Bronchiolites

Bronchiolites

EMC-Pneumologie 2 (2005) 204–218 http://france.elsevier.com/direct/EMCPN/ Bronchiolites Bronchiolitis J.-F. Cordier Service de pneumologie, Centre d...

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EMC-Pneumologie 2 (2005) 204–218

http://france.elsevier.com/direct/EMCPN/

Bronchiolites Bronchiolitis J.-F. Cordier Service de pneumologie, Centre de référence des maladies orphelines pulmonaires, Hôpital cardiovasculaire et pneumologique Louis Pradel, Université Claude Bernard, 69677 Lyon (Bron) cedex, France

MOTS CLÉS Bronchiolite ; Trouble ventilatoire obstructif

KEYWORDS Bronchiolitis; Airflow obstruction

Résumé La présentation clinique des bronchiolites est extrêmement variable, allant d’une maladie aiguë d’évolution bénigne (bronchiolite à virus syncytial respiratoire du jeune enfant) à un tableau d’insuffisance respiratoire chronique obstructive d’installation progressive (bronchiolite oblitérative après transplantation pulmonaire). L’atteinte bronchiolaire est aussi une composante majeure de la bronchopneumopathie chronique obstructive secondaire au tabagisme. Une connaissance des variétés histopathologique, étiologique, fonctionnelle, tomodensitométrique des bronchiolites est essentielle pour leur diagnostic précis et la prise en charge appropriée des patients. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract The clinical presentations of bronchiolitis are extremely diverse, ranging from acute disorders with favourable outcome (such as the respiratory syncytial virus bronchiolitis of young children) to chronic progressive respiratory insufficiency (as the obliterative bronchiolitis after lung transplantation). Bronchiolar involvement is also a prominent component of smoking-induced chronic obstructive pulmonary disease. The knowledge of histopathological patterns, aetiology, lung function, and imaging of bronchiolitis are mandatory for precise diagnosis making and appropriate patient management. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Introduction Les bronchiolites définissent un processus inflammatoire, fibrosant, ou destructif atteignant uniquement (ou de manière prédominante) les bronchioles, dont les causes et conséquences cliniques sont variées.1–5 La bronchiolite peut également être une composante accessoire de certaines maladies pulmonaires diffuses.

Adresse e-mail : [email protected] (J.-F. Cordier).

La bronchiole est la petite voie respiratoire non cartilagineuse qui succède aux bronches. Son diamètre, moins de 1 mm, est approximativement le même que celui de l’artère accompagnante. À la bronchiole terminale succèdent les bronchioles respiratoires (définies par des alvéoles s’ouvrant dans leur paroi), puis les canaux alvéolaires, et finalement les alvéoles. La ventilation collatérale, prévenant le collapsus alvéolaire distal quand une bronchiole est sténosée, s’effectue par des communications entre les bronchioles respiratoires et terminales, entre les bronchioles non respiratoires et les alvéoles (canaux de Lambert), et entre les alvéoles (pores de Kohn).

1762-4223/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: 10.1016/j.emcpn.2005.08.001

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Types de bronchiolites On peut distinguer trois types de bronchiolite sur le plan étiologique : bronchiolites de cause déterminée ; bronchiolites de cause indéterminée mais survenant dans un contexte bien caractérisé (par exemple transplantation) ; et bronchiolites isolées de cause indéterminée (cryptogéniques ou idiopathiques). Certaines bronchiolites constituant des entités bien individualisées (par exemple panbronchiolite diffuse) ou associées à d’autres processus (par exemple bronchectasies diffuses) peuvent être incluses dans ces trois groupes étiologiques, mais sont en général envisagées à part. Nous adopterons ici une classification clinique des bronchiolites (Tableau 1). La classification anatomopathologique individualise plusieurs entités qui diffèrent par leurs caractéristiques histopathologiques.6 Les bronchiolites cellulaires comportent une infiltration de la paroi des bronchioles par des cellules habituellement inflammatoires. La bronchiolite oblitérante est caractérisée par la réduction du calibre de la bronchiole (nous utiliserons dans cet article la terminologie de bronchiolite oblitérative pour désigner l’entité clinique correspondante ainsi que tout type de bronchiolite associée à une obstruction des voies aériennes, se manifestant le plus souvent par un trouble ventilatoire obstructif). Il existe deux types histopathologiques principaux de bronchiolite oblitérante. La bronchiolite oblitérante constrictive résulte d’une fibrose de la paroi de la bronchiole (Fig. 1) qui, lorsqu’elle est

Figure 1 Bronchiolite oblitérante constrictive après allogreffe de moelle : réduction du calibre bronchiolaire par une fibrose dense de la paroi bronchiolaire ; il persiste un infiltrat inflammatoire dans une zone où la fibrose est moins développée (quadrant supérieur droit) (document docteur L. Chalabreysse, professeur F. Thivolet-Béjui, Hôpital Louis Pradel, Lyon).

sévère, peut même complètement détruire la bronchiole, ne laissant qu’une cicatrice fibreuse. La bronchiolite oblitérante proliférative se caractérise, quant à elle, par des bourgeons (constitués de tissu conjonctif et de cellules mésenchymateuses) occupant la lumière de la bronchiole ; ces bourgeons adhèrent à la paroi bronchiolaire sur une partie de sa circonférence. La bronchiolite oblitérante proliférative est généralement une atteinte accessoire au cours de la pneumopathie organisée (c’est la raison pour laquelle la terminologie de bronchiolite oblitérante avec organisation pneumonique [BOOP], idiopathique, a été remplacée par

Tableau 1 Classification clinique des bronchiolites. Bronchiolites de cause déterminée Bronchiolites infectieuses Bronchiolites par inhalation aiguë toxique Maladies bronchiolaires associées au tabagisme : - bronchiolite respiratoire - bronchiolite respiratoire avec pneumopathie interstitielle - bronchiolite au cours de la BPCO

Autres causes connues de bronchiolites : - bronchiolites de cause médicamenteuse - bronchiolite due à Sauropus androgynus - maladies des voies aériennes par poussières minérales, organiques, ou mixtes - bronchiolites d’autres causes professionnelles (nylon, popcorn) Bronchiolites oblitératives de cause indéterminée survenant dans un contexte caractérisé Connectivite : Bronchiolite oblitérative après greffe de moelle - polyarthrite rhumatoïde Bronchiolite oblitérative associée au pemphigus paranéoplasi- syndrome de Gougerot-Sjögren que Bronchiolite oblitérative après transplantation pulmonaire Bronchiolite constrictive cryptogénique (idiopathique) Autres bronchiolites Bronchiolite folliculaire Bronchiolites au cours des maladies pulmonaires diffuses : Bronchectasies et bronchiolites : - pneumopathies d’hypersensibilité - mucoviscidose - lymphangio-léio-myomatose - dyskinésie ciliaire - granulomatose à cellules de Langerhans - autres - autres : sarcoïdose ; maladie de Crohn ; infiltration bronPanbronchiolite diffuse chiolaire néoplasique ; hyperplasie idiopathique des cellules neuroendocrines pulmonaires BPCO : bronchopneumopathie chronique obstructive.

