Atteintes rénales au cours de la drépanocytose

Atteintes rénales au cours de la drépanocytose

G Model NEPHRO-670; No. of Pages 7 Ne´phrologie & The´rapeutique xxx (2013) xxx–xxx Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com Revue ge´ne´rale...

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NEPHRO-670; No. of Pages 7 Ne´phrologie & The´rapeutique xxx (2013) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Revue ge´ne´rale/Mise au point

Atteintes re´nales au cours de la dre´panocytose Spectrum of renal manifestations in sickle cell disease Maud Cazenave a, Be´renge`re Koehl b, Dominique Nochy c, Pierre-Louis Tharaux a,d, Vincent Audard e,* a

Inserm U970, Paris cardiovascular centre (PARCC), universite´ Paris Descartes, Sorbonne Paris cite´, 75015 Paris, France Service de pe´diatrie ge´ne´rale, hoˆpital Robert-Debre´, universite´ Paris Diderot, AP–HP, 75019 Paris, France Service d’anatomopathologie, hoˆpital europe´en Georges-Pompidou, universite´ Paris Descartes, AP–HP, 75015 Paris, France d Service de ne´phrologie, hoˆpital europe´en Georges-Pompidou, universite´ Paris Descartes, AP–HP, 75015 Paris, France e Inserm U 955, service de ne´phrologie et de transplantation, institut francilien de recherche en ne´phrologie et transplantation (IFRNT), hoˆpital Henri-Mondor, universite´ Paris Est Cre´teil, AP–HP, 51, avenue du Mare´chal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Cre´teil, France b c

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Rec¸u le 24 mai 2013 Accepte´ le 21 juillet 2013 Disponible sur Internet le xxx

La dre´panocytose est une cause croissante de maladie re´nale chronique. Des avance´es importantes ont e´te´ re´alise´es ces dix dernie`res anne´es dans la caracte´risation des manifestations re´nales associe´es a` cette he´moglobinopathie ainsi que sur les me´canismes physiopathologiques implique´s dans leur survenue. Le spectre des atteintes re´nales associe´es a` la dre´panocytose inclut diverses manifestations re´nales telles que le de´faut de concentration et d’acidification des urines, des ne´croses papillaires et une atteinte glome´rulaire caracte´rise´e par l’apparition d’une prote´inurie pouvant aboutir a` une insuffisance re´nale chronique terminale. Il est probable que des le´sions vasculaires secondaires a` l’he´molyse chronique et que des e´pisodes ische´mie/reperfusion re´nale en rapport avec des obstructions microvasculaires intrare´nales lie´s aux globules falciforme´s puissent contribuer a` l’apparition des le´sions re´nales. La prise en charge the´rapeutique optimale a` proposer aux patients dre´panocytaires avec une prote´inurie reste a` de´terminer, notamment en ce qui concerne la place des bloqueurs du syste`me re´nine-angiotensine. En cas d’insuffisance re´nale chronique terminale, les modalite´s optimales de la prise en charge en he´modialyse doivent eˆtre pre´cise´es mais la transplantation re´nale semble eˆtre le traitement de choix a` proposer a` ces patients sous re´serve d’une prise en charge multidisciplinaire. ß 2013 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Mots cle´s : Dre´panocytose Falciformation Prote´inurie Ne´crose papillaire Glome´rulopathie Insuffisance re´nale

A B S T R A C T

Keywords: Sickle cell disease Red cell sickling Proteinuria Papillary necrosis Glomerulopathy Renal failure

Sickle cell disease (SCD), the most common hemoglobinopathy, is an increasing cause of chronic kidney disease. In the last decade, we have witnessed a better understanding in the characterization of clinical manifestations and pathogenesis of sickle cell nephropathy. The spectrum of renal diseases during SCD includes various renal manifestations such as impairment of urinary concentrating ability, defect in urine acidification, renal papillary necrosis and proteinuria related to glomerular injury leading to progressive end-stage renal disease. Endothelial dysfunction related to chronic hemolysis and the relative renal hypoxia caused by vaso-occlusive sickle red blood cells are probably two key factors for SCN development. Optimal therapeutic management (including the use of blokers of the reninangiotensin system) of patients with proteinuria remains to be determined. Renal replacement therapy with dialysis is required in SCD patients with end-stage renal disease but these patients should probably undergo kidney transplantation that requires careful management. ß 2013 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (V. Audard).

La dre´panocytose est une ane´mie he´molytique conge´nitale de transmission autosomique re´cessive lie´e a` une mutation du ge`ne codant pour la b-globine situe´ sur le chromosome 11 [1].

1769-7255/$ – see front matter ß 2013 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2013.07.366

Pour citer cet article : Cazenave M, et al. Atteintes re´nales au cours de la dre´panocytose. Ne´phrol ther (2013), http://dx.doi.org/10.1016/ j.nephro.2013.07.366

