Cáncer de colon

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 E – 4-0523 Cáncer de colon A.-L. Pointet, J. Taieb El cáncer de colon, debido a su frecuencia y mortalidad importantes, es un gran problema de sal...

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Cáncer de colon A.-L. Pointet, J. Taieb El cáncer de colon, debido a su frecuencia y mortalidad importantes, es un gran problema de salud pública en países de nuestro entorno. Su incidencia está actualmente en constante aumento. La carcinogénesis colorrectal, que sigue esencialmente la secuencia pólipo-adenoma-cáncer, se ve favorecida por factores de riesgo medioambientales y genéticos cada vez mejor identificados. Los avances recientes han permitido elaborar una nueva prueba de detección organizada, la prueba inmunológica cuantitativa, que presenta mejores resultados en términos de sensibilidad, especificidad y facilidad de realización que su predecesora. El pronóstico del cáncer de colon es muy variable en función del estadio, que depende del grado de extensión local, de la presencia o no de una invasión ganglionar y de la existencia de metástasis a distancia. La cirugía oncológica del tumor cólico, en ocasiones asociada a la de las metástasis consideradas operables, sigue siendo el único tratamiento potencialmente curativo. Como adyuvante, la quimioterapia con fluoropirimidinas y oxaliplatino administrada durante 6 meses permite aumentar el porcentaje de curación del cáncer en estadio III y II de «alto riesgo». Estos últimos a˜ nos han estado marcados por avances importantes en el tratamiento médico antitumoral, sobre todo gracias a la llegada de las terapias dirigidas. Estas últimas, asociadas a la quimioterapia citotóxica estándar, actúan sobre la neoangiogénesis o sobre los receptores celulares tumorales, y han permitido prolongar la supervivencia del cáncer metastásico. El descubrimiento de biomarcadores pronósticos y la identificación de nuevos blancos terapéuticos deberían permitir obtener en el futuro tratamientos todavía más personalizados y continuar mejorando la supervivencia de los pacientes. © 2017 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Cáncer de colon; Pólipo; Detección; Metástasis; Cirugía; Quimioterapia

Plan ■

Introducción

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Datos epidemiológicos

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Factores de riesgo Factores medioambientales Factores genéticos

2 2 2



Carcinogénesis colorrectal

2



Histología, desarrollo y clasificación Tumor, Ganglios, Metástasis

2



Localización

2



Detección sistemática Individuos con riesgo moderado Individuos con riesgo elevado Individuos con riesgo muy elevado Lugar de la colonoscopia virtual

3 3 3 3 3



Diagnóstico y estudio preterapéutico

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Tratamiento quirúrgico Principios generales Diferentes tipos de resección del tumor primitivo Cirugía del cáncer metastásico

4 4 4 4

Tratamiento endoscópico

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EMC - Tratado de medicina Volume 21 > n◦ 1 > marzo 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S1636-5410(16)81792-4



Quimioterapia Quimioterapia adyuvante Quimioterapia metastásica

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Conclusión

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 Introducción En ciertos países, el cáncer de colon es el cáncer más frecuente en personas sin importar el sexo. Su incidencia elevada, asociada a una tasa de mortalidad no despreciable, lo convierte en un problema de salud pública importante. Esta última década, la investigación médica ha permitido numerosos avances y cambios de prácticas en los ámbitos de la detección, la prevención, la cirugía y la quimioterapia. Se expone una actualización del estado de los conocimientos.

 Datos epidemiológicos Por ejemplo en Francia, el número de nuevos casos de cánno se estima en 42.152, con una incidencia cer colorrectal al a˜

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que aumenta regularmente en un 3-5% al a˜ no. La mortalidad no, es decir, imputada al cáncer colorrectal es de 17.722 casos al a˜ alrededor del 12% de la mortalidad por cáncer. Se trata de un cáncer con un predominio masculino moderado (23.000 frente a 19.000 casos), cuya frecuencia aumenta regularmente con la edad, nos. La supervivencon una edad promedio de diagnóstico de 72 a˜ cia relativa (fallecimientos imputables al cáncer) de los pacientes con un cáncer colorrectal depende principalmente del estadio de nos que invasión del cáncer [1] , con una supervivencia a los 5 a˜ puede variar del 93,2 al 10%. Durante las dos últimas décadas, el pronóstico del cáncer colorrectal ha mejorado gracias a un diagnóstico más precoz, a la reducción de la mortalidad operatoria, a los avances efectuados en situación adyuvante y a la prolongación de la supervivencia con quimioterapia en las formas más avanzadas.

 Factores de riesgo Se observa una gran variación geográfica de la incidencia del cáncer de colon en el mundo. La incidencia más baja (menos de 10 por 10.000 habitantes) se observa en los países en vías de desarrollo de Asia y África, y la más elevada, en América del Norte, Australia y Nueva Zelanda (30-50 por 10.000 habitantes). La incidencia del cáncer cólico de la población emigrante de un país de baja incidencia hacia un país de elevada incidencia alcanza la del país de acogida en una generación. Esta constatación indica la intrincación de factores de riesgo medioambientales con factores de predisposición genéticos potenciales.