206 celle de pneumopathie organisée cryptogénique qu’il y ait ou non une bronchiolite associée, dans la classification internationale multidisciplinaire des pneumopathies interstitielles idiopathiques).7 Un tableau de bronchiolite lymphocytaire avec pneumopathie interstitielle bronchiolocentrique a été décrit récemment.8 Les lésions histopathologiques rappellent à certains égards celles des pneumopathies d’hypersensibilité, mais en diffèrent par l’absence de composante granulomateuse. L’atteinte interstitielle a une distribution péribronchiolaire, les régions distales et en particulier souspleurales étant respectées. Ce tableau histopathologique peut s’observer au cours des connectivites, de pneumopathies médicamenteuses, mais peut également constituer une entité idiopathique survenant généralement chez des femmes, de 4050 ans, avec une pneumopathie infiltrante à l’imagerie et un trouble ventilatoire restrictif à l’exploration fonctionnelle respiratoire ; le pronostic semble médiocre, avec un tiers de décès à 4 ans.8 La bronchiole étant une zone de transition, si dans certains cas le processus inflammatoire atteignant les bronchioles s’étend aux alvéoles, dans d’autres cas il concerne à la fois les bronchioles et les grosses bronches (inflammation longitudinale des voies aériennes). Les manifestations cliniques sont évidemment très différentes selon que l’inflammation des bronchioles est associée à un processus inflammatoire des alvéoles ou des grosses bronches. En cas d’inflammation longitudinale des voies aériennes, le développement de bronchectasies associées à la bronchiolite est souvent rapide. La bronchiolite aiguë comporte généralement une infiltration cellulaire inflammatoire de la paroi bronchiolaire et un dommage diffus de l’épithélium, voire une nécrose partielle ou totale de la bronchiole. Lorsque les lésions bronchiolaires sont modérées, une réparation sans séquelles est la règle, mais lorsque les lésions initiales sont sévères, elles peuvent entraîner une bronchiolite constrictive.9,10 La bronchiolite constrictive est toutefois le plus souvent la conséquence d’un processus inflammatoire chronique (après transplantation pulmonaire par exemple). La bronchiolite chronique est souvent associée à des bronchiolectasies avec mucostase. L’expression clinique des bronchiolites et leur évolution sont très variables. Ainsi, les bronchiolites cellulaires aiguës d’origine infectieuse à virus syncytial (VRS) de l’enfant guérissent sans séquelles dans l’immense majorité des cas. Au contraire, les bronchiolites chroniques constrictives après transplantation pulmonaire ou greffe de moelle, ou qui surviennent après inhalation de vapeurs toxi-

J.-F. Cordier ques, conduisent souvent à l’insuffisance respiratoire. L’inflammation bronchiolaire peut, selon son caractère aigu ou chronique, selon son intensité, selon le (s) mécanisme (s) biopathologique (s) qui la sous-tend (ent), conduire, soit à une destruction de la bronchiole avec emphysème centrolobulaire, soit à une fibrose de la paroi bronchiolaire (qui peut oblitérer complètement la bronchiole).

Exploration fonctionnelle respiratoire des bronchiolites Dans les bronchiolites, la réduction du calibre des voies aériennes, lorsqu’elle concerne une grande majorité des bronchioles, entraîne un trouble ventilatoire obstructif non réversible (Fig. 2), défini par un abaissement du rapport volume expiratoire maximal/seconde (VEMS)/capacité vitale (CV) à la spirométrie ; la CV est diminuée du fait de l’augmentation du volume résiduel (VR).11 Toutefois, une obstruction peut être présente même lorsque le rapport VEMS/CV est dans les limites de la normale. Lorsque l’oblitération d’un grand nombre de bronchioles est complète, la réduction de la capacité vitale peut être plus importante que celle du VEMS.12 On observe alors une augmentation du volume résiduel résultant d’une fermeture prématurée ou permanente des petites voies aériennes (trappage aérique), avec une augmentation du rapport VR/capacité pulmonaire totale (CPT). Cette éventualité a été désignée sous le

Figure 2 Courbe débit-volume de bronchiolite avec trouble ventilatoire obstructif (vert : courbe théorique ; bleu : courbe patient ; rouge : courbe patient après bronchodilatateur ne montrant pas de modification) (document Docteur J.-Y. Bayle, Hôpital Louis Pradel, Lyon).

Bronchiolites nom de syndrome d’obstruction des petites voies aériennes.13 Une diminution du VEMS, si la CPT est normale, reflète une obstruction des petites voies aériennes.14 Il n’y a pas de consensus sur la validité et la signification des tests susceptibles de mettre en évidence une obstruction légère en pratique clinique.12,15–18 Le débit expiratoire maximal entre 25 et 75 % (DEM 25-75) de la CV pourrait être un bon moyen de détection d’une obstruction légère : ainsi l’abaissement du DEM 25-75 en dessous de 70 % de la valeur théorique et de la valeur de base précède d’environ 4 mois une réduction de 20 % du VEMS chez les patients développant un syndrome de bronchiolite oblitérante (SBO) (terminologie décrivant le trouble obstructif secondaire à la bronchiolite oblitérante qui se développe après transplantation pulmonaire), qu’une confirmation histopathologique soit obtenue ou non. Cela suggère que le DEM 25-75 pourrait être aussi utilisé pour détecter une obstruction légère dans d’autres types de bronchiolite, mais cela reste à démontrer.

