente otros cristales como los de oxalato cálcico, colesterol y crioglobulinas, cuando cristalizan anormalmente en las articulaciones y en el tejido periarticular, producen una serie de manifestaciones articulares y extraarticulares patológicas que constituyen verdaderos síndromes, claramente diferenciados en asociación al depósito de un determinado cristal, denominados con el término genérico de enfermedades por depósito de cristales, seguido del nombre del cristal de que se trate.

Artropatía por depósito de pirofosfato cálcico Concepto. Epidemiología. Prevalencia La artropatía por cristales de PFC, denominada inicialmente condrocalcinosis (CC) por la imagen radiológica de calcificación del cartílago (figs. 1 y 2), es una enfermedad metabóli17

PUNTOS CLAVE Artritis por depósito de pirofosfato cálcico • Corresponde a la antigua denominación de condrocalcinosis por la imagen radiológica de calcificación del cartílago • Tiene estrecha relación con la artrosis, predomina en la mujer y es rara antes de los 50 años • Los cristales de PFC resultan de la presencia de altos niveles de calcio y pirofosfato en la matriz cartilaginosa, por mutación del colágeno de tipo II • Se considera clínicamente la gran imitadora de las diferentes enfermedades reumáticas • La imagen típica radiológica es la calcificación de los cartílagos hialinos y fibrocartílagos de la rodilla y triangular de la muñeca, principalmente • El tratamiento consiste en la administración de AINE, colchicina, corticoides intraarticulares y en casos poliarticulares graves, corticoides sistémicos. Artropatía por depósito de cristales de fosfato cálcico básico (FCB) o apatita • Se caracteriza por el depósito de cristales de apatita en bursas y tendones, y a nivel intraarticular en forma de periartitis y tendonitis calcificada y artropatía degenerativa • Es característica para el diagnóstico la presencia de cristales con la tinción de líquido sinovial con rojo de alizarina • El tratamiento es similar al depósito de PFC, habiéndose demostrado la eficacia de la aplicación de hielo repetida. En ocasiones se requiere bursectomía artroscópica.

ca producida por depósito de cristales de pirofosfato (fig. 3) en el cartílago y en áreas de metaplasia condroide de la membrana sinovial, tendones y bursas, como consecuencia del aumento de concentración de pirofosfato en el medio articular dando lugar a un amplio espectro de manifestaciones1-4. Tiene predominio en el sexo femenino de 1,4/1, es rara antes de los 50 años, entre los 65–76 años se encuentra en el 10%-15% de los sujetos y en mayores de 85 años en el 30%60% y tiene relación estrecha con la artrosis: ambas se expresan con la edad y constituyen las principales causas de artropatía aguda y crónica del anciano1. Medicine 2005; 9(32): 2089-2097

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

Etiopatogenia

A

Fig. 1. Radiografía de rodilla con condrocalcinosis de ambos meniscos (A). Radiografía de rodilla: evolución a anquilosis (20 años después) (B).

B

Fig. 2. Columna lumbar, proyección oblicua: condrocalcinosis en los discos intervertebrales.

Fig. 3. Cristal de pirofosfato.

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Formación de los cristales Los cristales se forman alrededor de los condrocitos hipertróficos del cartílago y fibrocartílago y en las áreas de metaplasia condroide de la membrana sinovial, en estrecha relación con las fibras colágenas y los proteoglicanos. Su formación resulta de la presencia de altos niveles de calcio y pirofosfato en la matriz del cartílago y de sus particulares características, que la promueven. El pirofosfato es un producto de la síntesis de proteínas, glucosaminoglicanos y del catabolismo de la adenosina trifosfato (ATP) y adenosina difosfato (ADP). Sus niveles en líquido sinovial son más elevados que los plasmáticos, y se correlacionan con el grado radiológico de degeneración articular. Esta elevación puede deberse a un aumento de producción por los condrocitos o a una disminución de su hidrólisis a fosfato inorgánico, secundaria a una menor actividad pirofosfatásica (en hipofosfatasia, hipomagnesemia, hemocromatosis o hipercalcemia). El aumento de la síntesis puede ser consecuencia de un incremento en la actividad de las ATPasas, como la nucleótido–trifosfato–pirofosfohidrolasa (NTFPFH), la 5-nucleotidasa y otras nucleotidasas que a partir de ATP y ADP catalizan la formación de pirofosfato y fosfato inorgánico extracelular5. Cuando el balance entre ambos se altera, se produce mineralización excesiva, el exceso de pirofosfato extracelular induce a una mineralización excesiva de pirofosfato, y su reducción induce a mineralización excesiva de fosfatos cálcico básicos (hidroxiapatita y otros). Esto se ha visto en los estudios del modelo murino de enfermedad por depósito de apatita en el que se produce una inflamación periarticular e intensa anquilosis articular porque la mutación murina ank/ank determina una disminución en la actividad de la proteína ank, con disminución del pirofosfato extracelular, lo que facilita la formación de cristales de hidroxiapatita y el aumento del pirofosfato intracelular. Esta proteína ank, localizada en la membrana celular, se considera un canal transportador de pirofosfato6,7. Es posible que un aumento de la actividad del canal transportador de pirofosfato controlado por el gen ank humano sea uno de los mecanismos involucrados en la enfermedad por depósito de cristales de PFC1. Los estudios in vitro demuestran que el pirofosfato es generado por los condrocitos en respuesta al factor transformador de crecimiento beta (TGF-beta), generando mayor cantidad de pirofosfato los condrocitos de personas de edad que de los jóvenes. Las vesículas de la matriz del cartílago porcino pueden formar cristales de PFC en una solución fisiológica con ATP, y ser relevantes patológicamente; contienen transglutaminasa, enzima que también está incrementada en las personas de edad y sus inhibidores, como el probenecid, son capaces de suprimir la elaboración del pirofosfato por los condrocitos; están repletas de la ectoenzima NTFPFH, que genera pirofosfato de los sustratos trifosfatos como el ATP, y su liberación es estimulada por el TGF-beta. La fracción 127K-NTFPFH, única en las vesículas del cartílago articular, y específicamente limitada en su distribución al cartílago, ha sido aislada por Cardenal et al5 y secuenciada8. 18

