Atrofia multisistemica

Atrofia multisistemica

¶ I – 17-062-D-10 Atrofia multisistemica E. Krim, F. Tison L’atrofia multisistemica è una malattia neurodegenerativa sporadica dell’adulto, di eziolo...

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Atrofia multisistemica E. Krim, F. Tison L’atrofia multisistemica è una malattia neurodegenerativa sporadica dell’adulto, di eziologia sconosciuta e di sopravvivenza breve. È caratterizzata sul piano clinico dalla combinazione variabile di una sindrome parkinsoniana dopa-resistente, di una sindrome cerebellare, di una disautonomia e di una sindrome piramidale. La determinazione di criteri diagnostici consensuali ha permesso di meglio definire la malattia. Questi criteri sono clinici, ma gli accertamenti possono contribuire alla diagnosi differenziale. La diagnosi di certezza è anatomopatologica e si basa sull’evidenziazione di inclusioni oligodendrogliali alfa-sinucleasi positive. In base a queste scoperte di biologia molecolare, l’atrofia multisistemica è classificata tra le «alfa-sinucleinopatie» come altre affezioni neurodegenerative quali la demenza a corpi di Lewy o il morbo di Parkinson. I modelli animali permettono una migliore comprensione della malattia, benché la fisiopatologia resti incerta. I trattamenti sono sintomatici e limitati, a eccezione di una risposta parziale e transitoria alla levodopa in alcuni pazienti. Tuttavia, sono attualmente in corso di studio degli agenti neuroprotettori. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Atrofia multisistemica; Sindrome parkinsoniana; Sindrome cerebellare; Disautonomia; Alfa-sinucleina; Malattia neurodegenerativa

■ Introduzione

Struttura dell’articolo ¶ Introduzione

1

¶ Cenni storici

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¶ Criteri della diagnosi Criteri diagnostici clinici Criteri di diagnosi neuropatologica

2 2 2

¶ Epidemiologia

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¶ Manifestazioni cliniche Sindrome parkinsoniana Sindrome cerebellare Disautonomia Segni piramidali Altri segni clinici

3 3 4 4 4 4

¶ Storia naturale Evoluzione Scale di valutazione Sopravvivenza

5 5 5 5

¶ Accertamenti Diagnostica per immagini convenzionale Diagnostica per immagini funzionale Elettrofisiologia Altri esami

5 5 5 6 6

¶ Diagnosi differenziale

7

¶ Anatomopatologia Distribuzione caratteristica delle lesioni Inclusioni oligodendrogliali e neuronali

7 7 7

¶ Eziopatogenesi

7

¶ Trattamento

9

¶ Conclusioni

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Neurologia

L’atrofia multisistemica (AMS) è una malattia neurodegenerativa sporadica dell’adulto. Il termine di «atrofia multisistemica» è derivato dal termine inglese multiple system atrophy introdotto da Graham e Oppenheimer nel 1969 per illustrare l’unità nosologica di patologie in precedenza designate come «sindrome di Shy e Drager» (SSD), «degenerazione striatonigrica» (DSN) e «atrofia olivo-ponto-cerebellare non familiare» (AOPC). Queste affezioni sono state raggruppate grazie ai criteri diagnostici consensuali sotto forma di AMS-P (forma in cui predomina la sindrome parkinsoniana) e di AMS-C (forma in cui predomina la sindrome cerebellare). La presenza di inclusioni oligodendrogliali e neuronali contenenti alfa-sinucleina è la caratteristica istologica delle AMS (AMS-P e AMS-C).

■ Cenni storici La prima descrizione clinica e patologica di AOPC sporadica viene attribuita a Déjerine e Thomas nel 1900 [1]. Essi descrissero due casi che presentavano un’atassia tardiva con degenerazione del sistema olivo-ponto-cerebellare. Questi casi presentavano anche acinesia e rigidità. Shy e Drager [2] pubblicarono nel 1960 due casi di disautonomia primitiva associata a una degenerazione delle colonne intermedio-laterali del midollo e, a gradi diversi, a una sindrome parkinsoniana, piramidale e cerebellare. La descrizione della DSN è attribuita ad Adams et al. [3], che pubblicarono quattro casi di sindromi parkinsoniane legati a una degenerazione combinata della sostanza nigra e dello striato. Graham e Oppenheimer, nel 1969 [4] , hanno chiaramente espresso l’opinione secondo la quale queste «entità cliniche» erano solo diverse espressioni di uno stesso processo degenerativo che associa, in gradi diversi, un interessamento dei sistemi nigrostriatali e olivo-ponto-cerebellari e delle colonne

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diagnostici (consensus conference, Gilman et al.) [13] . Sono identificati quattro ambiti clinici: la disautonomia, la sindrome parkinsoniana, la sindrome cerebellare e i segni corticospinali. Sono proposti tre livelli di certezza: l’AMS «possibile», «probabile» e «certa». L’AMS è «possibile» quando vi è l’associazione di un criterio in un ambito a due segni in altri ambiti. L’AMS è «probabile» quando si ha il criterio di una disautonomia e o il criterio di una sindrome parkinsoniana dopa-resistente o il criterio di una disfunzione cerebellare. La certezza diagnostica è ottenuta all’esame anatomopatologico post-mortem. I criteri consensuali di Gilman et al. [13] sono di uso meno semplice, ma hanno il vantaggio di essere precisi (definizione della disautonomia e della dopa-resistenza) e sostituiscono la disautonomia al centro della diagnosi di AMS «probabile». Inoltre, viene fornito un elenco dei criteri di esclusione.

intermedio-laterali del midollo. Fu così proposto il termine di AMS per definire questo quadro nosologico. Questa concezione unificatrice si imporrà progressivamente grazie alla definizione, nel 1989, da parte di Quinn, di criteri diagnostici clinici di AMS, classificata in due sottogruppi tipo AOPC e tipo DSN [5]. Fu quindi valorizzata dalla scoperta lo stesso anno, da parte di Papp et al. [6], poi confermata da molte altre equipe [7-9], di un indicatore citopatologico comune: le inclusioni oligodendrogliali. La letteratura più recente apporterà contributi significativi alla conoscenza degli aspetti clinici, prognostici, citopatologici e terapeutici con l’analisi di grandi serie [10-12] e la definizione di nuovi criteri diagnostici [13].

■ Criteri della diagnosi I criteri diagnostici (i criteri di Quinn e i criteri consensuali) sono essenzialmente clinici. Essi consentono la diagnosi di AMS possibile e di AMS probabile. Le lesioni anatomopatologiche caratteristiche stabiliscono la diagnosi di AMS certa.

Validità dei criteri diagnostici (Tabella 3) I criteri diagnostici (di Quinn e i criteri consensuali) si basano su un approccio clinico e descrittivo dell’affezione. Gli studi retrospettivi anatomoclinici che analizzano i criteri diagnostici sono rari. Litvan et al. mostrano che, in presenza di una sindrome parkinsoniana con grave disautonomia precoce e assenza di disturbi cognitivi, il valore predittivo positivo (VPP) è del 100% per l’AMS [19]. Lo studio di Osaki et al. valuta e confronta i criteri clinici di Quinn e i criteri consensuali dell’AMS [18]. Su 59 AMS possibili o probabili, 51 casi sono confermati dall’anatomia patologica (ovvero il 14% di falsi positivi), prescindere dai criteri utilizzati. I criteri di Quinn, come i criteri consensuali, hanno un eccellente VPP, superiore all’80% (per la diagnosi di AMS possibile o probabile) [15, 18, 19].

Criteri diagnostici clinici Attualmente non esiste alcun indicatore clinico totalmente specifico della malattia. Si deve sottolineare la difficoltà di differenziare clinicamente, all’inizio della malattia, un’AMS da un morbo di Parkinson idiopatico (MPI) ) [14].

Criteri di Quinn (Tabella 1) Secondo Quinn l’AMS è una malattia che associa in modo variabile una sindrome parkinsoniana, segni cerebellari e piramidali e una disautonomia. È possibile distinguere due grandi forme cliniche con i loro propri criteri diagnostici: l’AMS di tipo DSN (AMS-P), in cui predomina la sindrome parkinsoniana, e quella di tipo AOPC (AMS-C), in cui predomina la sindrome cerebellare. La SSD non è considerata qui una forma clinica individualizzabile, poiché la disautonomia è un aspetto quasi universale dell’AMS qualunque ne sia il tipo [5, 10]. Sono proposti tre livelli di certezza: «possibile», «probabile» e «certa». Nel 1994 Quinn ha rivisto i suoi criteri apportando alcune modifiche: la proposta di una diagnosi «possibile» di AMS-C, l’apporto dell’elettromiografia (EMG) e la necessità di più criteri in caso di risposta da moderata a buona alla levodopa per la diagnosi di AMS-P «probabile» [15]. I criteri di Quinn hanno il vantaggio di essere di facile utilizzo. Tuttavia, la disautonomia non è obbligatoria per la diagnosi di AMS «probabile» mentre essa è molto frequente. Inoltre, il ruolo dell’EMG dello sfintere uretrale/anale patologico nella diagnosi è discusso, perché l’esame è operatore-dipendente e di specificità varia a seconda degli autori [15, 17].

Criteri di diagnosi neuropatologica Consentono la diagnosi di certezza. La diagnosi è posta se è presente: • una distruzione neuronale con gliosi in almeno due delle seguenti strutture: striato, sostanza nigra, locus coeruleus, nuclei del ponte, peduncoli cerebellari medi, cellule di Purkinje, olive inferiori, colonne intermedio-laterali del midollo, nucleo sacrale di Onuf; • la presenza di inclusioni oligodendrogliali «alfa-sinucleinapositive»; • una storia clinica rispondente ai criteri precedentemente citati [9, 20].