Factores medioambientales Parecen implicados numerosos factores de riesgo medioambientales en la carcinogénesis colorrectal. Los principales factores asociados a un aumento del riesgo de cáncer colorrectal son la obesidad, el sedentarismo, el consumo de carne roja y de cereales refinados. Los factores asociados a una disminución del riesgo son el consumo de verduras, en particular crucíferas, y de fibra.

Factores genéticos La gran mayoría de los cánceres de colon son casos «esporádicos» consecutivos a mutaciones somáticas, cuya incinos, sin síndromes genéticos dencia aumenta después de los 50 a˜ preexistentes. No obstante, estos cánceres pueden aparecer en un contexto familiar (existencia de cáncer de colon en los familiares de primero o segundo grado) en el 10% de los casos. Las principales formas de cáncer cólico hereditario, relacionadas con mutaciones constitucionales, son la poliposis adenomatosa familiar y el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (síndrome de Lynch).

 Carcinogénesis colorrectal Los observatorios epidemiológicos y clínicos han demostrado que el 80% de los cánceres de colon se desarrolla según la secuencia pólipo-adenoma-cáncer, y el 20% se desarrolla «de novo». Los factores de riesgo de transformación de un adenoma en cáncer no (superior a 10 mm), el tipo histológico, velloso o son el tama˜ tubulovelloso, y la existencia de displasia (bajo o alto grado). Existen tres vías de carcinogénesis principales: • la vía de la inestabilidad cromosómica, llamada pérdida de heterocigosidad (loss of heterozygocity, LOH+), responsable de alrededor del 75% de los cánceres colorrectales, depende de mutaciones cromosómicas sucesivas del colonocito. La mutación del gen APC surge precozmente en el estadio de adenoma y después aparecen sucesivamente la mutación del oncogén K-ras y del gen supresor de tumor p53; • la vía de la inestabilidad de microsatélites, imputable en alrededor del 15% de los cánceres, es secundaria a una deficien-

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cia del sistema de reparación de desapareamientos (mismatch repair, MMR), que repara las alteraciones del apareamiento de las bases del ácido desoxirribonucleico (ADN) (fenotipo deficient mismatch repair system [dMMR] o microsatellite instability [MSI]), que puede ser de origen esporádico (hipermetilación de MLH1) o de origen germinal (mutación de un gen MMR en el síndrome de Lynch) [2] . Estos cánceres se localizan con más frecuencia en el colon derecho y están menos bien diferenciados desde el punto de vista histológico, con un componente coloide mucoso y una importante reacción linfoide estromal con linfocitosis intraepitelial. Aparecen en individuos más jóvenes, raramente presentan metástasis ganglionares o sistémicas y se asocian a una supervivencia globalmente mejor; • la vía de la hipermetilación de los islotes CpG, que puede ser aislada o más raramente asociada a una inestabilidad de los microsatélites, se ha identificado recientemente en alrededor del 25% de los cánceres colorrectales.

 Histología, desarrollo y clasificación Tumor, Ganglios, Metástasis En cáncer de colon es un adenocarcinoma en más del 90% de los casos (80% de tipo lieberkühniano, 10% de tipo coloide mucoso o mucinoso) y se clasifica en función de su grado de diferenciación (es decir, de la semejanza con el tejido normal, evaluada en función del porcentaje de estructuras glandulares en el tumor) y puede ser: bien, moderadamente o poco diferenciado. La extensión del tumor se inicia localmente desde la mucosa para alcanzar sucesivamente las diferentes capas, que son la submucosa, la muscular y la subserosa, hasta el peritoneo y los órganos vecinos. La difusión de las células tumorales también puede conducir a la formación de émbolos vasculares, linfáticos y perinerviosos en el seno del tumor. Paralelamente, la diseminación tumoral puede seguir dos vías principales: • vía linfática: los vasos linfáticos drenan las células cancerosas hasta los ganglios cercanos y después a los ganglios cada vez más distantes (pero a veces con salto de uno o dos eslabones ganglionares). Estos ganglios siguen la vascularización del colon (epicólicos, en contacto con la pared; paracólicos, en contacto con el arco marginal; intermedio, a lo largo de los pedículos; principales, en el origen de las ramas cólicas de las arterias mesentérica superior o inferior, y centrales, periaoticocavos); • vía hematógena (a través de las venas mesentéricas superior o inferior y después del tronco porta y la vena cava inferior) hasta los órganos viscerales. Las metástasis se observan en el 40-60% de los casos (sincrónicas en el 25% de los casos). Debido al sistema de drenaje porta, el hígado es la localización metastásica más frecuente (50% de los casos), seguido de los pulmones (15%) y el peritoneo y, después, otras localizaciones como las suprarrenales, los ovarios, los nones o el bazo. La afectación de los huesos, el cerebro, los ri˜ ganglios ilíacos externos o comunes se considera una afectación metastásica. La clasificación histopronóstica «Tumor, Ganglios, Metástasis» (TNM) de 2009 (Cuadro 1) permite jerarquizar el cáncer cólico en estadios, cuyo pronóstico es muy variable en función del grado de invasión parietal de la pared cólica, de la presencia o no de invasión ganglionar, así como de la existencia de metástasis peritoneales o viscerales.