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ARTRITIS POR MICROCRISTALES (2). ENFERMEDAD POR DEPÓSITO DE CRISTALES DE PIROFOSFATO CÁLCICO. OTRAS ARTRITIS POR MICROCRISTALES TABLA 1

Posibles genes candidatos de la enfermedad por depósito de pirofosfato cálcico Genes

Efecto biológico

Enzimas o proteínas Pirofosfatas

Hidrólisis de pirofosfato

5 nucleotidasa

Aumento de la síntesis de pirofosfato

Nucleótido pirofosfohidrolasa ANK proteína

Tansportador de pirofosfato

Colágenos Tipo II

Estabilidad de la matriz

Tipo IX-XI

Interacción con proteoglicanos

Tipo X

Marcador de los condrocitos hipertróficos ligado a la mineralización

Proteoglicanos Agrecan

Captura de espacio para mineralización

Biglican

Se combinan con el factor de transformación y crecimiento TGFbeta-1

Decorin Integrina y fibronectina

Adhesión celular y modulación de otras funciones

Factores de crecimiento Factor transformación crecimiento

TGFbeta-1

Proteína morfogénica del hueso

Aumento de síntesis de pirofosfato. Mineralización

Factor de crecimiento de fibroblastos

Se ha visto que la regulación del proceso mineral depende sobre todo de la interfase matriz-vesícula, más que de cualquier propiedad de las vesículas mismas. Estudios de nucleación de cristales de PFC in vitro han demostrado la capacidad del colágeno II para promover la formación de cristales de PFC y el efecto inhibidor de los glucosaminoglicanos. Los estudios de biología molecular han identificado una mutación en el colágeno II en una familia con displasia epifisaria y CC9, y polimorfismo en el cromosoma 8q en otra familia con artrosis y CC10 (no confirmado en una familia francesa11) y del 5q en otras 5 familias con CC, en el locus del gen ank6,7. El estudio funcional de estas mutaciones podría dilucidar las causas de la enfermedad por depósito de PFC y proporcionar nuevas medidas terapéuticas para controlar la producción de pirofosfato1. Otros posibles genes considerados por su efecto biológico sobre el pirofosfato, colágenos o proteoglicanos que intervienen en el proceso de mineralización se representan en la tabla 1.

Patología Los estudios morfológicos del cartílago y sinovial sugieren la posibilidad de formación intracelular de cristales de PFC (en microscopia electrónica se ven numerosos cristales dentro de los condrocitos, en su citoplasma libre y dentro de la mitocondria, pero no en los fagosomas), y se cree que su precipitación se favorece por alteraciones en la matriz pericelular (los cristales más pequeños de PFC, y probablemente los más tempranos, se depositan en el margen lacunar de los condrocitos). El depósito de cristales de PFC en la sinovial está ro19

deando las áreas de condrometaplasia cerca de las fibras colágenas, por lo que la condrometaplasia puede ser responsable de la formación del depósito del cristal de PFC en la sinovial12,13. Tanto las fibras colágenas como las células condrocito-like parecen tener un papel en la formación de los depósitos en el cartílago y sinovial. Las fibras de colágeno tipo I rodean los cristales de PFC, y los cristales más pequeños están en contacto con las fibras de colágeno degeneradas. Los cristales de PFC no están difusamente distribuidos en la matriz del cartílago; precipitan en el menisco de la rodilla, muy rico en fibras de colágeno tipo I, que sin embargo son menos predominantes en el cartílago hialino. En los condromas extraesqueléticos, que tienen colágenos I, II, III y IV, los depósitos de cristales de PFC se asocian con los tipos I y III, colágenos que tienen un papel importante en el depósito de los cristales de PFC.