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En France, la dre´panocytose est la premie`re maladie ge´ne´tique avec plus de 250 nouveaux cas de´piste´s par an. La mutation confe`re a` l’he´moglobine ainsi forme´e (a2bS2) encore appele´e he´moglobine S (HbS) une proprie´te´ de polyme´risation favorisant la falciformation des globules rouges (GR). La maladie peut se re´ve´ler de`s six mois chez l’enfant homozygote, apre`s la perte progressive de l’he´moglobine fœtale (HbF) au profit de l’he´moglobine adulte. L’ensemble des anomalies cliniques (crises vaso-occlusives [CVO] lie´es a` l’obstruction et a` la reperfusion des capillaires de la microcirculation par les he´maties falciforme´es) et biologiques (ane´mie he´molytique chronique) s’observent pour plusieurs ge´notypes diffe´rents : homozygotie SS, he´te´rozygotie composite SC, Sb-thalasse´mie, SOArab ou SDPundjab (SD). L’homozygotie SS est la forme la plus fre´quente et la plus symptomatique, tandis que la forme he´te´rozygote AS est quasiment asymptomatique. Le traitement de la dre´panocytose comporte deux aspects : d’une part, le traitement des crises (hyperhydratation afin de diminuer la viscosite´ sanguine, oxyge´nation, antalgiques, antibiothe´rapie en cas d’infection) et, d’autre part, le traitement de fond de la maladie. Les deux sche´mas actuellement utilise´s visent entre autres a` diminuer la quantite´ relative d’HbS circulante, soit par des the´rapeutiques transfusionnelles (transfusions ite´ratives, exsanguino-transfusion) soit par administration d’hydroxycarbamide (hydroxyure´e) qui permettrait une reprise de la synthe`se d’HbF aux de´pens de l’HbS circulante [2]. Durant les 20 dernie`res anne´es, l’espe´rance de vie des patients dre´panocytaires a fortement augmente´, graˆce a` une meilleure prise en charge globale. De ce fait, la pre´valence de dysfonctions chroniques d’organes pouvant toucher les reins mais aussi le cœur, les poumons, le syste`me nerveux central (SNC) et le foie s’est accrue. Les diffe´rentes complications visce´rales impliquent probablement deux me´canismes distincts, l’obstruction aigue¨ des vaisseaux de la microcirculation par les GR falciforme´s et les le´sions de l’endothe´lium vasculaire (vasculopathie), associe´es a` l’he´molyse chronique [1]. Le spectre des atteintes re´nales associe´es a` la dre´panocytose est he´te´roge`ne et comprend entre autre des dysfonctions tubulaires a` types de de´faut de concentration et d’acidification des urines, des e´pisodes d’he´maturie parfois lie´s a` des ne´croses papillaires, des e´pisodes d’insuffisance re´nale aigue¨ (IRA) et enfin une entite´ particulie`re encore appele´e ne´phropathie dre´panocytaire (ND) caracte´rise´e par une prote´inurie parfois ne´phrotique pouvant eˆtre associe´e d’emble´e ou plus tardivement a` la survenue d’une insuffisance re´nale chronique (IRC) [3–5]. La pre´valence de ces diffe´rentes manifestations re´nales est en augmentation constante chez les patients dre´panocytaires et l’IRC constitue un facteur de risque inde´pendant de mortalite´ dans cette population [6,7].

2. Manifestations re´nales de la dre´panocytose 2.1. Dysfonctions tubulaires 2.1.1. De´faut de concentration des urines Il s’agit d’une atteinte tubulaire distale avec re´duction de la concentration maximale des urines (hyposthe´nurie). Le de´faut de concentration des urines est l’atteinte re´nale la plus fre´quente chez les patients dre´panocytaires [3]. Cette anomalie re´nale est pre´sente quel que soit le ge´notype des patients (SS, AS, SC) et peut eˆtre pre´sente de`s le plus jeune aˆge (parfois avant 1 an) [8]. Chez le pre´adolescent, l’osmolarite´ urinaire maximale ne de´passe habituellement pas 400 mosmol/kg H2O [3]. Ce de´faut de concentration est partiellement re´versible apre`s transfusion e´rythrocytaire a` un stade pre´coce [8]. En effet, les transfusions sanguines permettent de diminuer la fraction de cellules falciforme´es passant au travers des vasa recta ame´liorant ainsi le de´bit de la microperfusion de la me´dullaire interne. La se´cre´tion de vasopressine est inchange´e

ainsi que la capacite´ de dilution des urines ce qui exclut l’origine centrale. La me´dullaire re´nale est une zone pre´fe´rentielle pour la falciformation des GR du fait d’une pression en oxyge`ne physiologiquement basse (PO2 : 10–35 mmHg) associe´e a` un milieu acide et hyperosmolaire, favorisant ainsi la formation de microthrombi et la destruction des vasa recta [3,5]. Cela entraıˆne un ralentissement circulatoire qui perturbe le fonctionnement normal du syste`me a` contre-courant et limite la fonction de concentration. Les manifestations cliniques en rapport avec les de´fauts de concentration des urines sont discre`tes. A` un aˆge pre´coce, les patients peuvent pre´senter des e´pisodes d’e´nure´sie. Plus tardivement, la perte re´nale de sel peut entraıˆner des e´pisodes de de´shydratation favorisant la survenue de CVO. Lorsque la fibrose me´dullaire s’est installe´e, il est possible d’observer des diabe`tes insipides ne´phroge´niques associant nycturie, polyurie et polydipsie [5]. 2.1.2. De´faut d’acidification des urines et de se´cre´tion potassique Associe´ ou non a` ce de´faut de concentration des urines, certains patients pre´sentent un de´faut d’acidification des urines et d’excre´tion potassique [4]. Plusieurs e´tudes relativement anciennes et portant sur de petits effectifs ont montre´ que les patients dre´panocytaires pre´sentaient un de´faut d’acidification des urines, se traduisant par l’incapacite´ a` diminuer leur pH urinaire en dessous de 5,3 apre`s administration de chlorure d’ammonium [9]. Bien que le me´canisme a` l’origine de l’acidose tubulaire au cours de la dre´panocytose ne soit pas connu, certains auteurs e´mettent l’hypothe`se que l’ische´mie me´dullaire entraıˆne une diminution de l’e´nergie ne´cessaire au maintien du gradient de proton et a` l’acidification des urines [4]. A` l’e´tat stable, la plupart des patients ne pre´sentent ni acidose (lorsqu’elle est pre´sente l’acidose tubulaire est le plus souvent incomple`te) ni hyperkalie´mie et ces anomalies ont peu de conse´quences cliniques a` l’exception des situations de de´compensation. De manie`re pre´ventive, il semble raisonnable d’instaurer un traitement par bicarbonate de sodium et de rechercher une ne´phrocalcinose chez les patients ayant une acidose a` l’e´tat stationnaire. 2.2. He´maturie et ne´crose papillaire L’he´maturie est tre`s fre´quente chez le patient dre´panocytaire et peut survenir a` tout aˆge. Elle a e´te´ initialement de´crite chez les patients he´te´rozygotes (HbAS) mais peut aussi se voir chez les patients homozygotes (HbS). L’he´maturie est le plus souvent microscopique ponctue´e chez certains patients par des e´pisodes d’he´maturie macroscopique. Dans ce cas, elle est unilate´rale, survient pre´fe´rentiellement a` gauche ou` la veine re´nale plus longue qu’a` droite se situe entre l’aorte et l’arte`re me´sente´rique supe´rieure et ou` la pression veineuse y est plus grande. L’hypoxie me´dullaire relative favorise la falciformation, la survenue de microthrombi avec extravasation de sang dans les vasa recta, les capillaires pe´ritubulaires, les tubes collecteurs et les papilles re´nales [5]. La pre´valence de la ne´crose papillaire peut atteindre 30 a` 40 % chez les patients homozygotes (HbS) [10]. L’he´maturie peut parfois re´ve´ler un carcinome re´nal dont l’incidence semble plus importante au cours de la dre´panocytose [5]. La pre´sentation clinique varie de l’he´maturie microscopique a` un tableau associant douleur, fie`vre, hypertension arte´rielle (HTA) [5] et IRA obstructive. A` l’e´chographie, le signe le plus pre´coce est l’hypere´choge´nicite´ des pyramides me´dullaires. La pye´lographie intraveineuse, qui est peu utilise´e de nos jours met en e´vidence dans 39 % des cas un e´paississement ou une de´formation des calices [10]. En cas de doute diagnostique, le scanner avec injection de produit de contraste iode´ ou l’imagerie par re´sonance magne´tique sont les examens de choix pour confirmer avec certitude le diagnostic.