 Localización El cáncer cólico se sitúa principalmente en el colon sigmoideo y la unión rectosigmoidea (35%), después en el ciego (15%) y el colon transverso (12%), derecho (10%) e izquierdo (7%). EMC - Tratado de medicina

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Cuadro 1. Clasificación Tumor, Ganglios, Metástasis (TNM) del cáncer cólico (7.a edición del American Joint Committee on Cancer).

Cuadro 2. Detección sistemática en individuos de riesgo elevado de cáncer colorrectal.

Estadios

TNM

Pacientes con riesgo elevado

Detección por colonoscopia

0

pTis N0 M0

I

pT1-2 N0 M0

IIA IIB IIC

pT3 N0 M0 pT4a N0 M0 pT4b N0 M0

Antecedente personal de enfermedad inflamatoria intestinal crónica

nos después de Cada 5 a˜ nos de evolución de la 10 a˜ enfermedad

IIIA IIIB IIIC

pT1-2 N1 M0 y pT1 N2a M0 pT3-T4a N1 M0 y pT2-3 N2a M0 y pT1-2 N2b M0 pT4a N2a M0 y pT3-T4a N2b M0 y pT4b N1-2 M0

Antecedente personal de adenoma único mayor de 10 mm o de un adenoma con contingente velloso o al menos dos adenomas, sean cuales no o su carácter velloso sean su tama˜

A los 3 a˜ nos y después cada nos si la colonoscopia es 5 a˜ normal

IVA IVB

Cualquier T, cualquier N, M1a Cualquier T, cualquier N, M1b

Antecedente personal de cáncer colorrectal operado con colonoscopia inicial completa

nos y después cada A los 2-3 a˜ nos si la colonoscopia es 5 a˜ normal

Antecedente familiar de primer grado de cáncer colorrectal antes de nos o en dos familiares de los 65 a˜ primer grado sea cual sea la edad

nos o 5 a˜ nos A partir de los 45 a˜ antes de la edad de diagnóstico del caso índice familiar

Tis: intraepitelial o intramucoso; T1: submucoso; T2: muscular; T3: subseroso; T4a: penetración del peritoneo visceral; T4b: invasión de un órgano cercano (un tumor adherente macroscópicamente a otros órganos o estructuras se clasifica como CT4b. Sin embargo, si no está presente ningún tumor microscópicamente en la adhesión, la clasificación histopatológica es pT1 a pT3 según la profundidad de la infiltración); N0: ausencia de metástasis ganglionares; N1a: un ganglio invadido; N1b: dos a tres ganglios invadidos; N1c: depósitos tumorales «satélites» en la subserosa o en el tejido pericólico o perirrectal no peritonizado, en el marco de una ausencia de ganglios linfáticos metastásicos; N2a: cuatro a seis ganglios invadidos; N2b: más de siete ganglios invadidos; M0: ausencia de metástasis; M1a: metástasis a distancia confinadas a un órgano; M1b: metástasis que afectan a más de una localización metastásica o al peritoneo.

Antecedente familiar de adenoma colorrectal mayor de 10 mm en un familiar de primer grado antes de nos los 65 a˜

Individuos con riesgo muy elevado

 Detección sistemática Individuos con riesgo moderado La detección sistemática organizada del cáncer de colon se inscribe en una actuación de salud pública. Se dirige a los individuos con riesgo moderado, es decir, a todos los varones y mujeres asinnos sin antecedentes personales ni familiares, tomáticos de 50-74 a˜ con el objetivo de reducir la mortalidad por cáncer. Una detección en masa que tenga en cuenta la sensibilidad del examen, el coste, la aceptación por la población y la posibilidad de riesgos iatrogénicos hace que la detección por colonoscopia sistemática no se recomiende en Francia, por ejemplo. La búsqueda de sangre oculta en las heces mediante prueba con guayaco Hémoccult II permitió una disminución significativa de la mortalidad en la década de 2000. Se sustituyó en 2015 por la prueba inmunológica cuantitativa, gracias a los esfuerzos de las sociedades científicas [3] , basada en el reconocimiento de la hemoglobina humana por anticuerpos. La prueba inmunológica la prescribe el médico de cabecera después de una cita por correo y se realiza a domicilio con una sola muestra de heces. Su positividad, estimada en un 4% de los casos (es decir, dos veces más que con la prueba Hémoccult II), impone después la realización de una colonoscopia total, que permitirá la detección de pólipos en el 40% de los casos y de cáncer en el 8% de los casos. En caso de negatividad, se realiza cada nos. 2 a˜