Formas clínicas Esta enfermedad se considera la gran imitadora de las diferentes enfermedades reumáticas. Se asemeja a la artrosis (10% y 20% de los casos) afectando sobre todo a las rodillas y a la segunda y tercera metacarpofalángicas; con frecuencia (35%-60%) presena artrosis con brotes inflamatorios; puede aparentar una gota, denominada seudogota (10-20%), pero con ataques menos dolorosos y afectando a la rodilla; puede manifestarse como una poliartritis simétrica, seudoartritis reumatoide (2-6%), con rigidez matutina y elevación de la velocidad de sedimentación, pero con ciertas peculiaridades como abundante producción osteofitaria, ausencia de osteoporosis y de factor reumatoide o títulos bajos; puede producir una grave artropatía destructiva semejante a la artropatía neuropática (2%); hay casos muy infrecuentes, difíciles de diferenciar de la espondilitis “la condrocalcinosis anquilosante”14-16en familias de alto grado de consanguinidad con anquilosis de rodillas, caderas y sacroilíacas.

Características radiológicas La imagen típica radiológica es la condrocalcinosis dibujando los cartílagos hialinos y fibrocartílagos sobre todo de la rodilla y fibrocartílago triangular de la muñeca, y con menor frecuencia del labrum acetabular, glenoides, sínfisis del pubis y anillo fibroso del disco intervertebral (figs. 1-3). Los depósitos cálcicos pueden presentarse además en la membrana sinovial, cápsula articular, tendones o ligamentos, produciendo calcificación de estas estructuras. La articulación que se afecta con mayor frecuencia es la rodilla (en el 90% de los casos), si no hay condrocalcinosis en las rodillas, muy raramente la encontraremos en otras articulaciones. Con las radiografías de rodillas, muñecas y pelvis se evidencia la CC en el 98% de los casos. En la muñeca un hecho radiológico muy característico es un estrechamiento del espacio articular radiocarpiano por colapso del escafoides y del semilunar. En la mano es frecuente la afectación de las metacarpofalángicas, respetando las interfalángicas. Las cabezas de los metacarpianos tienen osteofitos en la Medicine 2005; 9(32): 2089-2097

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V) TABLA 2

Circunstancias asociadas a la enfermedad por depósito de pirofosfato cálcico Envejecimiento Forma familiar Enfermedades endocrinometabólicas Hiperparatiroidismo primario* Hemocromatosis* Hipofosfatasia* Hipomagnesemia* Síndrome de Bartter* Raquitismo hipofosforémico* Hipercalcemia familiar hipocalciúrica* Osteocondrodisplasia Displasia espondiloepifisaria* Braquidactilia* Camptodactilia* Sinfalangia* Síndrome de Larsen* Síndrome de Coffin–Lowery Osteocondromatosis sinovial* Espondilitis anquilosante* Hiperostosis difusa anquilosante idiopática* Enfermedad por depósito de apatita y otros cristales de FCB * *Enfermedades en que se ha descrito la agregación familiar. FCB: fosfato cálcico básico.

cara radial y una calcificación capsular rodeando las cabezas. En el pie se afecta selectivamente la talocalcaneoescafoidea con estrechamiento del espacio, quistes, esclerosis subcondral y fragmentación con la apariencia de articulación neuropática. En la columna puede producirse enfermedad discal grave a niveles múltiples pero sobre todo de L2 y L3. La existencia de artrosis en determinadas localizaciones articulares o compartimentos aislados, infrecuentes en la artrosis primaria (patelofemoral de la rodilla, radiocarpiano de la muñeca, la primera y segunda metacarpofalángica, codos o tobillos) y la presencia de grandes quistes sinoviales, son el hecho distintivo de esta enfermedad frente a la artrosis y obliga a la búsqueda de los cristales de PFC.