Pour citer cet article : Cazenave M, et al. Atteintes re´nales au cours de la dre´panocytose. Ne´phrol ther (2013), http://dx.doi.org/10.1016/ j.nephro.2013.07.366

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L’he´maturie isole´e est le plus souvent be´nigne et traite´e par le repos au lit. En cas d’he´maturie importante, certains auteurs sugge`rent de re´aliser une hydratation abondante a` base de solute´s alcalins ou le´ge`rement hypotoniques dans le but de re´duire la formation de caillots dans les voies urinaires [11]. La survenue d’une he´maturie se´ve`re ou persistante peut conduire a` l’utilisation d’autres the´rapeutiques comme la vasopressine qui pourrait favoriser l’hydratation des GR, diminuant ainsi la concentration d’HbS et la falciformation [12]. L’acide e-aminocaproı¨que pourrait eˆtre utilise´ en cas d’e´checs des autres traitements. Son utilisation doit eˆtre prudente en raison de son usage difficile et du risque de thrombose [11]. La transfusion sanguine est a` discuter pour limiter l’ische´mie me´dullaire. En cas d’he´maturie se´ve`re non controˆle´e par le traitement me´dical, une arte´riographie peut eˆtre re´alise´e afin de localiser le saignement et de re´aliser une embolisation se´lective dans le territoire concerne´. La ne´phrectomie est a` envisager en dernier recours.

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e´tude re´cente sugge`re que des microparticules e´rythrocytaires pourraient, chez la souris, majorer les le´sions re´nales en rapport avec les phe´nome`nes vaso-occlusifs [18]. 2.4. Ne´phropathie dre´panocytaire

2.3. Insuffisance re´nale aigue¨

Ces dernie`res anne´es, un certain nombre d’e´tudes se sont inte´resse´es a` une entite´ re´nale particulie`re de la dre´panocytose, lie´e a` une atteinte glome´rulaire, appele´e ND. Meˆme s’il n’existe pas a` l’heure actuelle d’e´tude longitudinale permettant de de´crire l’histoire naturelle de la ND, son e´volution, a` l’image de la ne´phropathie diabe´tique semble comprendre plusieurs stades : l’hyperfiltration, la survenue d’une microalbuminurie, puis d’une macroalbuminurie et enfin la progression vers l’insuffisance re´nale. L’e´volution vers l’insuffisance re´nale terminale n’est pas syste´matique et le de´clin du de´bit de filtration glome´rulaire (DFG) est souvent associe´ a` l’augmentation de la prote´inurie [19,20]. La pre´valence de ces complications augmente avec l’aˆge des patients mais peut aussi se voir de`s l’aˆge pe´diatrique [3].