Individuos con riesgo elevado La detección en los individuos con riesgo elevado recurre directamente a la colonoscopia total. Afecta a todas las personas con antecedentes personales de adenoma (> 10 mm o con un componente velloso o exéresis de dos adenomas sean cuales sean sus características) o de cáncer colorrectal. Interesa también a las personas con antecedentes familiares de primer grado de adenoma nos o que tienen (> 10 mm) o de cáncer colorrectal antes de los 65 a˜ al menos dos antecedentes familiares de primer grado con cáncer colorrectal sea cual sea su edad. Los pacientes que presentan una enfermedad inflamatoria crónica (rectocolitis hemorrágica o enfermedad de Crohn del colon extensa que evoluciona desde nos o de entrada en caso de pancolitis) también hace más de 10 a˜ se consideran de riesgo elevado. Las modalidades de detección por control colonoscópico de estos pacientes se exponen en el Cuadro 2. EMC - Tratado de medicina

Los pacientes con riesgo muy elevado son los que presentan formas familiares de cáncer colorrectal debidas a una predisposición genética, es decir, la poliposis adenomatosa familiar (PAF) y el síndrome de Lynch (cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis [CCHNP]), deben someterse a detección por colonoscopia total asociada a una cromoendoscopia a intervalos más frecuentes y deben acudir imperativamente a una consulta de oncogenética para buscar la mutación causal. La PAF está relacionada con mutaciones del gen APC o con mutaciones del gen MYH. Se caracteriza por la presencia de más de 100 adenomas cólicos o rectales, y representa el 1% de todos los cánceres colorrectales. En caso de mutación identificada, se recomienda una colonoscopia anual desde la pubertad (a partir nos en la forma atenuada) asociada a un control de los 20-30 a˜ nos a partir de los 20 a˜ nos (para endoscópico alto cada 2-3 a˜ exéresis de adenomas duodenales). Si la mutación no se identifica, la detección es idéntica a la de los individuos de riesgo moderado. El síndrome de Lynch depende de mutaciones de los genes MMR (genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) implicados en la reparación de las alteraciones del apareamiento del ADN. Representa alrededor del 3% de los cánceres colorrectales, situados preferentemente en el colon derecho. Afecta también a otros cánceres del «espectro CCHNP» (intestino delgado, estómago, vías biliares, vías urinarias, ovarios y, sobre todo, endometrio). Los adenomas observados en estos pacientes tienen la particularidad de ser a menudo planos y de degenerar más rápidamente. Se recomienda una cromoendonos desde los 20 a˜ nos (o 5 a˜ nos antes de la edad scopia cada 2 a˜ del caso índice más precoz de la familia) asociada a una gastronos en scopia en busca de Helicobacter pylori y después cada 1-2 a˜ caso de antecedente familiar de cáncer gástrico. Esta detección se asocia a una búsqueda de otras localizaciones de cáncer (examen nos con ecografía endovaginal ginecológico anual desde los 30 a˜ y frotis cervicouterino). La cromoendoscopia utiliza índigo carmín como colorante de la mucosa y siempre va precedida de una colonoscopia convencional total.

Lugar de la colonoscopia virtual La colonoscopia virtual no constituye un examen de primera línea de exploración cólica, sino una alternativa a la colonoscopia en situaciones especiales. En caso de colonoscopia incompleta, de contraindicación absoluta a la anestesia general o de rechazo formal del paciente, puede realizarse a los pacientes de riesgo moderado que presentan una prueba inmunológica positiva o a

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los pacientes de riesgo elevado. No constituye un medio de detección de los pacientes de riesgo muy elevado de cáncer colorrectal. Se trata de una tomografía computarizada (TC) del colon con gas, realizada después de una preparación laxante oral y un lavado, y se realiza por medio de un insuflador de CO2 por una cánula rectal.