■ Epidemiologia L’AMS è una malattia molto più rara del MPI, sulla quale noi disponiamo di pochi studi epidemiologici. Gli studi neuropatologici iniziali stimano che vi sia un’AMS ogni 10-20 morbi di Parkinson. Essa rappresenterebbe, secondo queste serie patologiche, il 5-10% delle sindromi parkinsoniane [5, 11]. La prevalenza dell’AMS è di cinque casi per 100 000 abitanti in media, con variazioni da 1,6 a 30 casi per 100 000 abitanti a seconda che si tratti di casistiche cliniche, nella popolazione

Criteri consensuali (Tabella 2) Nel 1998, in occasione della riunione dell’American Academy of Neurology a Minneapolis, sono stati stabiliti dei criteri Tabella 1. Criteri diagnostici di atrofia multisistemica, secondo Quinn (1994) Diagnosi

[5, 15, 16]

.

Tipo DSN (AMS-P, sindrome parkinsoniana predominante) a

b

Tipo AOPC (AMS-C, sindrome cerebellare predominante) c

Esordio sporadico a in età adulta b di una sindrome cerebellare associata a una sindrome parkinsoniana

AMS possibile

Esordio sporadico in età adulta di una sindrome parkinsoniana poco o affatto sensibile alla levodopa

AMS probabile

Idem associata d a una disautonomia sintomatica grave e o a segni cerebellari o piramidali o a una EMG sfinterica patologica

Esordio sporadico a in età adulta b di una sindrome cerebellare (con o senza segni piramidali o parkinsoniani) associata a una disautonomia sintomatica grave o a una EMG sfinterica patologica

AMS certa

Conferma neuropatologica

Conferma neuropatologica

DSN: degenerazione striatonigrica; AOPC: atrofia olivo-ponto-cerebellare; AMS: atrofia multisistemica; AMS-P: AMS con sindrome parkinsoniana predominante, AMS-C: AMS con sindrome cerebellare predominante; EMG: elettromiografia. a Senza altri casi tra i parenti di primo e di secondo grado. b età superiore ai 30 anni. c senza demenza, areflessia generalizzata, paralisi sopranucleare o altra causa identificabile. d in caso di risposta moderata o buona alla levodopa, sono necessari più criteri. e disautonomia sintomatica con sincopi posturali o incontinenza o ritenzione urinaria non dovute a un’altra causa.

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Neurologia

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Tabella 2. Criteri consensuali per la diagnosi di atrofia multisistemica (AMS), secondo Gilman nel 1998 [13]. Ambiti clinici, manifestazioni e criteri utilizzati per la diagnosi di AMS (in ogni ambito, le manifestazioni o i segni (A) sono caratteristiche della malattia e i criteri (B) sono manifestazioni o un’associazione di segni, necessari per stabilire la diagnosi)

Tabella 3. Sensibilità e valore predittivo positivo delle due tipologie di criteri diagnostici clinici (Quinn e criteri consensuali) secondo Osaki et al. [18]. Criteri diagnostici

Sensibilità (IC 95%)

VPP (IC 95%)

AMS possibile

98% (90-100)

86% (75-93)

AMS probabile

94% (84-98)

87% (76-94)

Criteri di Quinn

1. Disfunzione autonomica e urinaria

Criteri consensuali

A. Segni:

AMS possibile

92% (82-97)

86% (74-92)

- ipotensione ortostatica (PAS -20 mmHg o PAD -10 mmHg)

AMS probabile

63% (49-75)

91% (78-97)

- incontinenza urinaria o svuotamento vescicale incompleto B. Criterio: ipotensione ortostatica sintomatica o meno (PAS -30 mmHg o PAS -15 mmHg) o incontinenza urinaria (svuotamento vescicale involontario persistente parziale o totale, accompagnato da una disfunzione erettile nell’uomo) o entrambe 2. Sindrome parkinsoniana A. Segni: - bradicinesia (lentezza nel movimento volontario con una riduzione progressiva della velocità e dell’ampiezza nei movimenti ripetuti) - rigidità - instabilità posturale (non dovuta a un interessamento primitivamente visivo, vestibolare, cerebellare o propriocettivo) - tremore (di postura, di riposo o misto) B. Criterio: bradicinesia associata a un altro segno della sindrome parkinsoniana 3. Sindrome cerebellare A. Segni: - atassia alla marcia (poligono allargato con passi irregolari in lunghezza e in direzione) - disartria atassica - atassia degli arti

IC: intervallo di confidenza; AMS: atrofia multisistemica; VPP: valore predittivo positivo.

generale, o di casistiche autoptiche [21-24]. Due studi si interessano direttamente alla prevalenza dell’AMS in una popolazione non selezionata. Schrag et al. riscontrano, dopo un aggiustamento legato all’età, una prevalenza dell’AMS possibile e probabile di 4,4 per 100 000 abitanti [22]. Più recentemente, Vanacore et al. ottengono risultati simili con una prevalenza di 4-5 per 100 000 abitanti [24]. In Gironda (Francia) (studio «MSAAquitaine»), la prevalenza dell’AMS (possibile o probabile) sembra più bassa ed è stimata a 1,94 per 100 000 abitanti [21, 23]. Nei soggetti di età superiore ai 55 anni la prevalenza aumenta tra 17 e 29 casi per 100 000 abitanti [21, 23]. L’incidenza è stimata a 0,6 casi per 100 000 abitanti ogni anno [22]. Esisterebbe una lieve predominanza maschile, con un rapporto fra i sessi che varia da 1,3 a 1,9 [10, 12], in un’età media d’esordio nel 6o decennio (da 52,5 a 54,3 anni). Nell’80% dei casi l’esordio si attesta tra i 45 e i 65 anni [10, 12, 25].

■ Manifestazioni cliniche

- nistagmo non esauribile nello sguardo laterale B. Criterio: atassia alla marcia associata a un altro segno cerebellare 4. Interessamento del fascio corticospinale Segni di interessamento del fascio corticospinale: riflesso cutaneo plantare in estensione con iperreflessia (i segni di interessamento del fascio corticospinale non sono utilizzati per la diagnosi di AMS) Categorie diagnostiche: 1. AMS «possibile»: un criterio + due segni di altri due diversi ambiti. Quando il criterio è la sindrome parkinsoniana, una risposta scarsa alla dopa rappresenta un segno ed è quindi necessario un solo segno supplementare in un altro ambito 2. AMS «probabile»: criterio per disautonomia/disfunzione urinaria + sindrome parkinsoniana con risposta scarsa alla dopa o criterio di disfunzione cerebellare 3. AMS «certa»: conferma anatomopatologica con presenza di una densità elevata di inclusioni citoplasmatiche oligodendrogliali in associazione con una combinazione di lesioni degenerative nelle vie nigrostriatali e olivo-ponto-cerebellari Criteri di esclusione: Storia: - inizio dei sintomi prima dei 30 anni - storia familiare di disturbo simile - malattia sistemica o altre cause identificabili che spiegano le manifestazioni neurologiche - allucinazioni non iatrogene Esame obiettivo: - criteri DSM di demenza - lentezza marcata delle saccadi verticali o paralisi sopranucleare - segni corticali focali evidenti: afasia, arto estraneo, sindrome parietale Esami di laboratorio: prova metabolica con genetica molecolare o con diagnostica per immagini di un’altra causa che spiega le manifestazioni neurologiche AMS: atrofia multisistemica; PAS: pressione arteriosa sistolica; PAD: pressione arteriosa diastolica; mmHg: millimetri di mercurio; DSM: diagnostic and statistical manual of mental disorder. Neurologia



Punto importante

La diagnosi di AMS possibile o probabile è clinica. Si basa sull’associazione variabile dei seguenti segni: • una sindrome parkinsoniana; • una sindrome cerebellare; • una disautonomia; • una sindrome piramidale.

Esistono circa tre quarti di AMS-P per un quarto di AMS-C, ma questi valori dipendono dalla modalità di reclutamento (sindrome parkinsoniana o cerebellare) [10] . La frequenza rispettiva dei segni clinici varia in funzione del tipo clinico.

Sindrome parkinsoniana La sindrome parkinsoniana è definita in base alla presenza di un’acinesia associata ad almeno uno degli altri segni cardinali: rigidità, tremore e disturbi della deambulazione e della postura [26] . È documentata in circa il 91% dei casi durante l’evoluzione di un’AMS (100% delle AMS-P e 50% delle AMSC) [10]. È generalmente considerata come «atipica», poiché si accompagna ad altri segni inconsueti per un MPI: disautonomia precoce, segni piramidali e cerebellari, sindrome parkinsoniana a esordio simmetrico o che risponde male o per niente al trattamento con la levodopa [26] . Tuttavia, un quarto dei pazienti non presenta né segni cerebellari né segni piramidali [26]. Una sindrome parkinsoniana asimmetrica non esclude la possibilità di un’AMS. I disturbi della deambulazione inaugurali, con instabilità e cadute precoci, sono piuttosto suggestivi, in quanto eccezionali nel MPI, al di fuori delle forme a esordio molto tardivo. Due terzi delle AMS presentano un tremore.

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Questo tremore è diverso da quello del MPI. Solo il 20-30% dei pazienti affetti da AMS presenta un tremore a riposo vs il 60-70% dei MPI all’esordio [10]. Questo tremore a riposo è, il più delle volte, «atipico» irregolare e «mioclonico» o posturale e d’azione [10, 26]. La sensibilità alla levodopa nell’AMS è meno rilevante, meno duratura e meno frequente che nel MPI. Essa riguarda circa un terzo dei pazienti. Tuttavia, è considerata eccellente (>70% del beneficio motorio) e prolungata (oltre 3-5 anni) in una minoranza di pazienti (meno del 10%) [10, 27]. Le discinesie dopa-indotte, meno frequenti che nel MPI, sono, nella metà dei casi, «atipiche», in quanto a predominanza distonica, a localizzazione orofacciale (cfr. infra) [10, 26].

Sindrome cerebellare Viene osservata nella metà dei pazienti [10, 12, 26]. È inaugurale o precoce e intensa nelle AMS-C. È più tardiva, più incostante (42%) nei pazienti con AMSP [10]. Il segno più comune è un’instabilità alla deambulazione, talvolta difficile da distinguere dai disturbi posturali della sindrome parkinsoniana. Una vera atassia alla marcia, con un allargamento del poligono di sostegno, è meno frequente (37%), ma caratteristica [26]. L’atassia cinetica, il tremore intenzionale e il nistagmo non esauribile sono segni piuttosto fedeli.