Malgre´ l’existence de donne´es issues des mode`les murins, sugge´rant une susceptibilite´ accrue des souris dre´panocytaires a` de´velopper une IRA [13] et l’utilisation de me´dicaments potentiellement ne´phrotoxiques (AINS) pour traiter les CVO, peu d’e´tudes se sont inte´resse´es a` e´valuer l’incidence et les facteurs de risque d’IRA chez les patients dre´panocytaires. Les causes potentielles d’IRA chez le patient dre´panocytaire peuvent eˆtre multiples : IRA fonctionnelle (favorise´e par l’hyposthe´nurie), rhabdomyolyse, sepsis, he´molyse, nephrotoxicite´ me´dicamenteuse, thrombose des veines re´nales, lithiase re´nale, ne´crose papillaire. En 1990, 12 patients de Sklar parmi 116 dre´panocytaires hospitalise´s ont pre´sente´ au moins un doublement de leur cre´atinine´mie. L’infection est leur principal motif d’hospitalisation mais la de´ple´tion reste la cause la plus fre´quente d’IRA [14]. Audard et al. ont constate´ une corre´lation e´troite entre la se´ve´rite´ de la CVO et le risque d’IRA [15]. En effet, dans cette e´tude monocentrique re´trospective portant sur 254 e´pisodes de CVO (chez 161 patients), l’incidence globale de l’IRA e´tait faible (4,3 %) mais directement corre´le´e a` la se´ve´rite´ de la crise (2,3 % durant les CVO simples, 6,9 % durant les syndromes thoraciques aigus [STA] non se´ve`res et 13,6 % durant les STA se´ve`res). Chez ces derniers patients, ceux qui pre´sentaient une IRA avaient aussi une cytolyse he´patique et une hypertension arte´rielle pulmonaire (HTAP) plus importante que ceux sans IRA. Les accidents he´molytiques aigus post-transfusionnels peuvent aussi contribuer au de´veloppement des IRA observe´es chez les patients dre´panocytaires. Les me´canismes physiopathologiques a` l’origine de l’IRA au cours des CVO restent hypothe´tiques. Il est probable, bien que non encore formellement de´montre´ chez l’homme, que des e´pisodes d’ische´mie/reperfusion (I/R) re´nale puissent survenir durant les CVO. Dans un mode`le murin de souris dre´panocytaire (souris SAD), il a e´te´ montre´ une baisse du flux sanguin re´nal et une surexpression re´nale de l’endothe´line 1 (ET1) en situation d’I/R qui s’accompagne de le´sions anatomopathologiques re´nales importantes (congestion des capillaires pe´ritubulaires et des glome´rules) [16]. Dans ce mode`le l’administration d’un antagoniste non se´lectif des re´cepteurs de l’ET1 (bosentan) ame´liore la perfusion re´nale, les le´sions histologiques re´nales ainsi que la survie des souris traite´es. Ces re´sultats sugge`rent que la vasoocclusion re´nale implique non seulement une se´questration des GR mais aussi un tonus vaso-constricteur de´pendant en partie de l’ET1. Dans les mode`les murins, lors de situations d’I/R, des mole´cules du stress oxydatif semblent eˆtre pre´fe´rentiellement induites dans les cellules tubulaires des reins de souris dre´panocytaires par rapport aux souris controˆles [17]. Cette induction s’accompagne de l’apoptose des cellules tubulaires. Enfin, une

2.4.1. Hyperfiltration L’hyperfiltration est l’une des manifestations la plus pre´coce et la plus fre´quente de l’atteinte re´nale. L’e´le´vation du DFG apparaıˆt de`s le plus jeune aˆge : 13,7 mois dans l’e´tude de Wang avec une augmentation progressive jusqu’a` la deuxie`me de´cennie [21]. Le DFG moyen (mL/min/1,73 m2) a e´te´ estime´ (a` partir d’une population de 442 patients) a` 155 mL/min/1,73 m2 chez les enfants de deux a` six ans, 170 entre sept et 12 ans, 180 entre 13 et 17 ans et 150 entre 18 et 21 ans [22]. Chez l’adulte, la pre´valence de l’hyperfiltration est de 66 % (DFG mesure´ par clairance urinaire du 51Cr EDTA) et de 51 % lorsque le DFG est mesure´ selon l’e´quation MDRD [23]. Des re´sultats similaires, avec l’estimation de la clairance de la cre´atinine par la formule de Cockroft et Gault ont e´te´ retrouve´s par Guash et al. sur une population de 300 patients dre´panocytaires (184 patients dre´panocytaires homozygotes SS et 116 patients avec une autre he´moglobinopathie) [24]. La fiabilite´ de l’estimation du DFG chez les patients dre´panocytaires est diminue´e du fait de l’augmentation de la se´cre´tion tubulaire de cre´atinine [25] et du poids corporel moyen souvent plus faible, entraıˆnant une surestimation de la clairance de la cre´atinine calcule´e par la formule de Cockroft-Gault. Pour estimer le DFG, il semble donc pre´fe´rable d’utiliser la cystatine C qui n’est pas secre´te´e [26], l’e´quation MDRD [23] ou celle du CKD EPI sans mentionner l’origine ethnique [27]. Par ailleurs, Voskaridou et al. ont montre´ que l’utilisation de biomarqueurs urinaires et sanguins tels que la NAG urinaire (Nacetyl-b-D-glucosaminidase) et la b2-microglobuline pourrait permettre de de´tecter, avant meˆme l’alte´ration du DFG, les patients les plus a` risque de pre´senter une alte´ration ulte´rieure de la fonction re´nale [28]. L’augmentation du DFG est associe´e a` l’augmentation du flux sanguin re´nal comme de´crit dans la ne´phropathie diabe´tique [5]. Les me´canismes en cause sont vraisemblablement multiples : augmentation du de´bit cardiaque due a` l’ane´mie, anomalie du tonus vasculaire, dysfonction de la re´ponse myoge´nique de l’arte`re affe´rente, diminution de la biodisponibilite´ du monoxyde d’azote (NO) et activation endothe´liale [29,30]. L’hyperfiltration semble corre´le´e a` un phe´notype clinique he´molytique plutoˆt qu’a un phe´notype clinique vaso-occlusif [23]. Chez l’enfant, une e´tude re´cente sugge`re qu’un traitement par hydroxyure´e pendant trois ans permet de re´duire le DFG (167  46 a` 145  27 mL/min/1,73 m2) [31]. Cette baisse du DFG e´tait associe´e a` une augmentation du taux d’HbF et a` une baisse des LDH. A` l’inverse, une autre e´tude pe´diatrique ne retrouve pas d’effet be´ne´fique de l’hydroxyure´e (administre´ pendant 2 ans) sur l’e´volution du DFG [32].