 Diagnóstico y estudio preterapéutico El diagnóstico de cáncer colorrectal puede hacerse después de una prueba de detección, pero casi siempre se hace en un paciente sintomático. Los principales síntomas son dolor abdominal, trasnimiento), síndrome oclusivo, tornos del tránsito (diarrea o estre˜ rectorragias (colon izquierdo), melenas (colon derecho), anemia por carencia de hierro, alteración del estado general, palpación de una masa abdominal o de un ganglio de Troisier. La colonoscopia total es el examen diagnóstico clave, permite caracterizar el tumor, efectuar biopsias, buscar localizaciones sincrónicas y tratar posibles adenomas asociados. Algunos criterios permiten valorar las colonoscopias de buena calidad, entre los que figuran: el porcentaje de detección de adenomas, el porcentaje de colonoscopias completas, un tiempo de retirada superior a 6 minutos y la calidad de la preparación cólica, idealmente evaluada por el índice de Boston. Estos parámetros son esenciales para el diagnóstico de cáncer y pólipos, y permiten reducir el porcentaje de cáncer de intervalo. Recientemente, se ha confirmado mediante un estudio con muestra grande que un porcentaje de adenomas del 28% es la firma de una colonoscopia no solamente de calidad, sino también eficaz. La preparación cólica debe nana tomarse por vía oral de manera fraccionada (la víspera y la ma˜ del examen); las soluciones disponibles son numerosas: polietilenglicol solo o asociado a sales de ascorbato o a base de fosfato de sodio, picosulfato de sodio asociado a citrato de magnesio y ácido cítrico. Es deseable una dieta sin residuos la víspera del examen. Cuando el tumor no es franqueable, debe preverse una colonoscopia total en los 6 meses siguientes a la cirugía. En un contexto oncológico, en caso de colonoscopia incompleta, de contraindicación importante de la anestesia general o de rechazo del paciente, puede realizarse una colonoscopia virtual con agua para hacer el diagnóstico de cáncer colorrectal y buscar una lesión sincrónica. Sin embargo, es necesaria una prueba histológica para el diagnóstico. Esta técnica requiere una preparación con lavado laxante, y la instilación de agua se realiza mediante una cánula rectal. Cuando el diagnóstico de cáncer de colon se confirma, el estudio de extensión debe comportar idealmente una TC toracoabdominopélvica inyectada y la determinación del marcador tumoral ACE [4] .

res pronósticos y depende de la calidad de la exéresis quirúrgica, pero también del examen del mesenterio después de fijación por el patólogo.

Diferentes tipos de resección del tumor primitivo El tipo de exéresis depende de la localización del tumor en el marco cólico. El cáncer de colon derecho requiere una colectomía derecha que incluya el ciego, el colon ascendente y el ángulo cólico derecho con anastomosis ileotransversa. El cáncer de colon transverso puede requerir una colectomía derecha ampliada al transverso, una colectomía izquierda ampliada al transverso o una colectomía subtotal con anastomosis ileosigmoidea. El cáncer del colon izquierdo o del sigmoide se trata con colectomía izquierda que comprende la exéresis del colon izquierdo desde el ángulo cólico izquierdo hasta la charnela o con colectomía segmentaria y anastomosis colorrectal: • el cáncer sincrónico del colon suele tratarse mediante colectomía subtotal con anastomosis ileosigmoidea; • el caso de los tumores clasificados como T4, en particular en caso de invasión de un órgano cercano (T4b), debe ser objeto de una atención particular en RCP para valorar el interés de un tratamiento neoadyuvante con un objetivo de downsizing; • el cáncer cólico en oclusión es una indicación de cirugía de urgencia. En función del contexto, el acto quirúrgico puede consistir en una colostomía inicial por una vía electiva, una resección sin restablecimiento de la continuidad digestiva o una resección con anastomosis. La endoprótesis metálica autoexpansible puede valorarse como tratamiento en espera de una intervención programada en caso de riesgo de perforación mínimo; • el tratamiento del cáncer cólico perforado en zona tumoral consiste en una resección cólica sin restablecimiento de la continuidad digestiva debido a la peritonitis asociada. Las perforaciones diastásicas (por encima del obstáculo tumoral) son objeto de una ostomía o de una resección con colectomía total o subtotal en caso de isquemia cólica.

Cirugía del cáncer metastásico

 Tratamiento quirúrgico

Cuando se respetan ciertos criterios, la resección de las metástasis del cáncer colorrectal permite aumentar el porcentaje de supervivencia y obtener la curación de algunos pacientes, con una morbimortalidad aceptable. Esta estrategia terapéutica sólo puede considerarse en caso de tumor primitivo resecado o resecable. A veces, una quimioterapia «neoadyuvante» permite que algunos pacientes considerados inoperables se sometan a una cirugía metastásica en un segundo tiempo. Pueden asociarse otras técnicas a la cirugía en el marco de esta estrategia con objetivo curativo, como las técnicas de destrucción percutánea de algunas metástasis (radiofrecuencia, crioterapia, microondas, radioterapia estereotáxica).