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Figure 3 Opacités bronchiolaires : coupe tomodensitométrique avec aspect d’ « arbre en bourgeons » (flèche).

Imagerie des bronchiolites La radiographie thoracique est souvent « normale » au cours des bronchiolites, en dehors des cas où il existe une infiltration bronchiolaire cellulaire intense pouvant donner lieu à un aspect de miliaire ou de pneumopathie infiltrante. La tomodensitométrie, au contraire, apporte des informations très utiles pour l’analyse de la pathologie bronchiolaire.19–22 Deux types d’anomalies tomodensitométriques ont été décrites. Un aspect caractéristique est celui d’opacités centrolobulaires, qui peuvent résulter d’un épaississement de la paroi bronchiolaire ou d’une dilatation bronchiolaire avec impactions bronchiolaires par du mucus ou du pus, donnant lieu à des structures linéaires « branchées » (aspect d’ « arbre en bourgeons », tree-in-bud des AngloAméricains)23,24 (Fig. 3). L’aspect dit en « mosaïque » observé en tomodensitométrie de haute résolution sur les coupes fines à l’expiration résulte de l’alternance de zones irrégulières d’atténuation diminuée ou augmentée (Fig. 4). Il est la conséquence de l’hypoventilation avec trappage aérien au-delà de l’obstruction bronchiolaire, qui s’associe à un réflexe de vasoconstriction hypoxique (atténuation diminuée, le poumon étant plus transparent, noir, que la normale) avec redistribution du flux sanguin vers les zones normales (atténuation augmentée, poumon plus gris que la normale). Cet aspect en « mosaïque », évocateur de bronchiolite oblitérative, peut cepen-

Figure 4 Bronchiolite avec trouble ventilatoire obstructif : coupe tomodensitométrique avec aspect en « mosaïque » (association de zones d’atténuation diminuée et augmentée).

dant être rencontré aussi au cours de l’asthme, des pneumopathies infiltrantes, et des maladies vasculaires pulmonaires.25 Il peut aussi s’observer chez des sujets ayant une fonction respiratoire normale, sans corrélation avec l’existence d’un tabagisme.26 Il convient donc de ne pas porter le diagnostic de bronchiolite sur la seule constatation d’un trappage tomodensitométrique.

Bronchiolites de cause déterminée Bronchiolites infectieuses Les bronchiolites infectieuses très fréquentes chez le jeune enfant (entre 2 et 8 mois surtout) sont principalement d’origine virale. Le VRS est en cause dans 45 à 75 % des cas. Après une incubation de 3 à 5 jours, un coryza avec fébricule survient, puis une toux sèche avec tachypnée.27 La radiogra-

208 phie thoracique peut montrer des infiltrats périhilaires et une distension. L’auscultation note une expiration prolongée, des ronchus et des sibilances. Le traitement est symptomatique (kinésithérapie, réhydratation, et oxygénothérapie pour corriger l’hypoxémie si nécessaire). Les bronchodilatateurs inhalés sont utiles ; il n’y a pas d’effet établi des corticoïdes. L’évolution est pratiquement toujours favorable, sans séquelles à long terme. D’autres virus (virus para-influenza, adénovirus, et moins fréquemment virus de la rougeole, des oreillons, de la varicelle, de la grippe, et de la rubéole) peuvent entraîner une bronchiolite. Une bronchiolite oblitérative peut exceptionnellement compliquer une bronchiolite virale ou bactérienne (à Mycoplasma pneumoniae en particulier).28,29 Un tableau de bronchiolite avec trouble ventilatoire obstructif rapidement progressif et bronchectasies a été rapporté au cours de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).30

Bronchiolites par inhalation toxique aiguë Les symptômes se manifestent immédiatement après l’inhalation aiguë de gaz ou fumées toxiques par une irritation des voies aériennes (dans les cas d’inhalation massive, il peut survenir un œdème pulmonaire lésionnel sévère et parfois mortel). Après une phase de latence (2 à 4 semaines en général), la bronchiolite se manifeste par une dyspnée avec trouble obstructif. La radiographie thoracique ne montre pas d’anomalie notable à ce stade (au stade initial, elle peut montrer une infiltration micronodulaire qui traduit l’inflammation bronchiolaire). Le traitement corticoïde est utile au stade précoce de la bronchiolite, mais l’installation d’un trouble ventilatoire obstructif irréversible est fréquente. L’agent toxique le plus souvent en cause est le dioxyde d’azote (NO2), directement ou par formation de composés nitreux ou nitriques. L’inhalation de gaz toxiques résulte généralement d’une exposition accidentelle professionnelle chez les travailleurs de l’industrie chimique ou dans la maladie des silos autrefois (la fermentation des grains produit du NO2). D’autres gaz toxiques comme le dioxyde de soufre, les composés chlorés, l’ammoniac, l’isocyanate de méthyle (fuite de gaz de l’Union Carbide à Bhopal),31 le gaz moutarde de combat32,33 peuvent entraîner une bronchiolite oblitérative. Les fumées d’incendie peuvent entraîner le développement de bronchiolite (en fonction des gaz toxiques dégagés). Un tableau de bronchiolite par inhalation chronique du contenu gastrique, plus insidieux que celui des pneumopathies d’inhalation, a été décrit chez des personnes âgées.34