Formas etiológicas y factores pronóstico

Se describen tres formas de la enfermedad: esporádica, familiar y asociada a enfermedades endocrinometabólicas y condrodisplasias. La forma más frecuente es la esporádica que se presenta en personas mayores de 50 años, sobre todo en mujeres, en ausencia de enfermedades metabólicas; con síntomas de artrosis de rodillas y pequeños brotes de artritis aguda (seudogota), y su prevalencia aumenta con la edad. Para considerar una forma esporádica ha de descartarse enfermedad metabólica asociada (tabla 2) y parientes afectos de primer grado. Forma asociada a enfermedades endocrinometabólicas y osteocondrodisplasias Las enfermedades asociadas se describen en la tabla 2. La hormona paratiroidea incrementa la producción de pirofosfato mediante la estimulación de la adenilciclasa. La actividad pirofosfatasa está inhibida por los iones de calcio, hierro y magnesio, lo que conlleva la acumulación de pirofosfato y la precipitación de los cristales en la hipomagnesemia y hemocromatosis. En las osteocondrodisplasias, osteocondromatosis y envejecimiento, contribuyen al depósito de los cristales, sobre todo los cambios en la matriz como los del cartílago en la vejez, muy rico en queratán sulfato, las alteraciones de las fibrillas del colágeno II en la displasia espondiloepifisaria y la condrometaplasia de la membrana sinovial y cartílago en condrocalcinosis familiar, esporádica y en la asociada a hemocromatosis, lo que ha sugerido mecanismos patogénicos comunes en las tres formas12,13,16. 2092

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Forma familiar Los casos de condrocalcinosis familiar (CCF) se describieron inicialmente en dos poblaciones con alta consanguinidad: en familias checas, algunas descendientes de inmigrantes húngaros14,17, y chilenas, descendientes de españoles llegados a las islas Chiloé en el siglo XVI15. Estas dos series de elevada consanguinidad constituyen verdaderas agregaciones de la enfermedad, y en ellas se han publicado los casos extremadamente graves de CC anquilosante, con expresión en un gran número de sujetos por familia siguiendo un modelo de herencia dominante o recesivo seudodominante. La mayoría de las restantes familias publicadas son casos aislados de una sola familia o varias, de europeos o de origen europeo, que estudiadas algunas de ellas hasta el siglo XVIII han objetivado cruces consanguíneos entre ellas18-20 y que, curiosamente, tienen su origen geográfico en rutas del llamado camino español, del ejército de España a Flandes, donde puede suponerse consanguinidad20,21. Las series de CCF españolas16,18,19,21-25 merecen mención especial, pues son consecuencia de la búsqueda sistemática de CC en los parientes consanguíneos de los pacientes diagnosticados de CC “supuestamente esporádica” de 4 hospitales españoles (Cantabria, Madrid y Barcelona)16,18-25. Contrariamente al concepto clásico de una mayor gravedad en las formas familiares, los estudios españoles no han hallado diferencias16,22 y el modelo de herencia no ha sido aclarado. Las dos grandes series checa y chilena y la serie española de Cantabria, series de probada consanguinidad, sugieren herencia recesiva o recesiva seudodominante14,15,25. En nuestro estudio16, con chequeo radiográfico a los parientes de primer grado de 54 pacientes sucesivos con CC, supuestamente esporádica, hallamos en 21 pacientes formas de CC familiar (con evidencia de condrocalcinosis en dos o más sujetos por familia); una prevalencia de forma familiar (38,8% frente a 0% de un grupo control en familias de pacientes con otras enfermedades reumáticas). Esta prevalencia tan elevada de casos familiares entre los diagnosticados de la forma esporádica confirmó la idea de que la prevalencia real de las formas familiares de CC ha sido infraestimada. Pero nosotros suponíamos que la prevalencia de CCF en estas 54 familias estudiadas podía ser aún más elevada, porque había familias en las que sólo pudimos estudiar a uno de los hermanos, y otras en las que los sujetos chequeados eran todavía jóvenes y podían desarrollar la condrocalcinosis más adelante. Para confirmar esta hipótesis 5 años después, repetimos el chequeo radiográfico y hallamos CC en sujetos que antes no la tenían en 5 familias (26 de las 54 familias supuestamente esporádicas tenían CCF después del segundo chequeo), lo que supone el 48% de prevalencia. Este estudio confirma la idea de que un caso de CC no puede considerarse esporádico en tanto que no se tenga un estudio extensivo de búsqueda radiográfica en sus parientes de primer grado (sobre todo padres y hermanos mayores). No hemos hallado diferencias en las manifestaciones de los sujetos con CC entre las familias que tienen un solo sujeto afecto de CC (CC esporádica) o varios sujetos (CC familiar), a excepción de una edad más temprana de comienzo si hay varios. Las áreas geográficas de origen también coinciden en ambas formas, extendiéndose a diversas regiones es20