Principios generales

Metástasis hepáticas

Después de confirmación histológica y discusión en reunión de concertación pluridisciplinaria (RCP), la exéresis oncológica es el tratamiento de referencia en caso de tumor primitivo operable, no metastásico o en presencia de metástasis asociadas también operables, en un paciente que no presente contraindicaciones anestésicas. La cirugía del tumor primitivo en caso de enfermedad metastásica no operable está sujeta a debate. El acto quirúrnarse de una antibioticoterapia peroperatoria gico debe acompa˜ y seguirse de la inyección de una heparina de bajo peso molecular con objetivo profiláctico. Actualmente, se recomienda la vía laparoscópica. Después de la exploración de la cavidad peritoneal y la realización de una ecografía hepática peroperatoria, se realiza una ligadura de los pedículos vasculares para evitar la diseminación metastásica intravascular. El cirujano procede después a una exéresis «en bloque» del tumor y el mesocolon adyacente, con márgenes distales y proximales de 5 cm como mínimo, asociada a una vaciamiento ganglionar de al menos 12 ganglios. El número de ganglios examinados constituye uno de los principales facto-

La resección quirúrgica de las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal permite obtener un porcentaje de supervivencia sin nos que alcanza el 20-25% en algunas series. Sólo recidiva a los 5 a˜ es posible si la resección de todas las metástasis hepáticas, con un margen de resección superior a 1 mm, dejando un parénquima hepático sano residual suficiente, parece accesible. El número de metástasis no es teóricamente un factor limitante en sí mismo. no, el número y Las técnicas de hepatectomía dependen del tama˜ la topografía de las metástasis. En función del contexto, la estrategia quirúrgica puede aplicarse, o bien en un tiempo, o bien en dos tiempos. Clásicamente, se recomienda una resección hepática después de 2-3 meses de la exéresis del tumor primitivo. En este caso, debe discutirse una quimioterapia perioperatoria con FOLFOX. Debe valorarse una embolización portal homolateral preoperatoria en caso de volumen residual hepático previsible inferior al 25%. En caso de lesión o lesiones hepáticas menores, puede valorarse: una resección en un tiempo con anastomosis digestiva

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antes de la cirugía hepática, precedida de una quimioterapia neoadyuvante con FOLFOX; una destrucción inicial de la o las metástasis con radiofrecuencia, una cirugía hepática inicial o la colocación de espirales hepáticas de identificación en caso de riesgo de desaparición con quimioterapia (missing metastases) antes de una quimioterapia neoadyuvante con FOLFOX. En todos los casos, la cirugía hepática debe ir precedida de una ecografía hepática peroperatoria. También debe valorarse una quimioterapia adyuvante con FOLFOX (seis sesiones) después de la resección hepática.

Metástasis pulmonares Como en el caso de las metástasis hepáticas, se puede pensar en lobectomías o resecciones atípicas en caso de resección completa previsible, después de valorar una quimioterapia perioperatoria.

Carcinosis peritoneal En caso de carcinosis aislada y de extensión moderada, en un paciente con buen estado general, está indicada una citorreducción de las lesiones seguida de una quimioterapia hipertérmica intraperitoneal (QHIP).

 Tratamiento endoscópico En caso de cáncer in situ o intramucoso, una resección endoscópica puede ser suficiente cuando la exéresis es completa y el cáncer se limita a la mucosa. En caso de pólipo con focos de carcinomas submucosos, la resección endoscópica se considera suficiente únicamente en caso de invasión submucosa superficial (< 1.000 ␮m si es sésil y un tercio superior del pie si es pediculado) y si la pieza de polipectomía presenta el conjunto de los criterios de seguridad: límite de resección sano, ausencia de foco de carcinoma indiferenciado, ausencia de émbolos vasculares o linfáticos y margen de seguridad superior a 1 mm [5] . En todos los demás casos, es necesaria una colectomía complementaria debido al riesgo de recidiva local y, sobre todo, de invasión ganglionar presente en el 10-15% de los casos.

 Quimioterapia Se presentan los principales protocolos de quimioterapia utilizados.

Quimioterapia adyuvante El objetivo de la quimioterapia adyuvante es disminuir el riesgo de recidiva, principalmente metastásica, y aumentar la supervivencia eliminando la enfermedad micrometastásica, es decir, las células tumorales persistentes a pesar de una cirugía considerada como completa (resección R0). Sus indicaciones dependen de la clasificación histopronóstica TNM del tumor, así como del estado general y las comorbilidades del paciente. Los beneficios de la quimioterapia adyuvante son controvertidos para el cáncer en estadio II y en pacientes ancianos. Por lo tanto, el balance entre el beneficio en supervivencia y el riesgo de toxicidad quimioinducida debe evaluarse atentamente. En el cáncer cólico de estadio III (presencia de al menos una metástasis ganglionar), el 5-fluorouracilo (5-FU), antimetabolito análogo a las bases pirimidínicas [6] , seguido del esquema FOLFOX, que asocia 5-FU a oxaliplatino (sal de platino que inhibe la síntesis y la replicación del ADN) por vía intravenosa [7] , han permitido mejorar significativamente la supervivencia de los pacientes disminuyendo el porcentaje de recidivas a la mitad (25% frente al 50%). El protocolo XELOX, asociación de capecitabina (fluoropirimidina oral) a oxaliplatino intravenoso, también tiene autorización de comercialización en esta indicación. En lo referente al cáncer cólico de estadio II, el estudio QUASAR [8] ha demostrado que una quimioterapia a base de 5-FU permite un aumento de supervivencia global de alrededor del 3% EMC - Tratado de medicina