J.-F. Cordier

Maladie bronchiolaire associée au tabagisme Le rôle du tabagisme dans le développement de l’obstruction des voies aériennes est établi depuis longtemps, et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est maintenant reconnue comme un problème majeur de santé publique. Les lésions pulmonaires induites par le tabac constituent un large éventail histopathologique qui concerne les voies aériennes, mais aussi le parenchyme alvéolaire (notamment péribronchiolaire). Curieusement, la BPCO n’est pas incluse habituellement dans la catégorie des bronchiolites alors qu’il s’agit en fait de la cause la plus fréquente de bronchiolite. D’autres entités, fortement associées au tabagisme et atteignant les bronchioles (comme la bronchiolite respiratoire, et la bronchiolite respiratoire avec pneumopathie interstitielle), sont encore incluses dans le groupe des pneumopathies interstitielles idiopathiques. Ces contradictions s’expliquent sans doute par l’absence de synthèse d’approches analytiques différentes de ces maladies. Par exemple, l’analyse histopathologique a généralement porté séparément sur la biopsie pulmonaire (avec examen de l’interstitium et des bronchioles comme dans la bronchiolite respiratoire avec pneumopathie interstitielle) ou sur la biopsie bronchique (comme dans la BPCO). Une synthèse des maladies pulmonaires induites par le tabagisme s’avère de plus en plus nécessaire. Bronchiolite respiratoire Cette terminologie désigne un type histopathologique de bronchiolite rencontré presque exclusivement chez des fumeurs, habituellement asymptomatiques.35 En tomodensitométrie, on peut observer des micronodules centrolobulaires et des opacités en « verre dépoli ». Les lésions comportent une accumulation de macrophages pigmentés à l’intérieur des bronchioles respiratoires et dans les espaces aériens avoisinants (ces lésions peuvent persister chez les ex-fumeurs plusieurs années après l’arrêt du tabac). Cette bronchiolite respiratoire est fréquemment observée chez les fumeurs présentant un pneumothorax.36 Chez les fumeurs, la constatation de micronodules en tomodensitométrie est fréquente ; ces micronodules peuvent persister, s’aggraver, ou disparaître pour être remplacés par des lésions d’emphysème.37 Bronchiolite respiratoire avec pneumopathie interstitielle Chez certains patients, la bronchiolite respiratoire s’associe à une inflammation interstitielle avec fibrose.38 Les données histopathologiques et de

Bronchiolites l’imagerie de la bronchiolite respiratoire avec pneumopathie interstitielle et celle de la pneumopathie desquamative interstitielle (alvéolite macrophagique diffuse) se chevauchent largement.39–42 Les symptômes (dyspnée, toux) sont habituellement modérés. Des râles crépitants à l’auscultation et un hippocratisme digital sont fréquents. Les anomalies tomodensitométriques comportent essentiellement des opacités en « verre dépoli », et aussi des images réticulaires, des nodules centrolobulaires, et un trappage aérien.43 Sur le plan fonctionnel, on observe de manière prédominante un trouble restrictif, ou un trouble obstructif ou mixte, et un abaissement du transfert du CO. Les corticoïdes entraînent une amélioration, qui peut régresser après leur arrêt. L’arrêt du tabac entraîne une amélioration également.42 Bronchiolite dans la bronchopneumopathie chronique obstructive La BPCO comporte une inflammation des bronches (bronchite chronique) et une atteinte des petites voies aériennes (bronchiolite) avec destruction parenchymateuse pulmonaire (emphysème).44 Le trouble fonctionnel respiratoire à type d’obstruction (ou plutôt de limitation des débits) résulte d’une part d’une diminution de la rétraction élastique pulmonaire (particulièrement due à la destruction parenchymateuse péribronchiolaire et à la perte des attaches alvéolaires au pourtour des bronchioles), et d’autre part d’une résistance augmentée (résultant de l’augmentation d’épaisseur des parois bronchiolaires par l’inflammation). Les lésions de bronchiolite respiratoire entraînent une inflammation de la paroi des petites voies aériennes (par des macrophages et lymphocytes), de la fibrose, une hyperplasie du muscle lisse, et une métaplasie des cellules caliciformes (avec production accrue de mucus et obstruction des bronchioles par des bouchons muqueux).45–50 La sévérité du trouble obstructif est corrélée à la sévérité de l’inflammation des voies aériennes à la biopsie bronchique chez les fumeurs. L’inflammation bronchiolaire conduit à une destruction parenchymateuse, limitée aux bronchioles respiratoires et à la partie centrale des acini : c’est l’emphysème centrolobulaire,50–52 qui prédomine au niveau des lobes supérieurs (l’emphysème panlobulaire, qui se caractérise par une destruction alvéolaire au-delà de la bronchiole terminale, prédomine dans les lobes inférieurs).45

Autres bronchiolites de cause déterminée La responsabilité de certains médicaments (pénicillamine en particulier) dans la survenue de bron-

209 chiolite oblitérante iatrogénique a été évoquée (cf. infra). Une épidémie de bronchiolite oblitérative sévère a été rapportée à Taïwan chez des personnes buvant le jus des feuilles de la plante Sauropus androgynus dans le but de perdre du poids.53–55 L’agent incriminé est la papavérine présente dans la plante ; un modèle expérimental de bronchiolite a d’ailleurs été créé chez le rat par instillation intratrachéale de papavérine.56 Les sujets exposés aux poussières minérales (silice, amiante, talc, mica, fer, oxyde d’aluminium, etc.), organiques, ou mixtes, peuvent développer un trouble obstructif.2,57,58 Les lésions histopathologiques correspondantes comportent fibrose (avec distorsion) et pigmentation des bronchioles membraneuses et respiratoires (avec emphysème centrolobulaire possible). La BPCO du mineur de charbon et du mineur de fer est reconnue comme maladie professionnelle (respectivement tableaux 91 et 94 du régime général de la Sécurité sociale) ; la BPCO consécutive à des épisodes respiratoires obstructifs aigus chez les travailleurs exposés à l’inhalation de poussières de coton, lin, chanvre, sisal est reconnue aussi comme maladie professionnelle (tableau 90 du régime général). Un tableau de bronchiolite oblitérative a été rapporté chez les travailleurs fabriquant du popcorn (par inhalation de mélanges d’ingrédients aromatiques).59,60 La maladie s’est développée 5 à 9 mois après avoir commencé cet emploi, avec de la toux, de la dyspnée, et des sibilances. La tomodensitométrie a montré un épaississement des parois bronchiques et un trappage aérien avec des images de mosaïque. La biopsie pulmonaire a mis en évidence des aspects caractéristiques de bronchiolite constrictive. L’atteinte fonctionnelle respiratoire, sévère, était caractérisée par un trouble ventilatoire obstructif irréversible et évolutif, avec élévation du volume résiduel. Plusieurs patients ont nécessité une transplantation.60 Chez certains travailleurs du nylon (flocage) ayant développé une pneumopathie infiltrante,61 des lésions histopathologiques caractéristiques de bronchiolite lymphocytaire et de péribronchiolite avec hyperplasie lymphoïde ont été mises en évidence.62 Les patients ont développé un tableau avec toux et dyspnée, avec trouble ventilatoire restrictif ou obstructif à l’exploration fonctionnelle respiratoire.61 L’imagerie tomodensitométrique a mis en évidence des opacités en « verre dépoli » et/ou des micronodules (également observés chez des travailleurs asymptomatiques).63 L’évolution a été favorable avec l’éviction du travail et un traitement médical ; des rechutes se sont produites lors de tentatives de reprise du travail.