Disautonomia La disautonomia è un elemento importante per la diagnosi di AMS poiché è grave, precoce e quasi costante nel corso dell’evoluzione. È presente nel 74-97% dei casi [10, 12, 13]. È definita da un’ipotensione ortostatica sintomatica (sincope, malessere posturale) o meno e/o da disturbi vescicosfinterici e da un’impotenza nell’uomo [13, 28]. L’ipotensione posturale è spesso moderata all’inizio e gli episodi sincopali ricorrenti sono più rari (15%), benché suggestivi [10]. È spesso aggravata dal trattamento dopaminergico. È definita nella Tabella 2 [13, 28]. Un’ipertensione arteriosa da decubito accompagna spesso l’ipotensione posturale grave, il che può portare a difficoltà terapeutiche. I disturbi sfinterici vescicali sono il più delle volte sintomi evocatori di ipertonia e di instabilità del detrusore (circa due terzi dei casi) con pollachiuria spesso notturna e urgenze minzionali accompagnate da incontinenza, più che di debolezza del detrusore con ritenzione cronica (circa un terzo dei casi) [29]. L’incontinenza fecale è molto rara e compare nelle forme molto avanzate. L’impotenza è spesso precoce e quasi costante nell’uomo [10]. Possono essere riscontrati altri segni disautonomici, in particolare disturbi vasomotori e della sudorazione, mani fredde violacee e disturbi digestivi con gastroparesi [10]. L’evidenziazione di una disautonomia può essere realizzata con test che esplorano il controllo orto- o parasimpatico su tavolo reclinabile (tilt test) [30] o al letto del paziente. L’esplorazione può comportare una ricerca della classica ipotensione posturale a polso invariabile e l’analisi elettrocardiografica degli spazi R-R in risposta all’ortostatismo, alla respirazione profonda o alla manovra di Valsalva [29, 31]. Questi test clinici, effettuati in assenza di sostanze dopaminergiche o anticolinergiche, sono spesso di difficile interpretazione a seconda dell’età del paziente [30]. L’Holter pressorio, la valutazione urodinamica e l’elettromiografia (EMG) dello sfintere anale o uretrale completano l’esame della disautonomia (cfr. infra) [29, 32].

Segni piramidali Sono poco specifici ed evidenziati nel 60% dei pazienti, durante la malattia, se li si definisce per la presenza di almeno un riflesso cutaneo plantare in estensione associato a riflessi vivaci e diffusi. Si deve tuttavia sottolineare che riflessi un po’ vivaci e un dito distonico («dito striatale») sono spesso riscontrati nel MPI e possono orientare a torto la diagnosi verso un’AMS. Un deficit motorio piramidale marcato o una paraparesi spastica devono far ricercare altre eziologie [10, 26].

Altri segni clinici La disartria è osservata precocemente nell’AMS sotto forma di associazione di una voce parkinsoniana e cerebellare, ipofonica,

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Figura 1. Contrattura della mano in un paziente con atrofia multisistemica molto asimmetrica, comprovata dall’esame neuropatologico (per concessione del Prof. N. P. Quinn, Dipartimento universitario di neurologia clinica, UCL Institute of Neurology, Queen Square, Londra).

balbettante, scandita, tremolante e irregolare [10] . Questa disartria particolare è spesso grave e precoce (nei primi due anni di evoluzione) al contrario di ciò che è osservato nel MPI (comparsa tardiva). Presente nel 96% dei casi, si accompagna spesso a disturbi della deglutizione precoci, a una disfonia e, più tardivamente, a una disfagia [33]. I disturbi oculomotori comprendono anomalie della fissazione e dei movimenti saccadici [10, 12], una limitazione della verticalità (45% dei casi), soprattutto verso l’alto, e più raramente dell’orizzontalità (7% dei casi). Essi possono porre il problema della diagnosi differenziale con una paralisi sopranucleare progressiva (PSP), benché, in quest’ultima, prevalga l’interessamento dell’abbassamento dello sguardo [11]. Uno stridore inspiratorio, il più delle volte notturno, è un segno molto specifico di AMS, ma compare solo in un terzo dei pazienti. Quando è intenso, può costituire un pericolo vitale con la comparsa di morti improvvise [10, 34]. La mortalità è maggiore nei pazienti affetti da AMS e che presentano uno stridore (82% di mortalità) rispetto a quelli senza stridore (29% di mortalità). Lo stridore diurno, associato allo stridore notturno, sembra essere un fattore di prognosi sfavorevole, poiché la sopravvivenza è solo di 0,8 anni, mentre è di 8,7 anni nei pazienti affetti da AMS con solo stridore notturno o senza stridore [10, 34] . La patogenesi dello stridore è controversa. Sarebbe dovuto a una paralisi dell’abduzione delle corde vocali per degenerazione del nucleo ambiguo [10, 34]. L’interessamento delle corde vocali non sembra legato ai disturbi della deglutizione né ai disturbi del sonno, benché siano talvolta associate anomalie del ritmo respiratorio (sospiri profondi, ipoventilazioni notturne) [35, 36]. Le distonie non dopa-indotte si presentano nel 12-46% dei pazienti affetti da AMS [37]. Hanno la forma di distonie fisse più che di distonie mobili: posture e contratture delle mani (Fig. 1), degli arti, distonia assiale di cui la flessione esagerata del collo è un elemento caratteristico ma che interessa solo il 15% dei pazienti [5, 10, 37]. Le distonie dopa-indotte rappresentano più del 50% delle distonie e riguardano essenzialmente le AMS-P. Esse sopraggiungono 2,5 anni in media dopo l’inizio del trattamento con levodopa, talvolta anche in assenza di benefici motori. Sono mobili, asimmetriche e «atipiche», orofacciali (emispasmo facciale, blefarospasmo) [10, 11, 27, 37]. Neurologia

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Le mioclonie, che riguardano circa il 30% dei pazienti [10], sono distali agli arti superiori e facilmente scatenate dalla stimolazione sensitiva, dalla postura o dal movimento volontario [10]. Sarebbero di origine corticale [38]. I segni di interessamento del corno anteriore con fascicolazioni sono rari [10, 11]. La neuropatia periferica sensitivomotoria assonale, presente nel 18-24% dei pazienti, è il più delle volte lieve e poco sintomatica [39]. I disturbi del sonno, a volte inaugurali, sono osservati nel 70% dei pazienti affetti da AMS. Essi sono tipo russamento, sindrome delle apnee del sonno, sonnolenza diurna o disturbi del comportamento motorio durante il sonno paradosso [40, 41]. La fisiopatologia dei disturbi del sonno nell’AMS non è chiara. Le apnee sono associate a ostruzione delle vie aeree superiori, indipendentemente dall’ostruzione delle corde vocali [35]. La sindrome delle apnee del sonno e i disturbi del comportamento motorio durante il sonno paradosso sarebbero legati a una disfunzione delle strutture pontine. I disturbi cognitivi, presenti nel 22% dei casi, sono spesso moderati, sotto forma di anomalie dell’esecuzione di natura «frontostriatale». Si avvicinano a quelli incontrati nel MPI [42]. La demenza è tuttavia eccezionale [12]. La depressione è poco valutata nell’AMS. Uno studio recente riferisce una depressione da moderata a grave nel 39% dei pazienti [43]. I dolori, presenti nel 47% dei casi, sono di andamento reumatico, legati a fenomeni distonici o a disturbi sensitivi soggettivi degli arti inferiori. Essi sono talvolta inaugurali (spalla congelata) e assai simili a quelli riscontrati nel MPI [44]. I disturbi dell’olfatto sono generalmente discreti rispetto al MPI. L’anosmia completa resta eccezionale nell’AMS [45].

■ Storia naturale Evoluzione Le modalità d’esordio della malattia sono varie. I sintomi che conducono alla visita sono il più delle volte motori. Lo sviluppo del quadro completo di AMS è a volte lento e richiede 4-5 anni perché una sindrome parkinsoniana si associ a segni cerebellari o piramidali. È difficile differenziare un autentico MPI da un’AMS-P nei primi anni, soprattutto in caso di buona risposta alla levodopa.

Scale di valutazione Non esiste alcuna scala specifica che permetta di quantificare l’evoluzione di un’AMS. La scala di Hoehn e Yahr e la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) che riguardano il MPI possono tuttavia essere utilizzate, in particolare nelle AMS-P [10, 46] Così, se si confronta grossolanamente il profilo evolutivo medio dell’AMS con quello del MPI, occorrono 6 anni in media ai pazienti affetti da AMS per raggiungere lo stadio V di Hoehn e Yahr (stadio di confinamento al letto o in poltrona, deambulazione impossibile senza aiuto) rispetto ai 18 anni in media in un MPI [10]. I punteggi dell’UPDRS-III (parte motoria dell’UPDRS) sono significativamente più elevati nei pazienti affetti da AMS che in quelli affetti da MPI a identica durata di evoluzione della malattia [46]. L’International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) può aiutare a valutare la gravità dei segni cerebellari nell’AMS-C [47]. Tuttavia, questi strumenti non sono stati validati nell’AMS. Un punteggio clinico semi-quantitativo e multidimensionale, la Unified Multiple System Atrophy Rating Scale (UMSARS), è stato appena validato per la valutazione della progressione della malattia [48].