con respecto a la cirugía sola, mientras que, en el estudio MOSAIC, el estadio II presentaba un beneficio con la quimioterapia con FOLFOX (frente al protocolo LV5-FU2) sobre la supervivencia sin recidiva, pero no sobre la supervivencia global. Los análisis de subgrupos han demostrado un aumento significativo pero limitado en valor absoluto de la supervivencia en el estadio II de «alto riesgo de recidiva» asociado a una situación de fenotipo MSS. Los criterios «de alto riesgo de recidiva» de los tumores MSS son: tumores perforados o en oclusión, pT4, con menos de 12 ganglios examinados, poco diferenciados, con presencia de émbolos venosos o de envolvimientos perinerviosos. En estas poblaciones de pacientes, parece imperativo valorar una quimioterapia adyuvante con fluoropirimidina sola o asociada a oxaliplatino. nos que reúnen los criterios Los pacientes mayores de 70 a˜ de quimioterapia adyuvante se benefician de una quimioterapia a base de 5-FU sin sobremortalidad significativa. El esquema FOLFOX parece bien tolerado, pero su beneficio en términos de supervivencia es controvertido en esta población [9] . Al contrario que en el cáncer metastásico, ni el protocolo FOLFIRI ni ninguna terapia dirigida han probado su eficacia en situación adyuvante [10] . Más allá de las indicaciones teóricas, el médico siempre debe evaluar concienzudamente el balance equilibrio/riesgo de un tratamiento adyuvante en una RCP. Actualmente, una quimioterapia adyuvante, cuando está indicada, debe iniciarse idealmente como muy tarde 2 meses después de la cirugía, con una duración total de 6 meses.

Quimioterapia metastásica Principios y modalidades La quimioterapia metastásica, llamada también quimioterapia paliativa, ha hecho grandes progresos durante las dos últimas décadas y ha permitido transformar el pronóstico del cáncer colorrectal aumentando progresivamente la supervivencia y permitiendo mejorar la calidad de vida de los pacientes. Debe iniciarse en cuanto se diagnostica el cáncer, después de verificar la imposibilidad de resecar las metástasis y la ausencia de contraindicaciones debidas a las comorbilidades del paciente, en un paciente que presente un estatus de la Organización Mundial de la Salud nos, el perfil molecular del (OMS) inferior a 3. Desde hace unos a˜ tumor (estatus de los genes RAS y del gen BRAF) ocupa un lugar primordial en la elección de los tratamientos. La evaluación de la respuesta, idealmente según los criterios RECIST, debe realizarse mediante TC cada 2-3 meses. En caso de respuesta o de estabilidad, la quimioterapia en curso puede continuarse. La cuestión de un tratamiento de mantenimiento o de una pausa terapéutica después de unos meses de tratamiento intensivo también puede considerarse en función del contexto. La posibilidad de un tratamiento quirúrgico debe reevaluarse sistemáticamente en caso de respuesta importante en el marco de una RCP. En caso de progresión de las lesiones, es necesario un cambio de protocolo. Los principales protocolos de quimioterapia utilizados se basan en una bi e incluso triquimioterapia a base de 5-FU, oxaliplatino o irinotecán (profármaco cuyo metabolito activo inhibe la no del ADN). topoisomerasa I que induce un da˜ Estas quimioterapias pueden asociarse a terapias dirigidas, cuya aparición esta última década ha permitido aumentar la supervivencia de los pacientes con metástasis.

Terapias dirigidas Por oposición a las quimioterapias llamadas «citotóxicas», que actúan por diferentes mecanismos de acción sobre el bloqueo de la división celular, las terapias dirigidas actúan sobre blancos moleculares: receptores, genes o proteínas implicados en las vías de se˜ nalización intracelulares tumorales. Las terapias dirigidas descritas a continuación se asocian a un protocolo de quimioterapia citotóxica (excepto en el caso particular de los tratamientos de mantenimiento). Entre estos fármacos, se distinguen dos clases principales: las moléculas que bloquean la angiogénesis tumoral y los inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGF).