Pour citer cet article : Cazenave M, et al. Atteintes re´nales au cours de la dre´panocytose. Ne´phrol ther (2013), http://dx.doi.org/10.1016/ j.nephro.2013.07.366

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2.4.2. Prote´inurie La pre´valence de la prote´inurie chez les patients dre´panocytaires de´pend en grande partie de l’aˆge des patients et des me´thodes de dosage utilise´es (selon les dates de publication). Ainsi, dans une e´tude re´cente chez l’enfant, une albuminurie (> 30 mg/g de cre´atininurie) est retrouve´e chez 20,7 % des 410 patients dre´panocytaires (23 % dans le groupe de 261 patients dre´panocytaires SS) [33]. Chez l’adulte, dans une e´tude prospective portant sur 381 patients et datant de 1992, une prote´inurie par dosage qualitatif e´tait retrouve´e chez 26 % des patients [20]. Des e´tudes plus re´centes avec des dosages quantitatifs montrent une augmentation de la pre´valence de la prote´inurie chez les patients dre´panocytaires homozygotes. Dans l’e´tude de Guash, une microalbuminurie est pre´sente chez 42 % des patients adultes homozygotes et une prote´inurie supe´rieure a` 300 mg/g de cre´atinine (macroalbuminurie) chez 26 % d’entre eux [24]. Dans cette e´tude une prote´inurie est aussi retrouve´e chez les patients de ge´notype SC, Sb-thalasse´mie ou SD mais dans une proportion plus faible que chez les patients homozygotes (microalbuminurie chez 22 % et macroalbuminurie chez 12 % des patients). La prote´inurie apparaıˆt parfois de`s le stade d’hyperfiltration. Ainsi une microalbuminurie et une macroalbuminurie sont pre´sentes chez respectivement 36 % et 15 % des patients pre´sentant une hyperfiltration glome´rulaire [23]. La pre´valence du syndrome ne´phrotique est de 5 % et est associe´e a` un mauvais pronostic re´nal [34]. La le´sion glome´rulaire la plus fre´quemment rencontre´e au cours de la dre´panocytose est la hyalinose segmentaire et focale (HSF) [20]. Le spectre des le´sions anatomopathologiques re´nales associe´es a` la dre´panocytose a re´cemment e´te´ rapporte´ dans une e´tude franc¸aise re´trospective (patients ayant be´ne´ficie´ d’une biopsie re´nale pour une prote´inurie associe´e ou non a` une insuffisance re´nale) [34]. Dans ce travail portant sur 18 patients, un syndrome ne´phrotique e´tait retrouve´ dans 50 % des cas. Quinze des 18 patients avaient une maladie dre´panocytaire relativement se´ve`re avec des ante´ce´dents de STA. Des de´poˆts abondants d’he´moside´rine dans les cellules e´pithe´liales tubulaires e´taient pre´sents sur la grande majorite´ des biopsies. Quatre types de le´sions glome´rulaires ont e´te´ identifie´s. Des le´sions d’HSF, le´sion histologique la plus fre´quente (39 %). Dans cette se´rie, la fre´quence plus importante du variant pe´ri-hilaire (selon la classification de Columbia) n’e´tait pas retrouve´e contrairement aux donne´es de l’e´tude de Falk [20,34]. Environ 28 % des patients pre´sentaient des le´sions de glome´rulone´phrite membrano-prolife´rative (GNMP) (en dehors d’un contexte d’infection par le virus de l’he´patite C ou d’infection chronique bacte´rienne). Des le´sions de microangiopathie thrombotique (MAT) ont e´te´ retrouve´es dans 17 % des cas, fre´quemment associe´es a` une re´tinopathie. La le´sion de type SCDG (sickle cell disease glomerulopathy) de´finie par la coexistence d’une hypertrophie glome´rulaire, d’une dilatation et d’une congestion des capillaires sans le´sions typiques d’HSF, de GNMP ou de MAT, e´tait retrouve´e sur 17 % des biopsies [34]. A` la fin du suivi (en moyenne 28 mois), une IRC (clairance de la cre´atinine < 60 mL/ min) e´tait pre´sente chez 50 % des patients. Vingt et un pour cent des patients e´taient en insuffisance re´nale terminale. Le pronostic re´nal semblait similaire quelle que soit la nature des le´sions histologiques. Les Fig. 1–4 montrent quelques-unes des le´sions tubulaires et glome´rulaires pouvant se voir au cours de la dre´panocytose. Les me´canismes physiopathologiques mis en jeu dans la survenue de la ND semblent multiples. Les alte´rations he´modynamiques a` l’origine de l’hyperfiltration et de l’hypertrophie glome´rulaire observe´es chez les patients peuvent contribuer a` l’apparition secondaires de le´sions de glome´ruloscle´rose [35]. Ainsi dans l’e´tude de Falk et al., la surface et le diame`tre glome´rulaire sont significativement augmente´s chez

Fig. 1. Biopsie montrant des glome´rules augmente´s de volume avec dans ce glome´rule une le´sion de hyalinose segmentaire et focale (HSF) avec syne´chie. Trichrome de Masson  100.