Sopravvivenza L’età di decesso è compresa tra i 59,6 anni e i 64,9 anni, ma con estremi che variano dai 34 agli 84 anni [11, 12, 25, 34]. Le cause di decesso sono le broncopneumopatie (48% dei casi) e le morti improvvise (21% dei casi) [12]. Il tempo medio di sopravvivenza è compreso tra 5,8 e 9,5 anni, a seconda che si tratti Neurologia

di casistiche anatomiche o cliniche [10, 11, 25, 34, 49-52]; l’8183,5% dei pazienti sopravvive a 5 anni a partire dai primi segni e il 25-39,9% a 10 anni [52]. I fattori di prognosi sfavorevole sarebbero un’età d’esordio avanzata (superiore ai 60 anni) [25], la presenza di uno stridore [34] e un intervallo inferiore ai 3 anni tra i primi segni della malattia e la combinazione di disturbi motori (parkinsoniani e/o cerebellari) e di una disautonomia [52]. Tuttavia, questi risultati non sono osservati in altre serie [10, 49, 51]. Nel nostro studio personale su 86 pazienti affetti da AMS nel quadro del progetto di ricerca aquitano sull’AMS (studio «MSA-Aquitaine») il tempo medio di sopravvivenza, a partire dai segni funzionali d’esordio, è di 10,2 anni. In un’analisi multivariata, una ridotta età al momento dell’inclusione nello studio, un pregresso diabete, la presenza di una disfagia e uno stadio 5 di Hoehn e Yahr si rivelano tra i fattori prognostici più pertinenti. Al contrario, l’età di esordio della malattia, il sesso, la forma di AMS (P/C) e la presenza di una disautonomia o di uno stridore non modificano la sopravvivenza nel nostro studio.

■ Accertamenti La diagnosi di AMS è essenzialmente clinica. Tuttavia, alcune indagini possono fornire argomenti per la diagnosi.

Diagnostica per immagini convenzionale La TC cerebrale permette, a volte, di evidenziare l’atrofia olivo-ponto-cerebellare nelle forme evolute. La risonanza magnetica (RM) è molto più utile (Fig. 2) [50]. Un’atrofia olivoponto-cerebellare è presente in tutte le AMS-C e nel 25-54% delle AMS-P. Un ipersegnale a forma di «croce» pontina in T2 è più incostante e più frequente nelle AMS-C. È dovuto all’effetto combinato dell’atrofia e dell’aumento di segnale delle fibre trasverse pontocerebellari [52-54], ma la RM permette soprattutto di evidenziare la lesione striatale sotto forma di un iposegnale T2 putaminale anormale, posterolaterale nel 54% delle AMS-P e nel 31% delle AMS-C [55]. Questa ipo-intensità putaminale è, talvolta, orlata da un segnale iperintenso lineare anomalo. Sembra che queste anomalie siano correlate al grado di degenerazione striatale e al sovraccarico di ferro. Alcuni autori hanno dimostrato la presenza di un’atrofia corticale rispetto a controlli sani [56]. Questi segni RM sono incostanti e tardivi. Hanno una sensibilità dell’88%, una specificità del 91% e un VPP dell’85% [55, 57] . La RM può essere normale nel 20% delle AMS [53, 55]. La RM di diffusione può aiutare nella diagnosi differenziale mostrando un coefficiente apparente di diffusione (ADC) elevato a livello del putamen nei pazienti affetti da AMS-P, con un eccellente VPP (100%) [58].

Diagnostica per immagini funzionale La diagnostica per immagini funzionale (tomografia a emissione di positroni [PET] e tomografia a emissione di semplici fotoni [SPECT]) fa ricorso a tecniche sofisticate poco accessibili di routine. Alla PET, le anomalie caratteristiche dell’AMS sono un interessamento associato della via dopaminergica nigrostriatale e dello striato. Quest’ultimo è evidenziato a livello dello striato da una riduzione della captazione della fluorodopa e da un ipometabolismo del glucosio [59, 60]. Questo interessamento striatale differenzia l’AMS dal MPI [60]. Il relativo risparmio del nucleo caudato differenzia l’AMS dalla PSP. L’ipometabolismo del glucosio è osservato anche nel cervelletto, indipendentemente dalla presenza di un’atassia clinica [59]. L’uso in PET di un indicatore della microglia, il (R)-PK11195, permette di evidenziare un aumento dell’attività microgliale a livello nigrostriatale [61] . La SPECT mostra anche la lesione nigrostriatale attraverso la diminuzione dei legami dei ligandi agli oppiacei o attraverso un ipometabolismo [50, 60]. Benché meno precisa, la SPECT è di accesso più facile della PET. La meta-iodobenzilguanidina (MIBG)-SPECT permette di evidenziare l’interessamento disautonomico allo stadio precoce e di differenziare

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I – 17-062-D-10 ¶ Atrofia multisistemica

Figura 2. Aspetti della risonanza magnetica (RM) cerebrale (1,5 tesla). A. Sezione trasversale in sequenze pesate in T2 in un paziente affetto da atrofia multisistemica di tipo P (forma parkinsoniana predominante). Notare l’iposegnale putaminale e l’ipersegnale del bordo posterolaterale del putamen (punte di freccia vuote). B. Sezione trasversale in sequenze pesate in T2 in un paziente che presenta un’atrofia multisistemica di tipo C (forma cerebellare). Notare l’ipersegnale a forma di «croce pontina» (punte di freccia piene).

90-100% dei casi di AMS con disturbi vescicosfinterici; non è, tuttavia, totalmente specifico, poiché risulterebbe anche anormale nel 10-30% dei MPI e nel 40% delle PSP [64]. Queste anomalie non possono predire il rischio di insorgenza della malattia [17, 65]. L’EMG classica sembra meno utile. Essa individua, talvolta, una neuropatia assonale [39]. Il riflesso cutaneo simpatico è un esame elettrofisiologico che esplora l’attività simpatica pre- e postganglionare. La sensibilità e la specificità di questo test sono variamente valutate a seconda degli studi [29, 30]. L’analisi dei potenziali evocati non permette, il più delle volte, di apportare argomenti decisivi per la diagnosi di AMS [66]. La polisonnografia con studio della saturazione in ossigeno è indicata in caso di sospetto di apnee notturne e/o di stridore [41]. Figura 3. Esempi di potenziali di denervazione nello sfintere striato anale in un paziente che presenta un’atrofia multisistemica di tipo P (forma parkinsoniana predominante) con disturbi vescicosfinterici. I potenziali sono rimaneggiati, polifasici, della durata di 22 ms circa e dell’ampiezza di 1,3 mv e il 90% dei potenziali registrati aveva una durata maggiore di 10 ms (per concessione del Professor Arné, Reparto di indagini funzionali del sistema nervoso, CHU di Bordeaux).

l’AMS (dove la lesione è preganglionare) dal MPI (dove la lesione è postganglionare) [62]. La spettrometria in RM mostra una riduzione del rapporto N-acetil-aspartato/creatina in corrispondenza del livello putaminale e pontino [63].

Elettrofisiologia L’EMG dello sfintere uretrale e/o anale può essere utile nella diagnosi di AMS (Fig. 3). Il problema consiste nel definire la soglia a partire dalla quale le anomalie dei potenziali registrati devono essere considerate indicative di una denervazione. Essa è definita arbitrariamente a seconda degli autori e va dal 20 al 50% di potenziali di unità motoria di più di cinque fasi e di durata superiore a 10 ms [39, 64, 65]. Questa denervazione è legata a una degenerazione dei neuroni del nucleo sacrale di Onuf. Questo esame sembra sensibile, poiché è anormale nel

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Altri esami L’esame urodinamico può mostrare un ipertono del detrusore e un’ipotonia dello sfintere uretrale all’origine di un’incontinenza urinaria [29, 67]. L’Holter pressorio e il tilt test sono degli strumenti utili per evidenziare un’ipotensione ortostatica e puntate ipertensive in decubito. L’esplorazione dei disturbi della deglutizione con transito di mezzo di contrasto solido e semiliquido è a volte necessaria per instaurare una terapia adeguata. Il test di stimolazione del growth hormone (GH) con la clonidina, che valuta la reattività neuro-ormonale, costituisce un aiuto alla diagnosi differenziale tra l’AMS e il MPI. Tuttavia, la validità di questo test è controversa [68]. In caso di stridore, l’EMG laringea può mostrare una distonia delle corde vocali o una lesione neurogena isolata del muscolo abduttore crico-aritenoideo posteriore. La laringoscopia mostra una paralisi dell’abduzione delle corde vocali mono- o bilaterale, che può giustificare una tracheostomia [34, 49]. L’olfatto può essere esplorato con un test: lo University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT). Esso permette di differenziare il MPI (dove la lesione è grave) dalle altre sindromi parkinsoniane, con una sensibilità del 77% e una specificità dell’85% [69]. Neurologia

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Tabella 4. Segni atipici o «bandiere rosse» suggestivi di atrofia multisistemica di fronte a una sindrome parkinsoniana (Quinn, 1995) [16, 72]. Segni motori atipici Assenza di risposta prolungata alla levodopa Segni piramidali Segni cerebellari Instabilità posturale e cadute precoci (nei 3 anni dopo l’inizio della malattia) Progressione rapida nonostante una terapia dopaminergica (nei 5 anni dopo l’inizio della malattia) Rapida perdita della deambulazione/stazione eretta (segno della sedia a rotelle) Discinesie spontanee o dopa-indotte atipiche (orofacciali) Distonia assiale (flessione laterale del tronco, camptocormia grave) Esagerata flessione anteriore del collo Tremore mioclonico atipico Disfagia, disartria precoce grave Segni non motori atipici Disautonomia grave e precoce (iniziale o entro i 2 anni dopo l’inizio della malattia) Disturbi vasomotori delle estremità Sindrome di Raynaud Incontinenza urinaria alle emozioni Respiro anomalo (stridore inspiratorio notturno, apnee, russamento, sospiri inspiratori profondi) Disturbi del comportamento motorio durante il sonno paradosso



Punto importante

La diagnosi di certezza di AMS è istologica. Essa si basa sull’associazione dei seguenti segni: • una perdita neuronale nei nuclei grigi centrali e/od olivo-ponto-cerebellare; • una gliosi; • inclusioni oligodendrogliali «alfa-sinucleina-positive»; • una storia clinica compatibile. ponte e delle olive bulbari inferiori, con degenerazione e demielinizzazione associata dei peduncoli cerebellari medi e inferiori. Esiste una correlazione netta tra il grado di perdita cellulare nel sistema olivo-ponto-cerebellare e l’atassia [8, 9]. Le altre strutture di solito colpite sono il nucleo dorsale del vago, il nucleo ambiguo, le colonne intermedio-laterali del midollo e i motoneuroni del corno anteriore. Queste lesioni sono responsabili dello stridore con paralisi delle corde vocali, della disautonomia e, in particolare, dell’ipotensione posturale e degli eventuali segni di interessamento del corno anteriore. I disturbi sfinterici vescicali sono dovuti all’associazione della degenerazione del nucleo sacrale di Onuf e della lesione pontina. La corteccia è, il più delle volte, descritta come normale [11], benché siano evidenziate inclusioni citoplasmiche oligodendrogliali nel lobo frontale (corteccia motoria e premotoria) e nei circuiti motori cortico-sottocorticali [8, 56].