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Bronchiolites survenant dans un contexte caractérisé Connectivites Polyarthrite rhumatoïde (PR) Plusieurs types de bronchiolites peuvent survenir au cours de la PR, mais c’est la bronchiolite oblitérative qui est la plus sévère cliniquement ; les lésions histopathologiques sont généralement à type de bronchiolite constrictive ; ces bronchiolites sévères doivent être distinguées des troubles ventilatoires obstructifs légers fréquents au cours de la PR.64–68 La bronchiolite oblitérative se développe souvent en quelques semaines, de manière subaiguë, chez des femmes, parfois après un tableau d’allure grippale. L’auscultation permet souvent d’entendre des couinements inspiratoires caractéristiques (squeaks des Anglo-Américains). La spirométrie met en évidence un trouble ventilatoire obstructif souvent sévère. Le rapport VR/CPT est augmenté. Une hypoxémie est habituellement présente, au repos et surtout à l’exercice. La radiographie thoracique ne montre pas d’anomalie spécifique, mais il existe habituellement un aspect typique en « mosaïque » en tomodensitométrie. Au cours de l’évolution, on observe souvent le développement de bronchectasies témoignant de l’atteinte inflammatoire longitudinale des voies aériennes. L’évolution de cette bronchiolite conduit fréquemment à l’insuffisance respiratoire. Le traitement corticoïde est inefficace ; le cyclophosphamide pourrait prévenir ou ralentir le trouble obstructif ; le traitement par anti-tumor necrosis factor (TNF) a été utilisé avec succès (Cortot et al., in press). La bronchiolite oblitérative était plus fréquente chez les patients dont la PR était traitée par pénicillamine que chez les patients n’ayant pas reçu ce médicament ; cependant, des bronchiolites oblitératives n’ont qu’exceptionnellement été rapportées avec ce médicament dans d’autres indications que la PR. D’autres médicaments ont été suspectés de jouer un rôle dans le développement de la bronchiolite oblitérative de la PR (sels d’or, tiopronine). Le rôle iatrogène des différents médicaments reste mal établi. Outre la bronchiolite oblitérative sévère observée au cours de la PR, des études ont montré une incidence accrue de trouble ventilatoire obstructif (défini par les tests fonctionnels respiratoires et/ou la tomodensitométrie) chez les patients atteints de PR ; de plus, les bronchectasies sont fréquentes au cours de la PR (antérieures à la connectivite, ou

J.-F. Cordier survenant au cours de son évolution).67–70 La bronchiolite associée à la PR peut présenter des traits communs avec la panbronchiolite diffuse.71 Syndrome de Gougerot-Sjögren Un trouble ventilatoire obstructif (habituellement léger) et des anomalies en « mosaïque » en tomodensitométrie peuvent être observés au cours du syndrome de Gougerot-Sjögren, conséquence d’une infiltration lymphoïde bronchiolaire et péribronchiolaire.72,73 Les kystes à parois fines observés en tomodensitométrie chez les patients atteints de syndrome de Sjögren pourraient résulter d’un mécanisme de clapet au niveau des bronchioles. Autres connectivites Même si quelques cas ont été rapportés, la bronchiolite oblitérative est exceptionnelle au cours des autres connectivites (lupus érythémateux disséminé, sclérodermie localisée traitée par pénicillamine).

Bronchiolite oblitérative après transplantation pulmonaire La bronchiolite oblitérative représente la principale cause de morbidité et de mortalité après transplantation pulmonaire,74,75 avec une prévalence de plus de 50 % à 5 ans. Considérée comme une forme de rejet chronique, elle comporte initialement une infiltration lymphocytaire de la bronchiole, avec nécrose segmentaire des cellules épithéliales et dénudation de la muqueuse ; des cellules mésenchymateuses (fibroblastes, myofibroblastes) forment un tissu de granulation aboutissant à des cicatrices fibreuses oblitérant les bronchioles. Au niveau des grosses bronches, l’inflammation (bronchite lymphocytaire) entraîne des bronchectasies avec mucostase.76,77 La bronchiolite oblitérative est désignée en transplantation pulmonaire sous le nom de syndrome de bronchiolite oblitérante, qu’elle soit prouvée histologiquement ou non. Le SBO se développe le plus souvent de manière insidieuse, avec une dyspnée progressivement croissante et de la toux (le début peut toutefois être associé à un rejet aigu dans les premiers 6 mois). Au stade précoce, il n’y a pas de signes auscultatoires, mais au fur et à mesure que le SBO se développe, des ronchus, des râles crépitants ou des couinements inspiratoires peuvent être entendus. Le suivi fonctionnel respiratoire systématique après transplantation permet de dépister précocement le SBO et en définit le stade (Tableau 2). Deux types d’anomalies tomodensitométriques sont observés au cours du SBO :

Bronchiolites Tableau 2 Critères diagnostiques et classification du syndrome de bronchiolite oblitérante (SBO). SBO 0 SBO 0–p** SBO 1 SBO 2 SBO 3

VEMS > 90 % de la valeur de base* et DEM 25-75 > 75 % de la valeur de base VEMS entre 81 % et 90 % de la valeur de base et/ou DEM 25-75 ≤ 75 % de la valeur de base VEMS entre 66 % et 80 % de la donnée de base VEMS entre 51 % et 65 % de la donnée de base VEMS à 50 % ou moins de la valeur de base

VEMS : volume expiratoire maximal/seconde ; DEM : débit expiratoire maximal entre 25 et 75 %. * La valeur de base, à laquelle les mesures ultérieures sont comparées, est définie par la moyenne des deux meilleures valeurs (pas nécessairement consécutives) obtenues à au moins 3 semaines de distance sans prise de bronchodilatateur inhalé avant la mesure. ** Syndrome de bronchiolite oblitérante potentielle.