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ARTRITIS POR MICROCRISTALES (2). ENFERMEDAD POR DEPÓSITO DE CRISTALES DE PIROFOSFATO CÁLCICO. OTRAS ARTRITIS POR MICROCRISTALES

pañolas, sobre todo de Castilla21. Encontramos consanguinidad en ambas, confirmada por el estudio de histocompatibilidad, sobre todo en la familia de mayor gravedad y número de afectos (2 de los 5 con CC tenían la forma anquilosante) con cinco cruces consanguíneas. Los datos de nuestro estudio sugieren la hipótesis de que la condrocalcinosis puede ser una única enfermedad hereditaria16 que explicaría, a nuestro juicio, las formas “esporádica y familiar” con un modelo de herencia poligénica con edad de inicio, gravedad y número de afectos en razón de los genes y de la consanguinidad. Esta hipótesis soportaría datos no explicados como: 1. Los del estudio de Cantabria, que hallan la forma de CC familiar en el fenotipo clásicamente considerado de la forma esporádica (CC mono u oligoarticulares de comienzo tardío y maniTABLA 3 festaciones únicamente de artrosis Circunstancias asociadas a en rodillas, con o sin ataques de la enfermedad por depósito seudogota)22. de fosfato cálcico básico 2. Los estudios de patología Periartritis calcificada encuentran cambios similares de Unifocal condrometaplasia en las tres formas Multifocal* clínicas (familiares, esporádicas y asoFamiliar* ciadas a enfermedades metabólicas Tendonitis y bursitis calcificada como la hemocromatosis) lo que suArtropatías giere mecanismos patogénicos coAguda munes12. Poliartritis erosiva 3. Se ha hallado agregación faArtropatía destructiva de grandes articulaciones miliar en la mayoría de las enfermeDepósito mixto de cristales dades metabólicas asociadas a la en(FCB y PFC) fermedad por depósito de PFC y Osteocondromatosis sinovial* de FCB (tablas 2 y 3), estos erroCalcificación del ligamento cervical común posterior res del metabolismo asociados a Artropatías/periartropatías CC podrían ser algunos de los poasociadas a otras sibles genes candidatos relevantes enfermedades en su desarrollo (como el ya desEnfermedad del tejido conectivo crito con la mutación del colágeInsuficiencia renal crónica no II asociado a la displasia epifiHiperparatiroidismo primario saria, braquidactilia y CC26). y secundario* 4. El estudio evolutivo de las Hipotiroidismo* familias checas, 30 años desHipofosfatasia* pués27, evidencia mayor expreSarcoidosis sión en los sujetos de edad más Intoxicación por vitamina D Síndrome de leche y alcalinos joven al comienzo (episodios de Daño neurológico grave artritis más frecuentes e intenSecundarios a inyecciones sos), y en las familias de mayor intraarticulares consanguinidad (CC poliarticuEsteroides lar y anquilosis) reflejando, como Aceites nuestro estudio16, el de CantaCuerpos extraños bria18 y las series de una sola faDisplasias espondiloepifisarias y epifisarias múltiples* milia, o varias con cruces consanOsteítis condensante del ilíaco guíneos19, que la consanguinidad Calcificación de cartílagos determina mayor expresión de la encostales fermedad en un sujeto y sus descenCalcinosis tumoral dientes. El estudio evolutivo cheNormofosfatémica co encuentra también una Hiperfosfatémica reducida incidencia de la enfer*Enfermedades en que ha sido descrita la agregación familiar. medad en las generaciones más FCB: fosfato cálcico básico; PFC: jóvenes de estas familias, que pirofosfato cálcico. 21

atribuyen a la movilidad de la población de nuestros días y a la consiguiente falta de consanguinidad (datos difícilmente explicables con herencia autosómica dominante, pero congruentes con herencia poligénica). 5. Parece existir una heterogeneidad genética en las familias estudiadas: en una familia de Chiloé con CC, cristales de pirofosfato y apatita, artrosis, braquidactilia y displasia epifisaria, se ha hallado una mutación puntual del gen del procolágeno II, Col 2A126; en una familia de Nueva Inglaterra con condrocalcinosis de aparición temprana y grave artropatía degenerativa se ha hallado unión genética al cromosoma 8q10. Estos hallazgos no han sido confirmados en otra familia de origen caucasiano11. Se ha hallado unión a varios marcadores polimórficos sobre el cromosoma 5p15.1 en 5 familias (inglesa, francesa, argentina y dos estadounidenses)6,7, son mutaciones distintas, pero muy cercanas a la región aminoterminal del gen ANK humano (ANKH) que codifica la proteína que actúa como un anión regulador del transporte del pirofosfato intra y extracelular a través de la membrana celular, y que parece haber llegado a ser un candidato de las mutaciones en familias con gran expresión, las sugerentes de modelo de herencia autosómico dominante7 y también, según los datos recientes28, en las condrocalcinosis esporádicas. 6. La hipótesis de nuestro estudio clínico16 de una única enfermedad hereditaria, que abarca las formas familiares y esporádicas, se soporta con estos datos recientes28 que encuentran polimorfismo en el 5´UTR 4bp del gen ANK humano asociado también en la CC esporádica (en el 4% de 24 sujetos estudiados con CC esporádica, homocigotos para la 4bp ANKH, 8 veces más que en los controles sin CC); habiéndose comprobado que su transfección promueve incremento en el pirofosfato extracelular, y se demuestra alteración genética en la CC esporádica, como en la CC familiar28. Además se ha visto expresión de la proteína ANK en los condrocitos hipertróficos de pacientes con artrosis y cristales de pirofosfato frente a sujetos con artrosis sin cristales, datos que sugieren también que la disregulación de la expresión ANK contribuye a la formación de cristales de pirofosfato en el cartílago29.