Inclusioni oligodendrogliali e neuronali

■ Diagnosi differenziale Come abbiamo già visto, la principale difficoltà risiede nella diagnosi differenziale tra un’AMS-P e un MPI, malgrado siano stati stabiliti dei criteri clinici. In 10 anni, il tasso di errore per la diagnosi di MPI (utilizzando i criteri della United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank [UKPDSBB]) è passato dal 24 al 9%. Tuttavia, l’AMS resta la principale fonte di errore [70, 71]. Quinn ha proposto dei segni di allarme («bandiere rosse») di fronte a una sindrome parkinsoniana, per facilitare la diagnosi differenziale tra la malattia di Parkinson e l’AMS (Tabella 4) [5, 16, 72]. L’AMS può anche essere confusa con una PSP, una degenerazione corticobasale (DCB) e un’atassia autosomica dominante (AOPC familiari), soprattutto in assenza di storia familiare (Fig. 4).

■ Anatomopatologia Distribuzione caratteristica delle lesioni Si tratta essenzialmente dell’associazione di un interessamento del sistema nigrostriatale e di un interessamento del sistema olivo-ponto-cerebellare. La loro distribuzione condiziona la forma clinica, AMS-P o AMS-C [11]. Macroscopicamente, sono presenti un’atrofia del cervelletto, olive bulbari inferiori e del ponte, una decolorazione e un’atrofia del locus coeruleus e della sostanza nigra e un’atrofia con colorazione bruno-verdastra dei putamen per sovraccarico di ferro (Fig. 5). Microscopicamente, le anomalie caratteristiche sono una perdita neuronale e una gliosi astrocitaria, talvolta con interessamento della sostanza bianca. Nel sistema nigrostriatale la lesione predomina in zone anatomicamente collegate: la parte caudale e laterale del terzo ventrale della sostanza nigra e il putamen dorsolaterale [11]. È presente un relativo risparmio del nucleo caudato. Esiste una lesione delle vie di uscita dello striato, in particolare con gliosi e, a volte, con perdita neuronale del pallidum esterno, mentre il pallidum interno e il talamo motorio sono, il più delle volte, risparmiati [8, 11]. La lesione del sistema olivo-ponto-cerebellare è caratterizzata da un interessamento il più delle volte grave dei nuclei del Neurologia

Le inclusioni oligodendrogliali sono state inizialmente descritte da Papp e Lantos nel 1989 [6]. Sono obbligatorie per la diagnosi di AMS, ma non specifiche. In effetti, sono state osservate occasionalmente in caso di PSP, di DCB e in alcuni casi di AOPC familiare. Queste inclusioni sono argirofile ed evidenziate con impregnazioni argentiche. Sono presenti nella sostanza bianca a livello del citoplasma degli oligodendrociti. Nella sostanza grigia, sono situate in oligodendrociti satelliti di neuroni. Appaiono come dei filamenti lassi poco organizzati (Fig. 6), con un aspetto ultrastrutturale di microtubuli alterati di un diametro che va da 20 a 30 nm. Queste inclusioni sono distribuite in tutto il sistema nervoso centrale [8]. Le regioni a forte intensità corrispondono da una parte alle strutture che appartengono ai circuiti motori cortico-striato-corticali e, dall’altra, a quelle del sistema olivo-ponto-cerebellare. Le inclusioni neuronali intranucleari e nucleari sono molto più rare [8]. Dal punto di vista citochimico, le inclusioni sono riconosciute con anticorpi anti-ubiquitina. Queste inclusioni sono intensamente marcate con gli anticorpi diretti contro l’alfasinucleina [8, 9]. Alcune proteine chaperon, come la simfilina-1, sono presenti nelle inclusioni oligodendrogliali e nei corpi di Lewy [73-75]. Anche la proteina 14-3-3 potrebbe essere coinvolta nella formazione di depositi di alfa-sinucleina [76]. L’alfa-sinucleina è una proteina presinaptica costituita da 140 aminoacidi. Essa è abbondante nel cervello ed è espressa esclusivamente sotto forma solubile nel citoplasma dei neuroni. Nell’AMS essa è sotto forma di aggregati insolubili. L’accumulo di alfa-sinucleina sembra svolgere un ruolo centrale nell’AMS, ma anche in altre «alfa-sinucleinopatie», come il morbo di Parkinson e la demenza a corpi di Lewy [20, 72].

■ Eziopatogenesi Le inclusioni oligodendrogliali sembrano essere il meccanismo primario dell’AMS e causano, in seguito, una degenerazione neuronale secondaria [9]. Tuttavia, esistono discordanze tra la densità delle inclusioni e la gravità della perdita neuronale [8]. Sono stati talora incriminati dei fattori ambientali come un’intossicazione da manganese, n-esano, metanolo, tetracloruro di carbonio e cianuro. Il ruolo dell’esposizione ai pesticidi

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Sindrome parkinsoniana Acinesia + 2/3 segni: tremore/ ipertonia/disturbi posturali Cause secondarie: neurolettici tumore IPN

Tremore a riposo Esordio asimmetrico Dopa-sensibilità Discinesie dopa-indotte Evoluzione lenta Sì

Sì No

No

Sindromi parkinsoniane secondarie

MPI Sindrome parkinsoniana «atipica» degenerativa

Sindrome cerebellare

Disautonomia



Disturbi oculomotori Disturbi cognitivi

PSP

Asimmetria dei segni Aprassia, mano estranea

DCB

Disturbi cognitivi Allucinazioni

DCL

Storia familiare No Sì

No

AMS

SCA, AOPC familiari

Figura 4. Algoritmo decisionale. Sindrome parkinsoniana. MPI: morbo di Parkinson idiopatico; AMS: atrofia multisistemica; PSP: paralisi sopranucleare progressiva; DCB: degenerazione corticobasale; DCL: demenza a corpi di Lewy; AOPC: atrofia olivo-ponto-cerebellare; SCA: atassia spinocerebellare; IPN: idrocefalo a pressione normale.

Figura 5. Studio istologico macroscopico: sezioni di encefalo in un paziente affetto da atrofia multisistemica di tipo P (forma parkinsoniana predominante). Notare la degenerazione combinata striatonigrica. A. I putamen sono atrofici e di colore brunastro (frecce bianche). B. La sostanza nigra è quasi totalmente decolorata (frecce bianche, per concessione del Prof. A. Vital, laboratorio di anatomia patologica del CHU di Bordeaux).

nel corso della vita professionale nell’AMS resta una pista interessante, anche se non è stata dimostrata alcuna relazione formale [21, 24, 77, 78]. Lo scatenamento e il meccanismo della formazione degli aggregati di alfa-sinucleina restano sconosciuti [73, 74] . La presenza di un sovraccarico di ferro a livello del putamen evoca un processo ossidativo. I modelli animali ottenuti dopo la somministrazione locale con stereotassia o dopo l’iniezione sistemica di un tossico mitocondriale, l’acido 3-nitropropionico, e di un inibitore del complesso 1 mitocondriale, la MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina), presentano lesioni al tempo stesso dello striato e della sostanza nigra [74, 79, 80] . Tuttavia, non sono state chiaramente dimostrate lesioni mitocondriali significative a livello della sostanza nigra nell’AMS.

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I depositi intracerebrali di alfa-sinucleina non coesistono sempre con la presenza di un indicatore della nitrazione: la 3-nitrotirosina. La nitrazione non è dunque un prerequisito alla formazione di depositi di alfa-sinucleina [74] . La tirosina 125 svolge probabilmente un ruolo principale nella dimerizzazione dell’alfa-sinucleina, indipendentemente dallo stress ossidativo. L’accumulo di alfa-sinucleina potrebbe essere indotto da un disturbo del suo metabolismo in rapporto con il sistema dei proteasomi. La somministrazione ventricolare di un inibitore delle proteasi, la leupeptina, nel ratto induce la comparsa di depositi di alfa-sinucleina nei tessuti neuronali [81]. La presenza di precedenti familiari è un carattere di esclusione nei criteri diagnostici di AMS di Gilman et al. [13] . Tuttavia, è discussa un’origine genetica. Lewis è il primo a Neurologia

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Figura 6. Studio istologico microscopico: lo studio dopo marcatura in immunoistochimica mostra inclusioni oligodendrogliali intracitoplasmatiche alfa-sinucleina positive (colorazione rossa) nel peduncolo cerebellare medio di un paziente affetto da atrofia multisistemica (ingrandimento: ×290; per concessione del Prof. A. Vital, Laboratorio di anatomia patologica del CHU di Bordeaux).