des bronchectasies sur les coupes en inspiration, et un trappage aérique avec aspect en « mosaïque » sur les coupes en expiration (l’association de ces deux anomalies est évocatrice). L’intérêt de la mise en évidence d’un trappage aérien en tomodensitométrie semble toutefois relativement faible au stade initial du SBO.78 Les facteurs de risque pour le développement du SBO sont classés en facteurs probables, potentiels, et hypothétiques. Les facteurs probables incluent le rejet aigu et la bronchite/bronchiolite lymphocytaire (sous réserve qu’une cause infectieuse ait été exclue). La non-compliance au traitement et les infections à cytomégalovirus sont des facteurs de risque probables. Les facteurs de risque potentiels comportent : la pneumopathie organisée ; les infections bactériennes, fongiques, et virales (autres que les infections à Cytomégalovirus) ; l’âge plus élevé du donneur ; un temps d’ischémie plus long du greffon ; et une réactivité spécifique aux antigènes du donneur. D’autres facteurs de risque sont hypothétiques : une maladie sous-jacente ; une incompatibilité human leukocyte antigen (HLA) ; le génotype du receveur. Un reflux gastroœsophagien avec inhalation79,80 semble représenter une cause non allo-immune de SBO.81 Le traitement, en particulier chirurgical, du reflux peut améliorer le SBO.82 La Société internationale de transplantation cardiaque et pulmonaire a proposé une définition clinique du SBO principalement fondée sur la fonction respiratoire (Tableau 2). Les critères diagnostiques actuels du SBO prennent en compte une détection plus précoce de l’obstruction par la mesure du DEM 25-75 (plus sensible que le VEMS).83 Le stade de SBO potentiel (SBO 0-p) est critiqué par certains.84 Des biopsies transbronchiques systématiques pour diagnostiquer le rejet aigu occulte (infiltrats cellulaires mononucléés et périvasculaires et interstitiels, ou bronchite/bronchiolite lymphocytaire pouvant

211 avoir la même signification que le rejet aigu périvasculaire) sont réalisées systématiquement après la transplantation dans de nombreux centres, mais cette pratique est actuellement discutée. Le traitement du SBO se fonde sur une augmentation de l’immunosuppression. Le traitement immunosuppresseur initial après transplantation avec le mycophénolate ou le tacrolimus (à la place d’azathioprine et ciclosporine) pourrait diminuer les épisodes de rejet aigu, et peut-être de SBO. Les aérosols de ciclosporine pourraient être utiles.85 Un rôle bénéfique de l’azithromycine a été rapporté.81,86 Toute infection associée nécessite un traitement actif. Au cours du SBO, une bronchorrhée révèle souvent le développement des bronchectasies ; la colonisation bactérienne des voies aériennes (notamment par Pseudomonas) est responsable d’infections bronchiques itératives. Une retransplantation peut être envisagée chez les patients ayant une insuffisance respiratoire obstructive terminale (la bronchiolite oblitérante représente environ deux tiers des indications de retransplantation au niveau mondial).

Bronchiolite oblitérative après greffe de moelle osseuse La transplantation de cellules souches hématopoïétiques à partir de donneurs (apparentés ou non) après chimiothérapie à hautes doses peut être compliquée par la survenue d’une réaction du greffon contre l’hôte (graft versus host disease, GVH), aiguë ou chronique, qui correspond à un conflit entre le système immunitaire du donneur et les organes du receveur. La bronchiolite oblitérative est une complication majeure de la GVH,87–89 dont la prévalence varie de 2,6 %90 à 26 %.91,92 Elle est comparable à la bronchiolite oblitérative après transplantation pulmonaire.93 Lorsqu’elle est présente, elle entraîne une augmentation de la mortalité, en particulier en cas de GVH,91 qui peut atteindre 55 %.90 Les anomalies histopathologiques comportent une bronchite/ bronchiolite lymphocytaire dans les formes subaiguës, et une bronchiolite oblitérante cicatricielle dans les formes évoluées.94 Le trouble ventilatoire obstructif, qui se développe dans un délai moyen de 1,5 an après la greffe, est fortement associé à une GVH avec des manifestations cutanées et digestives. Une hypogammaglobulinémie (présente chez environ 20 % des patients) peut être une cause supplémentaire d’infection des voies aériennes et de développement des bronchectasies. En tomodensitométrie, les aspects en « mosaïque » et les bronchectasies sont présents chez une

212 majorité de patients. Les facteurs de risque pour la bronchiolite oblitérative sont un âge plus élevé, un rapport VEMS/CV prégreffe plus bas, une GVH aiguë ou chronique, une infection virale dans les 100 jours après la greffe, le conditionnement de la greffe par busulfan, un traitement prolongé par méthotrexate, et peut-être une diminution du taux d’immunoglobulines G. Le trouble obstructif est diagnostiqué souvent à un stade tardif (en l’absence de suivi spirométrique systématique après la greffe).90–92 Le traitement corticoïde et l’augmentation de l’immunosuppression peuvent améliorer ou stabiliser le trouble obstructif lorsqu’il est diagnostiqué à un stade précoce, avant que la fibrose bronchiolaire ne soit irréversible.94 Lorsque des bronchectasies sont présentes, un traitement rigoureux des infections bronchiques est nécessaire (avec perfusion d’immunoglobulines en cas d’hypogammaglobulinémie associée). La transplantation pulmonaire peut être envisagée au stade d’insuffisance respiratoire chronique sévère, si le pronostic de la maladie ayant justifié la greffe le permet.

Bronchiolite oblitérante associée au pemphigus paranéoplasique Le pemphigus paranéoplasique est un syndrome auto-immun associé aux cancers (particulièrement les lymphomes) qui entraîne des lésions de la peau et des muqueuses. Il est dû à des autoanticorps (réagissant avec les desmosomes et les protéines hémidesmosomales qui joignent les cellules épithéliales) qui entraînent une acantholyse (perte de l’adhésion cellulaire) de l’épithélium respiratoire, une bronchiolite oblitérante fibrosante segmentaire, et un trouble ventilatoire obstructif.95 L’insuffisance respiratoire survient chez environ 30 % des patients.