Criterios diagnósticos Se considera enfermedad definida si cumple los criterios I o IIa y IIb, probable si cumple los criterios IIa o IIb y posible si cumple los criterios IIIa o IIIb. I. Demostración de los cristales de pirofosfato cálcico mediante difracción a rayos X o por análisis químico del líquido sinovial o de los tejidos articulares o periarticulares. II. IIa. Birrefringencia positiva, débil o nula con microscopia de luz polarizada compensada. IIb. Presencia de la imagen radiológica de la condrocalcinosis. III. IIIa. Artritis agudas, similar a la gota, en rodillas u otras grandes articulaciones. IIIb. Artritis crónicas, sobre todo si tienen exacerbaciones agudas en rodilla, muñeca, carpo, codo, hombro o metacarMedicine 2005; 9(32): 2089-2097

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

pofalángica, con algunas características que la diferencian de la artrosis: la localización inusual para artrosis, estrechamiento articular limitado a uno solo de los compartimentos articulares (patelofemoral o radiocarpiano), grandes quistes subcondrales, destrucción articular intensa con colapso subcondral, cuerpos libres intraarticulares y calcificaciones de tendones.

ser potencialmente útil en la clínica para prevenir la formación de estos cristales y sus efectos. Los inhibidores de la transglutaminasa de las vesículas del cartílago como el probenecid son capaces de suprimir la elaboración del pirofosfato por los condrocitos, por lo que se cree que puede tener valor en el tratamiento de la enfermedad por depósito de PFC.

Actitudes terapéuticas

Artropatía por depósito de cristales de fosfato cálcico básico

No existe un tratamiento específico. La terapia para la seudogota consiste en antiinflamatorios no esteroideos, aspiraIntroducción ción articular y colchicina a dosis de 0,5 a 1 mg/día que reduce el número de episodios de artritis aguda y la duración La enfermedad producida por cristales de FCB (apatita carde los mismos. Los corticoides intraarticulares son útiles, sobonato sustituida, y con menor frecuencia fosfatos octacálcibre todo usados en los primeros días del ataque, reduciendo co y tricálcico), denominada también enfermedad por depósu duración (1,5 días en el grupo tratado con corticoides insito de apatita30, se produce en relación con el depósito de traarticulares comparado con 3,5 días en el tratado con aspiestos cristales en las bursas y tendones (periartritis y tendoración). En los casos graves, con afectación poliarticular, nitis calcificada) (figs. 4-6) y con el depósito intraarticular pueden ser necesarios los corticoides por vía oral, a dosis de (artropatía degenerativa) (fig. 4). 30-50 mg/día de prednisona, con descenso lento en 7-10 Estos cristales tienen un tamaño inferior a los límites de días. Se ha utilizado carbonato de magnesio a dosis de 30 resolución del microscopio óptico y carecen de birrefringenmEq/día, repartido en tres dosis, en un pequeño estudio de cia, su identificación precisa no es accesible en la práctica clí38 pacientes, controlado y con placebo de 6 meses de duranica1,31, y se hace de manera menos precisa con la tinción con ción, demostrándose su capacidad de disminuir la intensidad rojo de alizarina (fig. 7), por lo que esta enfermedad está mede los síntomas crónicos y la seguridad de la medicación nos definida que la producida por depósito de cristales de piincluso en los pacientes de edad. Las sales de oro han sido rofosfato. Las dos enfermedades tienen mucho en común, utilizadas, en algunos casos con la forma de pseudoartritis ambas se asocian a una serie de entidades como artrosis prereumatoide, pero no hay resultados concluyentes. Los anticoz, displasia espondiloepifisaria, condromatosis sinovial, ospalúdicos, sobre la base de que interfieren con la fagocitosis teítis, y enfermedades metabólicas como la hipofosfatasia e de los cristales por los polimorfonucleares, han sido utilizahipomagnesemia, muchas de ellas hereditarias (tabla 3)32-34. dos en un grupo de pacientes, objetivándose una pronta meLa similitud probablemente responde a un mecanismo patojoría en algunos casos ya desde la primera semana. Otros esgénico común35, de hecho en algunas familias hay sujetos con tudios son necesarios para confirmar estos resultados. En los condrocalcinosis y otros con solo tendonitis y periartritis calúltimos estudios de la enfermedad, el recambio articular recificada19,33. sulta ser el tratamiento definitivo en las articulaciones con cambios graves destructivos que son refractarias al tratamiento conservador. Etiopatogenia En cuanto a la terapia para evitar el depósito de los cristales o su disolución, se ha visto que el tratamiento de la heLa patogénesis de los ataques agudos de periartritis-tendonimocromatosis o del hiperparatiroidismo no produce desatis es muy similar a la del ataque agudo de gota o de pseudoparición de la condrocalcinosis. En la hipomagnesemia/ hipocaliemia familiar, el tratamiento con magnesio corrigió los síntomas y logró la disolución de los cristales. En los casos de hipomagnesemia leve, la terapia con magnesio indujo una leve mejoría de los síntomas sin modificación de las calcificaciones. El “fosfocitrato”, un compuesto natural identificado en las mitocondrias de los mamíferos, abundante en el hígado, páncreas y en la orina humana, es un potente inhibidor esB pecífico de la formación de los A cristales de pirofosfato cálcico y Fig. 4. Hombro: calcificación de fosfato cálcico básico en la inserción del supraespinoso y en torno a la coracoides (A). Hombro: artropatía destructiva seudoneuropática, también llamada hombro de Milwaukee (B). apatita in vitro, por lo que puede 2094