descrivere una possibile forma di AMS autosomica dominante in sei membri di una stessa famiglia affetti da ipotensione ortostatica [82]. Recentemente, due casi familiari di AMS probabile sono stati segnalati in una madre e nella figlia [83]. Mutazioni o duplicazioni sul gene dell’alfa-sinucleina (localizzato sul cromosoma 4) sono descritte in alcune famiglie affette dal morbo di Parkinson autosomico dominante [84, 85]. Al contrario, nessuna alterazione genetica relativa all’alfa-sinucleina o sinfilina è stata riscontrata nell’AMS [73]. Hagerman propone un’associazione tra l’AMS e la sindrome FXTAS (fragile X-associated tremor ataxia syndrome), che associa tremori, atassia e sindrome parkinsoniana a una premutazione dell’X-fragile [86]. Zhang et al. riscontrano la mutazione inabituale con ripetizione anomala di triplette CGG nel 23,1% dei pazienti affetti da AMS [86]. Diversi studi più recenti mostrano l’assenza di associazione tra AMS e sindrome FXTAS [87, 88]. I dati riguardanti lo studio dei polimorfismi genetici nell’AMS sono parcellari e contraddittori. Non vi è alcuna associazione tra AMS e polimorfismi del gene della proteina tau [73] né con quelli dei geni delle atassie spinocerebellari SCA1 e SCA3 [89]. Uno studio recente rileva un’associazione significativa tra l’apolipoproteina APOEE4 e le sinucleinopatie ma anche le taupatie e le demenze frontotemporali [90]. I polimorfismi dei geni del tumor necrosis factor TNF1031C [91] e dell’interleuchina IL-8-251TT [92] sarebbero più frequentemente osservati in soggetti giapponesi affetti da AMS. Questi dati suggeriscono che nella morte neuronale possano essere implicati dei meccanismi infiammatori. Tuttavia, non vi è alcuna differenza con i gruppi di controllo riguardo allo studio del polimorfismo dei geni di altre citochine come le interleuchine IL-6, IL-10 e il transforming growth factor TGF-b1 [91, 92].

■ Trattamento Il trattamento sintomatico dell’AMS è, il più delle volte, empirico e, purtroppo, deludente. La sindrome parkinsoniana risponde alla levodopa in circa un terzo dei casi, in maniera moderata e transitoria (1-2 anni) [10, 27]. Meno del 10% dei pazienti ha una risposta a lungo termine. Tuttavia, alcuni pazienti che non sembrano rispondere alla terapia possono presentare un aggravamento clinico in occasione della sua interruzione [10, 27]. Se non esiste alcuna risposta evidente con una dose complessiva di almeno 1 g di levodopa (associata a un inibitore delle decarbossilasi) per almeno 3 mesi, Neurologia

questa risposta non sarà probabilmente mai ottenuta [5, 27]. La prescrizione di domperidone (30-60 mg) può prevenire le reazioni avverse digestive. La risposta alla levodopa può essere utilmente prevista con un test acuto alla levodopa o all’apomorfina [27, 93]. La ragione della scarsa risposta dopaminergica è sconosciuta [11, 12]. Gli agonisti dopaminergici sono raramente utilizzati a causa della poca efficacia e della comparsa di effetti secondari tipo confusione, allucinazioni, ipotensione ortostatica, benché meno frequenti che nel MPI [10, 72]. Tuttavia, sono stati segnalati alcuni pazienti che hanno potuto trarre beneficio dalla bromocriptina e dal lisuride [10, 72]. Non esiste alcuno studio formale sull’efficacia degli altri agonisti (come la pergolide, la cabergolina, il ropinirolo e il pramipexolo) o della selegilina [72] . L’amantadina può apportare un miglioramento in modo occasionale [72]. Le discinesie dopa-indotte riscontrate nel 50% dei casi sono spesso «atipiche» [12, 37, 72]. Le contratture distoniche possono essere trattate con antispastici e/o con iniezioni di tossina botulinica. Le distonie orofacciali indotte dalla levodopa possono essere migliorate con la riduzione del dosaggio [12, 37]. La gestione non farmacologica con fisioterapia e rieducazione funzionale è essenziale per tentare di agevolare gli spostamenti e di prevenire le cadute [94]. La sindrome cerebellare è poco sensibile alle diverse terapie. Il clonazepam, il baclofene, dei trattamenti colinergici o l’amantadina sono efficaci solo in una percentuale limitata di casi [4, 74]. I disturbi disautonomici sono difficili da trattare. L’ipotensione posturale sintomatica può, il più delle volte, essere corretta con misure semplici: interrompere qualsiasi medicazione ipotensiva (in assenza di dopaminergici), assicurare una volemia corretta con un apporto sodico sufficiente, consigliare l’uso di calze elastiche, rialzare la testa durante il decubito notturno ed evitare pasti troppo abbondanti e l’esposizione al calore [31]. Se queste misure non sono sufficienti, possono essere proposte diverse terapie specifiche: efedrina, un precursore della noradrenalina L-treo-diidrossi-fenilserina (L-treo-DOPS) ecc. [31, 72, 74]. Le terapie più utilizzate e più utili sono la diidroergotamina, la caffeina, il fludrocortisone (da 50 a 100 µg) e la midodrina [31, 95]. La midodrina, agonista a-adrenergico, è l’unico trattamento dell’ipotensione ortostatica che è stato oggetto di uno studio in doppio cieco vs placebo e che ha l’autorizzazione di immissione in commercio [NdR: in Francia] [96] . Viene prescritta a dose progressiva in tre assunzioni di 2,5-10 mg [72, 74, 96]. È molto efficace e piuttosto ben tollerata nell’AMS se si rispettano le controindicazioni cardiovascolari [96]. Il fludrocortisone e la midodrina sono considerati il trattamento di elezione dell’ipotensione ortostatica sintomatica. È possibile la combinazione dei due farmaci. Tuttavia, non esiste alcuno studio che confronti l’efficacia di queste diverse strategie terapeutiche [72, 74]. L’uso di questi prodotti deve avvenire sotto stretto monitoraggio a causa della possibile induzione di un’ipertensione da decubito. È stato recentemente sottolineato il vantaggio potenziale di un inibitore dell’acetilcolina esterasi (la piridostigmina) [95]. I disturbi vescicosfinterici sono di origine multifattoriale e associano cause centrali e periferiche. La loro corretta gestione richiede spesso una consulenza uroneurologica. Il trattamento andrà dai semplici consigli, passando per gli anticolinergici, come l’ossibutirrina, fino ai cateterismi ripetuti [29, 31]. La poliuria notturna può rispondere alla desmopressina in spray. La gestione dell’impotenza può portare a terapie specialistiche, farmacologiche o meccaniche. Il trattamento dei segni non motori dell’AMS è altrettanto importante. La gestione dei disturbi delle articolazioni e della deglutizione permette di migliorare la comunicazione e di prevenire le polmoniti ab ingestis. Le opzioni terapeutiche possono essere dei semplici consigli posturali, la modificazione della struttura dei cibi o la realizzazione di una gastrostomia percutanea per via endoscopica o per via radiologica in caso di polmonite o perdita di peso superiore al 10% [74]. In caso di stridore può essere proposta la ventilazione nasale continua con pressione positiva, recentemente studiata [34, 49, 72,

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L’indicazione a una tracheostomia o a un intervento chirurgico sulle corde vocali pone problemi etici [35, 72]. I disturbi del sonno possono essere trattati con la ventilazione notturna non invasiva a pressione positiva. Tuttavia, l’efficacia è moderata a causa del coinvolgimento dei centri respiratori, all’origine di apnee centrali [41].

■ Conclusioni L’AMS è una «sinucleinopatia» rara e di prognosi sfavorevole. La scoperta di un indicatore citopatologico (le inclusioni oligodendrogliali) e di alcuni modelli animali sperimentali hanno permesso di fare progressi nella comprensione della fisiopatologia della malattia. I trattamenti farmacologici restano deludenti. L’effetto delle terapie chirurgiche quali la stimolazione intracerebrale profonda, pallidale oppure subtalamica, è poco conosciuto e controverso nell’AMS [97, 98] . L’innesto intrastriatale di neuroni fetali e la somministrazione locale di fattori neurotrofici sono in corso di valutazione nel campo della ricerca sperimentale [72, 99, 100]. La somministrazione di minociclina in un modello stereotassico di ratto non ha dimostrato alcun miglioramento clinico o istologico [101] . L’iniezione intraperitoneale di un antiglutammatergico, il riluzolo, in alcuni modelli animali stereotassici, sembra più promettente [99, 100]. Due centri di ricerca europei EMSA-SG (European MSA-Study Group) e NNIPPS (Neuroprotection and Natural History in Parkinson Plus Syndromes) conducono attualmente studi multicentrici di fase II/III sull’effetto degli agenti neuroprotettori come la minociclina, il riluzolo e l’ormone della crescita, nei pazienti affetti da AMS [74, 102, 103]. Queste alternative terapeutiche sembrano essere vie di ricerca interessanti per il futuro. > Vogliamo ringraziare il Prof. N.P. Quinn (UCL Institute of Neurology, Queen Square, Londra) e la Prof.ssa A. Vital (CHU [NdR: Centro ospedaliero universitario] di Bordeaux) per il loro contributo all’iconografia e il Dott. P. Arné (CHU di Bordeaux) per il suo contributo allo studio dell’EMG dello sfintere anale dei nostri pazienti. .