J.-F. Cordier obstructif de sévérité variable est présent à l’exploration fonctionnelle. Le lavage alvéolaire montre généralement une neutrophilie (de l’ordre de 50 %). Des dilatations des bronches peuvent être mises en évidence en tomodensitométrie. Une amélioration sous corticoïdes peut se produire. Les lésions histopathologiques à la biopsie pulmonaire associent généralement une infiltration cellulaire des bronchioles (par des lymphocytes, plasmocytes, polynucléaires), avec une légère fibrose sous-muqueuse et adventicielle. Dans certains cas, des bourgeons de granulation intraluminaux ont été mis en évidence (sans pneumopathie organisée associée) avec bonne réponse aux corticoïdes et rechute possible lors de leur diminution.

Autres bronchiolites Bronchiolite folliculaire La bronchiolite folliculaire97,98 est observée au cours de connectivites (surtout la PR et le syndrome de Gougerot-Sjögren), d’infections, de déficits immunitaires, et après flocage de nylon. Elle est définie sur le plan histopathologique par la présence d’abondants follicules lymphoïdes péribronchiolaires comportant des centres germinaux (hyperplasie du tissu lymphoïde associée aux bronches) (Fig. 5) qui peuvent parfois comprimer la lumière de la bronchiole. L’épithélium bronchiolaire est souvent infiltré par les lymphocytes. La bronchiolite folliculaire est morphologiquement distincte de la bronchiolite lymphocytaire sans follicules, mais des chevauchements existent. Une bronchite folliculaire associée peut être présente (en particulier en cas de bronchectasies). Les ano-

Bronchiolite constrictive cryptogénique (idiopathique) Cette entité s’observe chez des sujets non fumeurs ayant des lésions histopathologiques de bronchiolite (habituellement constrictive)96 et souvent un trouble obstructif à l’exploration fonctionnelle respiratoire. La majorité des patients sont des femmes entre 40 et 60 ans. L’enquête étiologique ne met en évidence aucune cause pour ce syndrome (absence de tabagisme, d’inhalation de gaz ou fumées toxiques, d’épisode viral précédant le développement des symptômes, ou de connectivite, y compris de forme fruste). Dyspnée et toux se développent en général sur quelques semaines ou mois. Un trouble

Figure 5 Bronchiolite folliculaire : nodules péribronchiolaires constitués de lymphocytes et plasmocytes avec un centre germinatif clair (document docteur L. Chalabreysse, professeur F. Thivolet-Béjui, Hôpital Louis Pradel, Lyon).

Bronchiolites malies tomodensitométriques sont constituées de nodules centrolobulaires et péribronchiques (plus petits que 3 mm, parfois associés à des nodules de plus grande taille, de 3 à 12 mm) et de zones d’opacités en « verre dépoli ». Les lymphomes pulmonaires primitifs de bas grade, qui comportent aussi une distribution péribronchiolaire, peuvent être difficiles à distinguer de la bronchiolite lymphocytaire (les lymphomes peuvent être identifiés par la mise en évidence de lymphocytes monotypiques ou de réarrangements clonaux des gènes d’immunoglobulines sur les biopsies ou les lymphocytes obtenus par lavage alvéolaire).

Bronchectasies et bronchiolite La bronchectasie (dilatation permanente d’une bronche) est secondaire à un processus infectieux et/ou inflammatoire pariétal, dont trois types morphologiques ont été décrits (cylindriques : bronches uniformément dilatées ; variqueuses : dilatation irrégulière des bronches avec zones de constriction localisée ; et kystiques : dilatation progressive aboutissant à des kystes). La plupart des bronchectasies localisées sont dues à une obstruction des voies aériennes (par exemple secondaire à un corps étranger intrabronchique) ou à une pneumopathie. Au contraire, les bronchectasies diffuses sont la conséquence d’une infection aiguë diffuse (par exemple au cours de la coqueluche), d’une diminution des défenses qui peut être liée à un déficit de la clairance mucociliaire (dyskinésie ciliaire, mucoviscidose) ou à un déficit immunitaire humoral (hypogammaglobulinémie congénitale, ou acquise par exemple au cours d’une leucémie lymphoïde chronique). Les bronchectasies sont également associées aux bronchiolites d’origine immune dans le cadre d’une inflammation longitudinale des voies aériennes (PR, rejet de greffe pulmonaire, GVH) (cf. supra). Les manifestations cliniques les plus fréquentes des bronchectasies sont la bronchorrhée et les infections itératives (les bronchectasies sont pratiquement toujours colonisées par des bactéries, en particulier Pseudomonas). La majorité des patients atteints de bronchectasies diffuses ont un trouble obstructif qui résulte de la bronchiolite associée. La bronchiolite au cours des bronchectasies a été identifiée dès la première moitié du XIXe siècle par des études anatomopathologiques, montrant que l’ectasie des grosses bronches est en continuité avec la « bronchite oblitérative et la bronchiolite ». Les lésions bronchiolaires associées aux bronchectasies vont de l’ectasie (bronchiolectasies) à l’oblitération, certaines bronchioles restant toutefois

213 normales. Du fait de la ventilation collatérale, le parenchyme au-delà des petites bronches et des bronchioles rétrécies reste souvent aéré (mais ce n’est pas toujours le cas). La diminution des débits dans les bronchectasies diffuses résulte d’une maladie des voies aériennes petites et moyennes. Les aspects en « mosaïque », caractéristiques de la bronchiolite oblitérative, sont présents chez la majorité des patients (y compris dans les lobes non bronchectasiques) ; la sévérité du trouble obstructif est liée à l’étendue des aspects en « mosaïque ». Un autre déterminant important du trouble obstructif est l’épaisseur de la paroi bronchique. Dans la mucoviscidose, bronchectasies et maladie bronchiolaire coexistent. La tomodensitométrie chez les enfants et les adultes a démontré, outre les bronchectasies, un aspect en « mosaïque » suggérant une obstruction bronchiolaire chez environ deux tiers des patients (le plus souvent chez les patients de 17 ans et plus). La dyskinésie ciliaire (syndrome des cils immobiles) est une maladie d’origine génétique qui s’accompagne de bronchite chronique et de bronchectasies, de sinusite chronique, d’otite chronique, avec parfois situs inversus (syndrome de Kartagener) ; bronchiolite et trouble ventilatoire obstructif sont fréquents.99