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novial con secreción de metaloproteinasas en los fibroblastos sinoviales, liberación de citocinas que promueven la secreción de enzimas proteolíticas y la condrólisis1,3,29.

Manifestaciones clínicas Fig. 5. Cadera: calcificación en torno al acetábulo y en la inserción del glúteo en el trocánter mayor.

Fig. 6. Dedos del pie: calcificación periarticular amorfa en torno a la cabeza del tercer metatarsiano y en la base de la falange del segundo dedo.

Fig. 7. Cristales de apatita teñidos con rojo de alizarina, véanse las pequeñas partículas redondeadas y teñidas de un rojo intenso (que son el resultado de numerosos cristales aglutinados).

gota porque los cristales de FCB son flogísticos y pueden llegar a producir cuadros de inflamación aguda tan intensos como los de la gota y clínicamente indistinguibles (como la pseudopodagra por apatita de las mujeres jóvenes). En el caso del hombro, los cristales de FCB se localizan en el tendón del supraespinoso en una zona próxima a su inserción poco vascularizada y con condrometaplasia. El episodio agudo se desencadena por liberación de los cristales desde sus depósitos hasta el espacio articular, o hacia zonas más vascularizadas donde son fagocitados desencadenando el proceso inflamatorio de la periartritis. Las características de los cristales in vitro sugieren mecanismos por los que se origina el daño articular: inducción de mitogénesis y proliferación si23

Periartritis calcificada La periartitis calcificada (PC) aguda es la presentación clínica más característica. La localización más frecuente es la articulación del hombro (fig. 4). Se caracteriza por dolor intenso localizado en el hombro o irradiado hacia codo, desencadenado por traumatismos leves o actividades físicas, o el frío, y se acompaña a veces, de signos inflamatorios (enrojecimiento cutáneo y edema, similar a celulitis). El dolor se intensifica con la movilidad activa, a menudo muy limitada, y es particularmente intenso durante la noche. La mayoría de los episodios se resuelven en dos o tres días o semanas, con reposo y antiinflamatorios no esteroideos, pero con frecuencia el dolor y la limitación son muy marcados y requieren infiltraciones intraarticulares de corticoides. Suelen ser recurrentes con períodos asintomáticos de meses o años, seguidos de dolor crónico por daño en los tendones del manguito de los rotadores e incluso rotura completa del mismo. Otras localizaciones de PC aguda son: cadera en el trocánter, epicóndilo en codo, la inserción del cuádriceps en rodilla, en los dedos en torno a las articulaciones interfalángicas de la mano y pie y en los discos vertebrales, en las fibras anteriores (figs. 6 y 7). Con frecuencia la PC ocurre en varias de estas localizaciones en el mismo paciente dando cuadros de dolor e inflamación periarticular aguda en forma de ataques de brusca aparición y corta duración, generalmente autolimitados y de forma sucesiva. Si hay PC en 4 o más articulaciones se considera “periartritis calcificada en múltiples sitios”, entidad de la que se han descrito formas esporádicas y también familiares, hay 7 familias aisladas descritas, la herencia es autosómica dominante y se encontró asociación a hipofosfatasia en algunas33,35 y evolución a artrosis precoz de las articulaciones interfalángicas de las manos, en otras32,36. Nosotros hemos buscado las formas familiares entre los casos supuestamente esporádicos con PC en múltiples sitios mediante un estudio sistemático radiográfico (hombros, pelvis, codos y rodillas) en los parientes consanguíneos de primer grado de 7 probandos y hallamos la PC familiar en 6 familias, en las que dos o más miembros tenían calcificaciones periarticulares, y en la séptima, un hijo de 19 años tenía ya un refuerzo cálcico en la inserción del manguito36. Estos datos y los de un estudio de prevalencia en población sana31 apoyan la existencia de una forma familiar, posiblemente hereditaria como la condrocalcinosis, de periartritis calcificada que afecta múltiples localizaciones. Artropatía por depósito intraarticular Enfermedad erosiva poliarticular. Se ha descrito una forma de artritis erosiva poliarticular en relación con cristales de apatita37, que afecta fundamentalmente a las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales de las manos, caracterizada por episodios recurrentes de artritis, uni o multifocales, y destrucción progresiva de las articulaciones afectadas. Medicine 2005; 9(32): 2089-2097