les patients atteints de dre´panocytose par rapport a` un groupe te´moin de dix patients (28,7  4,1  103 mm2 et 15,8  4,1  103 mm2) [20]. De plus la rare´faction et/ou l’obstruction corticome´dullaire pourrait rediriger le flux sanguin re´nal et aggraver l’hyerpression du capillaire glome´rulaire. Les proprie´te´s me´caniques et d’adhe´rence intrinse`ques des GR dre´panocytaires pourraient avoir un effet sur le de´veloppement de la glome´rulopathie. En effet, il a e´te´ sugge´re´ que les patients athalasse´miques ont une pre´valence de prote´inurie plus faible que leurs te´moins SS (pour un meˆme niveau d’Hb) [36]. Certains auteurs sugge`rent un roˆle de l’he´molyse chronique dans l’apparition des le´sions. Ainsi chez les enfants, le taux d’he´moglobine est plus faible chez les patients avec une prote´inurie que chez les patients sans prote´inurie [33]. Dans une e´tude re´trospective portant sur 40 enfants, il a e´te´ montre´ en analyse multivarie´e une corre´lation significative entre le degre´ de prote´inurie et le taux de LDH [37]. Des constatations similaires ont re´cemment e´te´ de´montre´es chez les patients adultes [38]. Ataga et al. ont re´cemment rapporte´ une corre´lation positive entre la survenue d’une prote´inurie et l’existence d’une HTAP (e´galement associe´e au phe´notype he´molytique) [39]. Il est possible que les e´pisodes d’I/R au cours des CVO puissent aussi affecter le

Fig. 2. Congestion sans thrombose d’un capillaire pe´ritubulaire situe´ dans la corticome´dullaire rempli d’he´maties falciforme´es (dre´panocytes). Trichrome de Masson  40.

Pour citer cet article : Cazenave M, et al. Atteintes re´nales au cours de la dre´panocytose. Ne´phrol ther (2013), http://dx.doi.org/10.1016/ j.nephro.2013.07.366

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Fig. 3. He´moside´rose par foyers des tubes et de l’interstitium. La coloration de Perls montre des grains d’he´moside´rine (bleus) dans les cellules tubulaires (tubes proximaux) et parfois dans les glome´rules et l’interstitium. Perls  40.

Fig. 4. Le´sion de microangiopathie thrombotique touchant une petite arte`re dilate´e ou une arte´riole pre´glome´rulaire avec une petite re´traction du flocculus glome´rulaire. Trichrome de Masson  40.

parenchyme re´nal et que la re´pe´tition de ces e´pisodes favorise secondairement le de´veloppement d’une telle ne´phropathie. Il a e´te´ re´cemment montre´ une relation entre la pre´sence d’une prote´inurie et l’e´le´vation de KIM1 (kidney injury molecule-1) et NAG dans les urines [40]. L’instabilite´ de l’he´moglobine du GR dre´panocytaire est a` l’origine de la libe´ration d’he`me libre qui favorise la synthe`se de radicaux libres responsables d’un e´tat proinflammatoire [29]. Cet exce`s d’he`me au niveau des reins pourrait eˆtre directement toxique pour les cellules tubulaires et les podocytes mais eˆtre aussi a` l’origine de l’induction de l’he`me oxyge´nase 1 (HO-1), qui permet de convertir l’he`me en biliverdine [30]. L’HO-1 peut localement induire une vasodilatation et promouvoir l’hyperfiltration observe´e chez les patients. De manie`re inte´ressante, l’HO-1 est surexprime´e dans certaines cellules re´nales (cellules de l’interstitium tubulaire et endothe´liales) et dans les cellules mononucle´es dans les mode`les murins et chez les patients dre´panocytaires [41,42]. Son induction est associe´e a` une diminution de l’expression du facteur NFkB et de certaines mole´cules d’adhe´rence permettant ainsi de re´duire l’inflammation locale engendre´e par l’adhe´sion du GR dre´panocytaire et des globules blancs sur l’endothe´lium au cours des e´pisodes d’I/R [43]. Plusieurs travaux ont montre´ le roˆle ne´faste de la production excessive de radicaux libres dans les mode`les de souris dre´panocytaires. Ainsi, il existe une expression accrue de iNOS et de nitrotyrosine (te´moin de la production de pe´roxynitrite) dans les cellules e´pithe´liales tubulaires [17]. L’administration d’un inhibiteur d’iNOS re´duit l’apoptose des cellules tubulaires [44]. En dehors de toute situation d’I/R, les reins des souris dre´panocytaires ont un taux e´leve´ de de´oxyhe´moglobine de´tecte´e par BOLD-IRM (blood oxygene dependant) [45] et le facteur de transcription HIF1a est surexprime´ dans les reins de ces souris par rapport aux souris normales [46]. Cependant chez les patients biopsie´s pour une atteinte glome´rulaire, il n’a pas e´te´ observe´ d’expression d’iNOS, de la nitrotyrosine et de HIF1a [34]. Le roˆle de´le´te`re de l’ET1 dans l’apparition des le´sions re´nales a re´cemment e´te´ sugge´re´ [16]. Par ailleurs, une e´tude a re´cemment de´montre´ le roˆle de´le´te`re de l’ade´nosine (produite en exce`s dans le se´rum des patients dre´panocytaires) via sa fixation sur son re´cepteur A2B qui contribue a` l’apparition des le´sions tissulaires y compris re´nales et au de´clenchement des CVO chez les souris dre´panocytaires [47]. Enfin, le roˆle des haplotypes des ge`nes codant pour MYH9 (myosin heavy chain 9 non-muscle) et APOL1