Panbronchiolite diffuse Même si des cas ont été rapportés dans d’autres populations, et en particulier caucasiennes,100 la panbronchiolite diffuse s’observe principalement en Asie (Japon, Chine, Corée).101 Un facteur génétique est probable ; la prévalence de l’antigène HLA Bw54 (identifié seulement dans les populations asiatiques) est augmentée dans la panbronchiolite diffuse par rapport à la population japonaise qui n’est pas atteinte par la maladie. Cependant, le fait que la panbronchiolite diffuse est extrêmement rare chez les populations japonaises vivant à l’extérieur du Japon suggère le rôle d’une exposition causale environnementale au Japon. Il n’y a pas de lien avec le tabagisme. La panbronchiolite survient autour de 50 ans, avec une prédominance masculine. Une sinusite chronique associée est présente chez la majorité des patients. Elle précède souvent les manifestations bronchopulmonaires de toux chronique, bronchorrhée, et dyspnée. L’exploration fonctionnelle respiratoire met en évidence un trouble ventilatoire obstructif non réversible et progressif. Les anomalies tomodensitométriques sont caractéristiques (micronodules centrolobulaires mal définis, souvent associés à des opacités branchées linéaires ; trappage aérien ; bronchectasies). L’infection

214 chronique des voies aériennes, en particulier par Pseudomonas, est habituelle. Une neutrophilie est présente au lavage alvéolaire. Les lésions histopathologiques sont très caractéristiques : les bronchioles respiratoires sont environnées de macrophages spumeux associés à des cellules inflammatoires (lymphocytes, plasmocytes). Le traitement au long cours avec de faibles doses d’érythromycine entraîne une amélioration ou une atténuation de l’évolution de la maladie.

Bronchiolite au cours des maladies pulmonaires diffuses Pneumopathies d’hypersensibilité Une bronchiolite granulomateuse et/ou oblitérante est fréquente au cours des pneumopathies d’hypersensibilité (poumon de fermier, poumon d’éleveur d’oiseaux, et autres).102 Cette bronchiolite constatée à l’examen histopathologique pulmonaire n’a généralement pas de conséquence fonctionnelle respiratoire évidente, mais un trouble obstructif et l’emphysème sont plus fréquemment observés à long terme chez les patients atteints de poumon de fermier que chez les fermiers contrôles.103 Une bronchiolite est présente dans le « hot tub lung » avec pneumopathie d’hypersensibilité à Mycobacterium avium intracellulare survenant chez des sujets non immunodéprimés.104 Lymphangioléiomyomatose (LAM) La LAM pulmonaire est une maladie rare qui affecte les femmes ; elle peut être sporadique ou associée à la sclérose tubéreuse de Bourneville. La LAM se caractérise par une prolifération (non néoplasique) de cellules musculaires lisses, qui atteint l’ensemble du poumon, et peut concerner les bronchioles, réduisant leur calibre et les détruisant.105 L’atteinte bronchiolaire entraîne un trappage aérien et le développement de lésions kystiques des espaces aériens distaux (par mécanisme de clapet et destruction parenchymateuse). Ces lésions kystiques diffuses donnent un aspect tomodensitométrique caractéristique. Un trouble obstructif est présent chez plus de la moitié des patientes. Granulomatose à cellules de Langerhans pulmonaire (histiocytose X) La granulomatose à cellules de Langerhans, qui s’observe presque exclusivement chez les grands fumeurs, se caractérise sur le plan histopathologique par des granulomes (constitués de cellules de Langerhans, de lymphocytes, d’éosinophiles et de macrophages) centrés autour des bronchioles.106 L’atteinte inflammatoire des bronchioles conduit au développement de kystes aériens distaux qui

J.-F. Cordier sont caractéristiques de la maladie (l’aspect tomodensitométrique ressemble beaucoup à celui de la LAM, en différant toutefois par la présence possible au stade initial de nodules souvent « troués », et un respect relatif des bases pulmonaires). Un trouble ventilatoire obstructif est fréquent. Autres atteintes bronchiolaires Un trouble ventilatoire obstructif est fréquent au cours de la sarcoïdose ; il résulte pour l’essentiel d’une bronchiolite granulomateuse.107 Une bronchiolite granulomateuse est également présente dans la tuberculose, et dans l’atteinte pulmonaire de la maladie de Crohn.108 Une bronchiolite peut également être observée au cours des pneumopathies à éosinophiles (bronchiolite éosinophilique), et au cours de l’aspergillose bronchopulmonaire allergique. La base morphologique du trouble ventilatoire obstructif persistant, irréversible chez les patients ayant une longue histoire d’asthme, n’est pas clairement établie. Certaines affections malignes comportent une infiltration prédominante des petites voies aériennes (par exemple histiocytose maligne ou lymphome pulmonaire primitif de bas grade) ; une infiltration bronchiolocentrique peut être présente au cours de la leucémie lymphoïde chronique.109 L’hyperplasie idiopathique des cellules neuroendocrines pulmonaires, qui atteint principalement les bronches distales et les bronchioles, est une maladie très rare de cause inconnue qui a été principalement rapportée chez des femmes de 5060 ans.110 Elle entraîne un trouble ventilatoire obstructif. En tomodensitométrie, des aspects en « mosaïque », un épaississement de la paroi des voies aériennes, et de petits nodules ont été rapportés. Un cas associé à une acromégalie suggère que cette pathologie bronchiolaire pourrait s’inscrire dans un cadre de néoplasie endocrine multiple.111 Le syndrome de Swyer-James (ou MacLeod) résulte d’une infection virale de l’enfance. Il se caractérise par un petit poumon clair unilatéral avec trappage aérien et atteinte vasculaire. Les bronchectasies y sont fréquentes (mais pas toujours présentes) ; la bronchographie a montré l’absence de remplissage de l’arbre bronchique périphérique, et le scanner montre un trappage aérien qui est expliqué par l’oblitération fibreuse des petites bronches et bronchioles.

Conclusion La pathologie bronchiolaire reste relativement mal comprise du fait d’un manque de synthèse des

Bronchiolites

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différentes données étiologiques, anatomopathologiques, cliniques, fonctionnelles respiratoires, tomodensitométriques, acquises dans les différents contextes pathologiques (transplantation, pathologie induite par le tabac conduisant à la BPCO, etc.). Il en résulte des difficultés diagnostiques dans les cas atypiques où manque un contexte étiologique évocateur. Connaître la diversité de cette pathologie en permet une meilleure approche en pratique clinique.

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