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

Artrosis. La artrosis, sobre todo de rodillas, es la entidad más comúnmente asociada con depósitos intraarticulares de apatita. Estos cristales se han encontrado en el 30% al 60% de los líquidos sinoviales de pacientes con artrosis de rodillas, se desconoce su significado patogénico, aunque su presencia y concentración se correlaciona con la degeneración radiológica. Artropatía destructiva de grandes articulaciones. “Hombro de Milwaukee”: entidad clínica caracterizada por artropatía destructiva de la articulación del hombro (fig. 5). Afecta a las personas de edad (edad media de 73 años), de predominio en mujeres, con afectación del lado dominante (95%) o bilateral (60%), con cristales de apatita en el líquido sinovial (100%) y de pirofosfato (en el 50%) y con afectación además de la rodilla (en el 50%) y, en menor proporción, de la cadera o del tobillo. El síndrome se caracteriza por un hombro, o ambos, inestables por patología del manguito de los rotadores, con gran volumen de líquido sinovial y cambios destructivos articulares radiográficos intensos. Los líquidos sinoviales suelen ser no inflamatorios, con frecuencia hemáticos, bajo recuento de leucocitos, con cristales de apatita y/o pirofosfato, colagenasas activadas y proteasas neutras. Los cristales de apatita causan hipertrofia sinovial, secreción de metaloproteinasas y daño articular intenso.

Medidas profilácticas para la prevención de los depósitos Hay agentes prometedores, pero se precisan estudios controlados: misoprostol, análogo de la prostaglandina E que inhibe la mitogénesis; fosfocitrato, capaz de disminuir el depósito de cristales y el daño articular en un modelo animal, y diltiazem, antagonista del calcio, con efecto inhibitorio del intercambio mitocondrial de sodio y calcio, efectivo en la remisión de calcinosis en algunos casos.

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3. • ✔ 4. • ✔

Diagnóstico

5. ✔

El cuadro clínico compatible de tendonitis aguda o periartritis de repetición, con evidencia de la calcificación periarticular (figs. 3-6) o de la artropatía destructiva de hombro o rodilla en las mujeres de edad avanzada (fig. 4B), junto con la evidencia de los cristales con tinciones de rojo de alizarina (fig. 7) o arsenazo31, y si fuera posible con espectroscopia de infrarrojos o difracción a rayos X35.

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9. •• ✔

Tratamiento Tratamiento de los episodios agudos de periartritis calcificada La mayoría responden bien a los antiinflamatorios, aunque algunos requieren corticoides intraarticulares. En un estudio de hombro doloroso de causas múltiples, los corticoides intraarticulares fueron superiores a los agentes no esteroideos en mejorar el dolor y el rango de movilidad. La intensidad y la duración de los síntomas es de mal pronóstico funcional y resalta la necesidad de intervenciones terapéuticas tempranas. Si los síntomas permanecen, la retirada de las calcificaciones mediante artroscopia y bursectomía subacromial puede resultar útil. Para evitar la recurrencia de los episodios agudos, estudios no controlados han usado con éxito colchicina que, en nuestra experiencia, redujo la frecuencia de crisis agudas en dos casos muy graves36. El hielo en el tendón, aplicado varias veces al día, se ha visto en estudios españoles con eco-doppler que aumenta la vascularización del tendón y resuelve prontamente el cuadro de tendonitis aguda. 2096

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ARTRITIS POR MICROCRISTALES (2). ENFERMEDAD POR DEPÓSITO DE CRISTALES DE PIROFOSFATO CÁLCICO. OTRAS ARTRITIS POR MICROCRISTALES

21. ✔ 22. ✔ 23. ✔ 24. ✔

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