(apoliproprotein 1) a e´te´ sugge´re´ comme pouvant favoriser le de´veloppement d’une ND [48]. La pre´sence d’une prote´inurie doit donc eˆtre syste´matiquement recherche´e chez un patient dre´panocytaire. Des e´tudes prospectives randomise´es sont en cours afin d’e´valuer la tole´rance et l’efficacite´ des bloqueurs du syste`me re´nine-angiotensine chez des patients ayant une prote´inurie confirme´e. En effet, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) sont actuellement propose´s chez certains patients dre´panocytaires compte tenu de leur efficacite´ pour ralentir la prote´inurie et la progression de l’IR au cours des maladies re´nales chroniques. Ne´anmoins, aucune e´tude prospective n’a clairement de´montre´ l’efficacite´ d’une telle the´rapeutique chez les patients dre´panocytaires qui ne sont que tre`s rarement hypertendus et qui pre´sentent une ane´mie importante. L’utilisation des IEC chez les patients dre´panocytaires ne reposent a` l’heure actuelle que sur des e´tudes portant sur de faibles effectifs de patients [20,49]. Les donne´es concernant un roˆle be´ne´fique de l’hydroxyure´e sur le de´bit de prote´inurie sont contraste´es. Dans la population pe´diatrique, il a e´te´ sugge´re´ qu’un traitement par hydroxyure´e puisse re´duire voire meˆme pre´venir la prote´inurie chez les patients [50]. Cependant, dans l’e´tude d’Aygun et al., l’administration pendant trois ans d’un traitement par hydroxyure´e chez 33 enfants dre´panocytaires (aˆge moyen : 7,5 ans) ne semble pas influencer le de´bit de la prote´inurie [31]. Une e´tude prospective portant sur 299 patients dre´panocytaires traite´s par hydre´a (Multicenter Study of Hydroxyurea in Sickle Cell Anemia) avec un suivi de 17,5 ans montre que la pre´valence globale de l’IRC est de 17,4 % mais de 19 % chez les patients recevant de l’hydroxyure´e pour une dure´e infe´rieure a` cinq ans et de 5 % chez les patients traite´s plus de 15 ans. Ce dernier re´sultat sugge`re un roˆle be´ne´fique de la prise d’hydroxyure´e au long cours sur la survenue de la maladie re´nale chronique [51].

3. Hypertension arte´rielle et insuffisance re´nale chronique La fre´quence de l’HTA [5] chez les patients dre´panocytaires est nettement infe´rieure a` celle des populations te´moins. Ainsi, seuls 2 a` 6 % des patients dre´panocytaires afro-ame´ricains ont une HTA contre 28 % pour la population te´moin [5,24]. Powars et al. ont montre´ une corre´lation entre l’apparition d’une HTA et l’e´volution vers l’IRC [19]. Une autre e´tude a montre´ que le risque d’HTAP et

Pour citer cet article : Cazenave M, et al. Atteintes re´nales au cours de la dre´panocytose. Ne´phrol ther (2013), http://dx.doi.org/10.1016/ j.nephro.2013.07.366

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d’alte´ration de la fonction re´nale chez les patients dre´panocytaires e´tait corre´le´ aux chiffres de pression arte´rielle (PA) [52]. Les me´canismes potentiellement responsables de cette « relative » hypotension sont la perte d’eau et de sodium dues au de´faut de concentration des urines, la vasodilatation syste´mique, et l’augmentation de la production de prostaglandines et de NO pour corriger l’hypoxie tissulaire [30]. L’augmentation de l’ET1 observe´e dans les urines des patients a` l’e´tat basal [53] qui en plus de son effet he´modynamique pre´sente des proprie´te´s natriure´tiques (stimulation des re´cepteurs ETB dans le tube distal et collecteur) pourrait aussi contribuer a` la perte de sel obligatoire observe´e chez ces patients [54]. En cas d’HTA confirme´e, et ce d’autant plus qu’il existe une ND associe´e, le traitement the´rapeutique de choix repose vraisemblablement sur les bloqueurs du syste`me re´nine-angiotensine (ARA2 ou IEC) bien qu’aucune e´tude n’ait a` ce jour de´montre´ leur efficacite´ chez les patients dre´panocytaires. Les diure´tiques doivent eˆtre utilise´s avec pre´caution en raison du risque majeur de de´shydratation a` l’origine de CVO. La pre´valence de l’IRC varie entre 5 et 18 % selon les dates de publication mais semble en augmentation croissante du fait de la meilleure prise en charge des patients et de l’augmentation significative de leur survie [5]. Dans une e´tude cas-te´moins publie´e en 1991 (suivi longitudinal de 725 patients dre´panocytaires homozygotes et 209 he´te´rozygotes), 32 patients (SS) soit 4,2 %, e´taient atteints d’une IRC [19]. D’apre`s cette e´tude, il semblerait que les patients homozygotes de´veloppent plus pre´cocement une IRC que les patients SC (l’aˆge moyen au diagnostic d’IRC e´tant de 23 ans pour les patients SS et de 50 ans pour les patients SC). Le meˆme auteur dans une e´tude publie´e en 2005 retrouve une IRC chez 11,6 % des patients homozygotes [6]. Dans une autre e´tude, les patients SS de´veloppent une insuffisance re´nale terminale plus toˆt que la population te´moin soit autour de 40 ans et le fait d’eˆtre dre´panocytaire constitue un facteur de risque inde´pendant de mortalite´ (RR : 1,52) [55]. Dans cette e´tude la survie des patients dre´panocytaires en he´modialyse est moins bonne que celle d’un groupe te´moin et ces patients sont moins susceptibles d’eˆtre inscrits sur une liste d’attente pour une greffe re´nale. Ces re´sultats sont confirme´s par une autre e´tude qui montre ne´anmoins qu’une prise en charge ne´phrologique pre´coce avant le stade de l’IRC terminale permet de re´duire la mortalite´ des patients a` un an [56]. Les principales causes de de´ce`s retrouve´es dans l’e´tude McClellan et al. sont les troubles du rythme cardiaques (33,3 %) et les infections (9,1 %) et 26,6 % des de´ce`s surviennent la premie`re anne´e apre`s l’initiation de l’he´modialyse. Par ailleurs, Platt et al. ont montre´ dans une e´tude coope´rative multicentrique, incluant 3764 patients dre´panocytaires de tout aˆge que le fait d’avoir une insuffisance re´nale repre´sentait un facteur de risque inde´pendant de mortalite´ [7]. La prise en charge de l’ane´mie chez le patient insuffisant re´nal chronique repose sur des transfusions sanguines et l’administration d’agents stimulant l’e´rythropoı¨e`se (ASE). Chez les patients avec une fonction re´nale conserve´e, il a e´te´ montre´ que les taux d’e´rythropoı¨e´tine (EPO) endoge`ne e´taient anormalement e´leve´s mais moins que dans d’autres situations d’ane´mie he´molytique avec des taux d’he´moglobine identiques [57]. Les me´canismes de l’ane´mie au cours de la dre´panocytose sont multifactoriels et les traitements par ASE aux doses habituelles ne semblent pas permettre une augmentation significative des chiffres d’he´moglobine [58]. Cependant, Steinberg et al. ont rapporte´ la possibilite´ de corriger les taux d’he´moglobine de ces patients en utilisant de fortes doses d’EPO [59]. La transplantation re´nale chez les patients dre´panocytaires restaure des taux d’he´moglobine quasi physiologiques [60]. L’association des ASE avec l’hydroxyure´e semble eˆtre associe´e a` une meilleure re´ponse en termes d’augmentation des chiffres d’he´moglobine [61]. Les taux d’he´moglobine cible a` atteindre chez ces patients