■ Riferimenti bibliografici [1]

Déjerine J, Thomas A. L’atrophie olivo-ponto-cérébelleuse. Nouv Iconog Salpêtrière 1900;13:330-70. [2] Shy GM, Drager GA. A neurological syndrome associated with orthostatic hypotension. Arch Neurol 1960;2:511-27. [3] Adams RD, Eecken HV, Bogaert LV. Striatopallidal-nigral degeneration. J Neuropathol Exp Neurol 1964;23:584-608. [4] Graham JG, Oppenheimer DR. Orthostatic hypotension and nicotine sensitivity in a case of multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1969;32:28-34. [5] Quinn NP. Multiple system atrophy. The nature of the beast. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989;32:78-89. [6] Papp MI, Kahn JE, Lantos PL. Glial cytoplasmic inclusions in the CNS of patients with multiple system atrophy (striatonigral degeneration, olivopontocerebellar atrophy and Shy-Drager syndrome). J Neurol Sci 1989;94:79-100. [7] Abe H, Yagishita S, Amano N, Iwabuchi K, Hasegawa K, Kowa K. Argyrophilic glial intracytoplasmic inclusions in multiple system atrophy: immunocytochemical and ultrastructural study. Acta Neuropathol (Berl) 1992;84:273-7. [8] Papp MI, Lantos PL. The distribution of oligodendroglial inclusions in multiple system atrophy and its relevance to clinical symptomatology. Brain 1994;117:235-43. [9] Ozawa T, Paviour D, Quinn NP, Josephs KJ, Sangha H, Kilford L, et al. The spectrum of pathological involvment of the striatonigral and olivopontocerebellar systems in multiple system atrophy: clinicopathological correlations. Brain 2004;127:2657-71. [10] Wenning GK, Ben-Shlomo Y, Magahaes M, Daniel SE, Quinn NP. Clinical features and natural history of Multiple System Atrophy. Analysis of 100 cases. Brain 1994;117:835-45. [11] Wenning GK, Ben-Shlomo Y. Magalhaes, Daniel SE, Quinn NP. Clinicopathological study of 35 cases of multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:160-6. [12] Wenning GK, Tison F, Ben-Shlomo Y, Daniel SE, Quinn NP. Multiple system atrophy: a review of 203 pathologically proven cases. Mov Disord 1997;12:133-47.

10

[13] Gilman S, Low PA, Quinn NP, Albanese A, Ben-Shlomo Y, Fowler CJ, et al. Consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. J Neurol Sci 1999;163:94-8. [14] Vidailhet M. Conférence de consensus: critères diagnostics des syndromes parkinsoniens en dehors de la maladie de Parkinson. Rev Neurol 2000;156(suppl2b):43-50. [15] Tison F. Évolution des critères cliniques du diagnostic d’atrophie multisystématisée. Rev Neurol 2000;156:711-7. [16] Quinn NP. Parkinsonism recognition and differential diagnosis. BMJ 1995;310:447-52. [17] Podnar S, Vodusek DB. Standardization of anal sphincter electromyography: utility of motor unit potential parameters. Muscle Nerve 2001;24:946-51. [18] Osaki Y, Wenning GK, Daniel SE, HughesA, LeesAJ, Mathias CJ, et al. Do published criteria improve clinical diagnostic accuracy in multiple system atrophy? Neurology 2002;59:1486-91. [19] Litvan I, Goetz CG, Jankovic J, Wenning GK, Booth V, Bartko JJ, et al. What is the accuracy of the clinical diagnosis of multiple system atrophy? A clinicopathologic study. Arch Neurol 1997;54:937-44. [20] Galvin JE, Lee VM, Trojanowski JQ. Synucleinopathies. Clinical and pathological implications. Arch Neurol 2001;58:186-90. [21] Chrysostome V, Tison F, Yekhlef F, Sourgen C, Baldi I, Dartigues JF. Epidemiology of multiple system atrophy: a prevalence and pilot risk factor study in Aquitaine, France. Neuroepidemiology 2004;23:201-8. [22] Schrag A, Ben-Shlomo Y, Quinn NP. Prevalence of progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy: a cross-sectional study. Lancet 1999;354:1771-5. [23] Tison F, Yekhlef F, Chrysostome V, Sourgen C. Prevalence of Multiple System Atrophy. Lancet 2000;355:495-6. [24] Vanacore N, Bonifati V, Fabbrini G, Colosimo C, De Michele G, Marconi R, et al. Epidemiology of multiple system atrophy. ESGAP consortium. European study group of atypical parkinsonisms. Neurol Sci 2001;22:97-9. [25] Ben-Shlomo Y, Wenning GK, Tison F. Quinn NPl. Survival of patients with pathologically proven multiple system atrophy. A meta-analysis. Neurology 1997;48:384-93. [26] Quinn NP, Marsden DC. The motor disorder of Multiple System Atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:1239-42. [27] Hughes AJ, Colosimo C, Kleedorfer B, Daniel SE, Lees AJ. The dopaminergic response in multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:1009-13. [28] The Consensus Committee of the American Autonomic Society and the American Academy of Neurology. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure, and multiple system atrophy. Neurology 1996;46:1470. [29] Sakakibara R, Hattori T, Uchiyama T, Kita K, Asahina M, Suzuki A, et al. Urinary dysfunction and orthostatic hypotension in multiple system atrophy: with is the more common and earlier manifestation? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:65-9. [30] De Marinis M, Stocchi F, Gregori B, Accornero N. Sympathetic skin response and cardiovascular autonomic function tests in Parkinson’s disease and multiple system atrophy with autonomic failure. Mov Disord 2000;15:1215-20. [31] Mathias CJ. Autonomic diseases: management. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(supplIII):42-7. [32] Sakakibara R, Hattory T, Uchiyama T, Yamanishi T. Videourodynamic and sphincter motor unit potential analyses in Parkinson’s disease and multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71: 600-6. [33] Muller J, Wenning GK, Verny M, McKeeA, Chaudhuri KR, Jellinger K, et al. Progression of dysarthria and dysphagia in postmortem-confirmed parkinsonian disorders. Arch Neurol 2001;58:259-64. [34] Silber MH, Levine S. Stridor and death in multiple system atrophy. Mov Disord 2000;15:699-704. [35] Ghorayeb I, Bioulac B, Tison F. Relationship between stridor and sleep apnoea syndrome: is it as simple as that? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:512-3. [36] Hughes T. Neurology of swallowing and oral feeding disorders: assessment and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74(supplIII):48-52. [37] Boesch SM, Wenning GK, Ransmayr G, Pewe W. Dystonia in multiple system atrophy? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:300-3. [38] Okuma Y, Fujishima K, Miwa H, Mori H, Mizuno Y. Myoclonic tremulous movements in multiple system atrophy are a form of cortical myoclonus. Mov Disord 2005;20:451-6. Neurologia

Atrofia multisistemica ¶ I – 17-062-D-10

[39] Pramstaller P, Wenning GK, Smith SJ, Beck RO, Quinn NP, Fowler CJ. Nerve conduction studies, skeletal muscle EMG and sphincter EMG in Multiple System Atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58: 618-21. [40] Iranzo A, Santamaria J, Rye DB, Valldeoriola F, Marti MJ, Munoz E, et al. Characteristics of idiopathic REM sleep behavior disorder and that associated with MSA and PD. Neurology 2005;65:247-52. [41] Ghorayeg I, Yekhlef F, Bioulac B, Tison F. Continuous positive airway pressure for sleep-related breathing disorders in multiple system atrophy: long-term acceptance. Sleep Med 2005;6:359-62. [42] Pillon B, Gouider-Khouja N, Deweer B, Vidailhet M, Malapani C, Dubois B, et al. Neuropsychological pattern of striatonigral degeneration: comparison with Parkinson’s disease and progressive supranuclear palsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:174-9. [43] Benrud-Larson LM, Sandroni P, Schrag A, Low PA. Depressive symptoms and life satisfaction in patients with multiple system atrophy. Mov Disord 2005;20:951-7. [44] Tison F, Wenning GK, Volonte MA. Pain in Multiple System Atrophy. J Neurol 1996;243:153-6. [45] Muller A, Mungersdorf M, Reichmann H, Strehle G, Hummel T. Olfactory function in Parkinsonian syndromes. J Clin Neurosci 2002; 9:521-4. [46] Tison F, Yekhlef F, Chrysostome V, Balestre E, Quinn NP, Poewe W, et al. Parkinsonism in multiple system atrophy: natural history severity (UPDRS-III) and disability assessment compared with Parkinson’s disease. Mov Disord 2002;17:701-9. [47] Tison F, Yekhlef F, Balestre E, Chrysostome V, Quinn N, Wenning GK, et al. Application of the International Cooperative Ataxia Rating Scale in multiple system atrophy. Mov Disord 2002;17:1248-54. [48] Wenning GK, Tison F, Seppi K, Sampaio C, Diem A, Yekhlef F, et al. Development and validation of the Unified Multiple System Atrophy Rating Scale (UMSARS). Mov Disord 2004;19:1391-402. [49] Iranzo A, Santamaria J, Tolosa E, Vilaseca I, Valldeoriola F, Marti MJ, et al. Long-term effect of CPAP in the treatment of noctural stridor in multiple system atrophy. Neurology 2004;63:930-2. [50] Schulz JB, Klockgether T, Petersen D, Jauch M, MüllerSchauenburg W, Spieker S, et al. Multiple system atrophy: natural history, MRI morphology and dopamine receptor imaging with I123 BZM-SPECT. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:1047-56. [51] Testa D, Monza D, Ferrarini M. Comparison of natural history of progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy. J Neurol Sci 2001;22:247-51. [52] Watanabe H, Saito Y, Terao S, Ando T, Kachi T, Mukai E, et al. Progression and pronosis in multiple system atrophy. An analysis of 230 Japanese patients. Brain 2002;125:1070-83. [53] Yekhlef F, Ballan G, Macia F, Delmer O, Sourgen C, Vital C, et al. Differentiation of atypical parkinsonian syndromes with routine MRI. Neurology 2000;55:1239-40. [54] Bürk K, Bühring U, Schulz JB, Zühlke C, Hellenbroich Y, Dichgans J. Clinical and magnetic resonance imaging characteristics of sporadic cerebeller ataxia. Arch Neurol 2005;62:981-5. [55] Schrag A, Kingsley D, Phatouros C, Mathias CJ, Lees AJ, Daniel SE, et al. Clinical usefulness of magnetic resonance imaging in multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:65-71. [56] Konagaya M, Konagaya Y, Sakai M, Matsuoka Y, Hashizume Y. Progressive cerebral atrophy in multiple system atrophy. J Neurol Sci 2002; 195:123-7. [57] Macia F, Yekhlef F, Ballan G. delmer O, Tison F. T2-hyperintense lateral rim and hypointense putamen are typical but not exclusive of multiple system atrophy. Arch Neurol 2001;58:1024-5. [58] Schocke MF, Seppi K, Esterhammer R, Kremser C, Jaschke W, Poewe W, et al. Diffusion-weighted MRI differentiates the Parkinson variant of multiple system atrophy from Parkinson disease. Neurology 2002;58:575-80. [59] Eckert T, Barnes A, Dhawan V, Frucht S, Gordon MF, Feigin AS, et al. FDG PET in the differential diagnosis of parkinsonian disorders. Neuroimage 2005;26:912-21. [60] Matsui H, Udaka F, Miyoshi T, Hara N, Tamura A, Oda M, et al. Brain perfusion differences between Parkinson’s disease and multiple system atrophy with predominant parkinsonian features. Parkinsonism Relat Disord 2005;11:227-32. [61] Gerhard A, Banati RB, Goerres GB, Cagnin A, Myers R, Gunn RN, et al. [11C](R)-PK11195 PET imaging of microglial activation in multiple system atrophy. Neurology 2003;61:686-9. [62] Druschky A, Hilz MJ, Platsch G, Radespiel-Troger M, Druschky K, Kuwert T, et al. Differentiation of Parkinson’s disease and multiple system atrophy in early disease stages by means of I-123-MIBGSPECT. J Neurol Sci 2000;175:3-12. Neurologia

[63] Watanabe H, Fukatsu H, Katsuno M, Sugiura M, Hamada K, Okada Y, et al. Multiple regional H-MR spectroscopy in multiple system atrophy: NAA/cr reduction in pontine base as a valuable diagnostic marqueur. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:103-9. [64] Podnar S, Fowler CJ. Sphincter electromyography in diagnosis of multiple system atrophy: technical issues. Muscle Nerve 2004;29:151-6. [65] Paviour DC, Williams D, Fowler CJ, Quinn NP, Lees AJ. Is sphincter electromyography a helpful investigation in the diagnosis of multiple system atrophy? A retrospective study with pathological diagnosis. Mov Disord 2005;20:1425-30. [66] Abele M, Schulz JB, Burk K, Topka H, Dichgans J, Klockgether T. Evoked potentiels in Multiple System Atrophy. Acta Neurol Scand 2000;101:111-5. [67] Wenning GK, Scherfler C, Granata R, Bosch S, Verny M, Chaudhuri KR, et al. Time course of symptomatic orthostatic hypotension and urinary incontinence in patients with postmortem confirmed parkinsonian syndromes: a clinicopathological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:620-3. [68] Clarke CE, Ray PS, Speller JM. Failure of the clonidine growth hormone stimulation test to differentiate multiple system atrophy from early or advanced idiopathic Parkinson’s disease. Lancet 1999;353: 1329-30. [69] Wenning GK, Shephard B, Hawkes C, Petruckevitch A, Lees A, Quinn N. Olfactory function in atypical parkinsonian syndromes. Acta Neurol Scand 1995;91:247-50. [70] Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181-4. [71] Hughes AJ, Daniel SE, Ben-Shlomo Y. lees AJ. The accuracy of diagnosis of parkinsonian syndromes in a specialist movement disorder service. Brain 2002;125:861-70. [72] Wenning GK, Colosimo C, Geser F, Poewe W. Multiple system atrophy. Lancet Neurol 2004;3:93-103. [73] Morris HR, Vaughan JR, Datta SR, Bandopadhyay R, Rohan De Silva HA, Schrag A, et al. Multiple system atrophy/progressive supranuclear palsy: alpha-synuclein, synphilin, tau, and APOE. Neurology 2000;55:1918-20. [74] Wenning GK, Geser F, Stampfer-Kountchev M, Tison F. Multiple system atrophy: an update. Mov Disord 2003;18(suppl6):S34-S42. [75] Neystat M, Rzhetskaya M, Kholodilov N, Burke RE. Analysis of synphilin-1 and synuclein interactions by yeast twohybrid – bgalactosidase liquid assay. Neurosci Lett 2002;325:119-23. [76] Kawamoto Y, Akiguchi I, Nakamura S, Budka H. Accumulation of 14-3-3 proteins in glial cytoplasmic inclusions in multiple system atrophy. Ann Neurol 2002;52:722-31. [77] Hanna PA, Jankovic J, Kirpatrick JB. Multiple system atrophy. The putative causative role of environmental toxins. Arch Neurol 1999;56: 90-4. [78] Vanacore N, Bonifati V, Fabbrini G, Colosimo C, De Michele G, Marconi R, et al. Case-control study of multiple system atrophy. Mov Disord 2005;20:158-63. [79] Fernagut PO, Ghorayeb I, Diguet E, Tison F. In vivo models of multiple system atrophy. Mov Disord 2005;20(suppl12):S57-S63. [80] Stefanova N, Tison F, Reindl M, Poewe W, Wenning GK. Animal models of multiple system atrophy. Trends Neurosci 2005;28:501-6. [81] Nakajima T, Takauchi S, Ohara K, Kokai M, Nishii R, Maeda S, et al. Alpha-synuclein-positive structures induced in leupeptin-infused rats. Brain Res 2005;1040:73-80. [82] Berciano J, Wenning GK. The Lewis family revisited: no evidence for autosomal dominant multiple system atrophy. Parkinsonism Relat Disord 2005;11:363-5. [83] Wullner V, Abele M, Schmitz-Huebsch T, Wilhelm K, Benecke R, Deuschl G, et al. Probable multiple system atrophy in a German family. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:924-5. [84] Wszolek ZK, Pfeiffer RF, Tsuboi Y. Autosomal dominant parkinsonism associated with variable synuclein and tau pathology. Neurology 2004; 62:1619-22. [85] Ibanez P, Bonnet AM, Debarges B, Lohmann E, Tison F, Pollak P, et al. Causal relation between alpha-synuclein gene duplication and familial Parkinson’s disease. Lancet 2004;364:1169-71. [86] Zhang L, Leehey M, Wheelock V, Tassone F, Hagerman RH, Hagerman PJ. A subtype of multiple system atrophy with cerebellar ataxia (MSA-C): the fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS). Neurology 2003;60:A470 [abstract]. [87] Kamm C, Healy DG, Quinn NP, Wullner U, Moller JC, Schols L, et al. The fragile X tremor ataxia syndrome in the differential diagnosis of multiple system atrophy: data from the EMSA Study Group. Brain 2005;128:1855-60.

11

I – 17-062-D-10 ¶ Atrofia multisistemica

[88] Biancalana V, Toft M, Le Ber I, Tison F, Scherrer E, Thibodeau S, et al. FMR1 premutations associated with fragile X-associated tremor/ataxia syndrome in multiple system atrophy. Arch Neurol 2005;62:962-6. [89] Destée A. Neuroprotection et syndromes parkinsoniens neurodégénératifs. Rev Neurol 2003;159(5Pt2):3S93-3S104. [90] Josephs KA, Tsuboi Y, Cookson N, Watt H, Dickson DW. Apolipoprotein EE4 is a determinant for Alzheimer-type pathologic features in Tauopathies, Synucleinopathies, and frontotemporal degeneration. Arch Neurol 2004;61:1579-84. [91] Nishimura M, Kuno S, Kaji R, Kawakami H. Influence of tumor necrosis factor gene polymorphism in Japanese patients with multiple system atrophy. Neurosci Lett 2005;374:218-21. [92] Infante J, Llorca J, Berciano J, Combarros O. Interleukin-8 adhesion molecule-1 and tumor necrosis factor-alpha gene polymorphisms and risk for multiple system atrophy. J Neurol Sci 2005;228:11-3. [93] Hughes AJ, Lees AJ, Stern GM. Apomorphine test to predict dopaminergic responsiveness in parkinsonian syndromes. Lancet 1990; 336:32-4. [94] Jain S, Dawson J, Quinn NP, Playford ED. Occupational therapy in multiple system atrophy: a pilot randomized controlled trial. Mov Disord 2004;19:1360-4. [95] Schondorf R. Acetylcholinesterase inhibition in the treatment of hypotension. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:1187. [96] Jankovic J, Gilden JL, Hiner BC. Neurogenic orthostatic hypotension: a double-blind, placebo-controlled study with midodrine. Am J Med 1993;95:38-48.

[97] Visser-Vandewalle V, Temel Y, Colle H, van der Linden C. Bilateral high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus in patients with multiple system atrophy-parkinsonism. Report of four cases. J Neurosurg 2003;98:882-7. [98] Huang Y, Garrick R, Cook R, O’Sullivan D, Morris J, Halliday GM. Pallidal stimulation reduces treatment – induced dyskinesias in “minimal-change” multiple system atrophy. Mov Disord 2005;20: 1042-7. [99] Scherfler C, Sather T, Diguet E, Stefanova N, Puschban Z, Tison F, et al. Riluzole improves motor deficits and attenuates loss of striatal neurons in a sequential double lesion rat model of striatonigral degeneration (parkinson variant of multiple system atrophy). J Neural Transm 2005; 112:1025-33. [100] Diguet E, Fernagut PO, Schefler C, Wenning G, Tison F. Effects of riluzole on combined MPTP+3-nitropropionic acid-induced mild to moderate striatonigral degeneration in mice. J Neural Transm 2005; 112:613-31. [101] Stefanova N, Mitschnigg M, Ghorayeb I, Diguet E, Geser F, Tison F, et al. Failure of neuronal protection by inhibition of glial activation in a rat model of striatonigral degeneration. J Neurosci Res 2004;78:87-91. [102] Wenning GK, Geser F, Poewe W. Therapeutic strategies in multiple system atrophy. Mov Disord 2005;20(suppl12):S67-S76. [103] Geser F, Seppi K, Stampfer-Kountchev M, Kollensperger M, Diem A, Ndayisaba JP, et al. The European Multiple System Atrophy-Study Group (EMSA-SG). J Neural Transm 2005;112:1677-86.

E. Krim, Chef de clinique-assistante ([email protected]). F. Tison, Professeur des Universités. Département de neurologie, groupe hospitalier Sud, hôpital Haut-Lévêque, avenue de Magellan, 33604 Pessac, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Krim E., Tison F. Atrofia multisistemica. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologia, 17-062-D-10, 2009.

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