sont sujet a` controverse. Il est admis que le taux de 10 g/dL ne doit pas eˆtre de´passe´ ; et qu’une correction trop rapide pourrait entraıˆner la survenue de CVO [62]. Les modalite´s optimales de prise en charge des patients dre´panocytaires en he´modialyse restent ne´anmoins a` eˆtre pre´cise´es dans de plus larges e´tudes. La transplantation re´nale est une alternative envisageable a` la dialyse chez les patients dre´panocytaires. Dans une e´tude portant sur 82 patients dre´panocytaires transplante´s re´naux, la survie des greffons a` un an est non statistiquement diffe´rente entre les patients dre´panocytaires et le groupe te´moin [63]. Cependant, la survie des greffons chez les patients dre´panocytaires est moins bonne a` partir de la troisie`me anne´e post-greffe. La survie des patients ajuste´e a` l’aˆge est significativement infe´rieure chez les patients dre´panocytaires a` un an et a` trois ans (59 % versus 81 % dans le groupe te´moin) post-greffe. Dans cette e´tude les auteurs de´montrent que la survie des patients dre´panocytaires greffe´s reste meilleure que celles des patients dre´panocytaires en attente de greffe re´nale. Une autre e´tude de registre sugge`re ne´anmoins que la survie des patients apre`s transplantation re´nale s’est significativement ame´liore´e ces dernie`res anne´es et qu’elle est dore´navant similaire a` un groupe te´moin de patients diabe´tiques et transplante´s [64]. Des cas de re´cidive sur le greffon avec des de´lais relativement tardifs (jusqu’a` 3,5 ans apre`s la greffe) ont e´te´ de´crits [65]. Le traitement par hydroxyure´e pourrait s’ave´rer eˆtre utile apre`s la greffe re´nale [66] mais le traitement immunosuppresseur optimal a` proposer a` ces patients reste a` de´terminer. 4. Conclusion Le spectre des atteintes re´nales associe´ a` la dre´panocytose est tre`s large allant des anomalies chroniques et silencieuses comme la dysfonction tubulaire et la ND, aux complications aigue¨s comme l’he´maturie macroscopique pouvant re´ve´ler une ne´crose papillaire et l’IRA. Il est donc ne´cessaire que les praticiens ayant en charge des patients dre´panocytaires sachent reconnaıˆtre et de´pister pre´cocement les complications re´nales. Devant une ND ave´re´e, des e´tudes sont en cours afin de pre´ciser les modalite´s the´rapeutiques a` proposer afin de pre´venir l’aggravation des le´sions re´nales. La meilleure compre´hension des me´canismes physiopathologiques a` l’origine de l’atteinte re´nale pourra peut-eˆtre permettre a` l’avenir le de´veloppement de traitements spe´cifiques et efficaces de la ND. Chez les patients en IRC terminale, la greffe re´nale est probablement une the´rapeutique de choix mais ne´cessite une prise en charge multidisciplinaire. ˆ ts De´claration d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. Sickle cell disease. Lancet 2010;376(9757):2018–31. [2] Bartolucci P, Galacteros F. Clinical management of adult sickle cell disease. Curr Opin Hematol 2012;19(3):149–55. [3] Becker AM. Sickle cell nephropathy: challenging the conventional wisdom. Pediatr Nephrol 2011;26(12):2099–109. [4] Sharpe CC, Thein SL. Sickle cell nephropathy: a practical approach. Br J Haematol 2011;155(3):287–97. [5] Saborio P, Scheinman JI. Sickle cell nephropathy. J Am Soc Nephrol 1999;10(1):187–92. [6] Powars DR, Chan LS, Hiti A, Ramicone E, Johnson C. Outcome of sickle cell anemia: a 4-decade observational study of 1056 patients. Medicine (Baltimore) 2005;84(6):363–76. [7] Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro O, Steinberg MH, et al. Mortality in sickle cell disease. Life expectancy and risk factors for early death. N Engl J Med 1994;330(23):1639–44. [8] Hatch FE, Culbertson JW, Diggs LW. Nature of the renal concentrating defect in sickle cell disease. J Clin Invest 1967;46(3):336–45.

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Pour citer cet article : Cazenave M, et al. Atteintes re´nales au cours de la dre´panocytose. Ne´phrol ther (2013), http://dx.doi.org/10.1016/ j.nephro.2013.07.366