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Antiangiogénicos El bevacizumab (Avastin) es un anticuerpo monoclonal que permite bloquear la interacción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor clave de la angiogénesis secretado por las células tumorales, con los receptores VEGFR1 y 2. La posología requerida es de 5 mg/kg en perfusión cada 15 días o 7,5 mg/kg una vez cada 3 semanas. El aflibercept (Zaltrap) es una proteína de fusión compuesta a partir de VEGFR1 y 2, que se une con una elevada afinidad al VEGF y al factor de crecimiento placentario (PIGF). Está indicado en asociación con el protocolo FOLFIRI tras el fracaso de un tratamiento con oxaliplatino. La posología es de 4 mg/kg en perfusión cada 15 días. El regorafenib (Stivarga) es un inhibidor multicinasa que actúa sobre las cinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, 2, 3, TIE2), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF) y el microentorno tumoral (receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas [PDGFR], receptores del factor de crecimiento de fibroblastos [FGFR]). Está indicado en los pacientes ya tratados anteriormente en los que no se pueden utilizar los tratamientos disponibles. La posología recomendada es de 160 mg al día en una toma de cuatro comprimidos durante 3 semanas, seguidas de 1 semana de pausa. El ramucirumab (Cyramza) es un anticuerpo monoclonal recombinante humano antiangiogénico que bloquea el VEGFR2. Está indicado en asociación con el protocolo FOLFIRI tras el fracaso de un tratamiento con oxaliplatino, fluoropirimidina y bevacizumab, aunque no está cubierto por el sistema sanitario en países como Francia. La posología es de 8 mg/kg en perfusión una vez cada 2 semanas. Antirreceptor del factor de crecimiento epidérmico La proteína RAS, situada en la cara interna de la membrana nal del medio celular, está implicada en la transducción de la se˜ extracelular hacia el medio intracelular por medio de un receptor membranario de superficie, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que se une al factor de crecimiento epidérmico EGF. Esta proteína oscila entre un estado activo (fosforilado), en el que se une al trifosfato de guanosina (GTP), y un estado inactivo, en el que se une al difosfato de guanosina (GDP). En caso de mutación del gen (observada en alrededor del 50% de los cánceres colorrectales), la proteína RAS se mantiene unida al GTP y se encuentra permanentemente fosforilada. La consecuencia es una activación constitutiva de la vía de transducción RAS/RAF/MAPcinasas que se vuelve totalmente independiente de la fijación del ligando del EGFR. Por ello, en caso de mutación del gen RAS, las terapias anti-EGFR son ineficaces. El cetuximab (Erbitux) es un anticuerpo monoclonal que bloquea la interacción del EGF con el EGFR. Sólo está indicado en caso de gen RAS no mutado (gen llamado salvaje o wild type). La posología es de 500 mg/m2 cada 14 días. El panitumumab (Vectibix) es un anticuerpo monoclonal recombinante totalmente humano que también permite el bloqueo del EGF en el EGFR. Sólo está indicado en caso de gen RAS no mutado a la posología de 6 mg/kg una vez cada 2 semanas.

Elección de la quimioterapia de primera línea Son posibles dos estrategias de asociación. Se puede empezar con una monoterapia (LV5-FU2 o Xeloda ± bioterapia) con intensificación en caso de progresión (esquema step-up) en caso de enfermedad no amenazadora en un paciente con el estado general conservado. La estrategia top-down, que consiste en empezar de entrada con una poliquimioterapia: biterapia ± bioterapia, incluso una triquimioterapia con FOLFOXIRI [11] , también puede utilizarse en estos pacientes y debe privilegiarse en caso de enfermedad agresiva o de entrada amenazadora. En cuanto a la elección de la primera línea, en el momento actual no existe un consenso que permita privilegiar un protocolo con respecto a otro. Las principales asociaciones posibles se listan a continuación: • FOLFOX/XELOX o FOLFIRI; • FOLFOX/XELOX + bevacizumab; • FOLFIRI + bevacizumab; • LV5-FU2/capecitabina ± bevacizumab;

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• FOLFOX + cetuximab/panitumumab (estatus RAS salvaje); • FOLFIRI + cetuximab (estatus RAS salvaje); • FOLFOXIRI ± bevacizumab. En caso de contraindicación del 5-FU, el raltitrexed (Tomudex) es un antimetabolito análogo al ácido fólico que puede emplearse como sustituto (protocolos TOMOX, que asocia Tomudex a oxaliplatino, o TOMIRI, que asocia Tomudex a irinotecán). En caso de metástasis hepáticas exclusivas, debe valorarse una quimioterapia intraarterial hepática con 5-FU o con oxaliplatino en un centro especializado [12] , en asociación con una quimioterapia sistémica.

Elección de la quimioterapia de segunda y enésima línea La elección de las moléculas en caso de progresión debe implementarse en un árbol terapéutico que tenga en cuenta el estado general del paciente, la extensión de la enfermedad, el estatus RAS tumoral y, por supuesto, el tratamiento de primera línea. Las diferentes asociaciones siguientes son alternativas posibles: • FOLFOX/XELOX o FOLFIRI; • FOLFOX/FOLFIRI + bevacizumab; • FOLFOX/FOLFIRI + cetuximab (estatus RAS salvaje); • irinotecán + cetuximab (estatus RAS salvaje); • FOLFIRI + panitumumab (estatus RAS salvaje); • FOLFIRI + aflibercept o ramucirumab; • cetuximab o panitumumab; • regorafenib. Por supuesto, son indispensables un tratamiento concomitante por un equipo especializado en cuidados de soporte, un apoyo namiento del paciente y de su familia a psicológico y un acompa˜ lo largo de toda la enfermedad.

Pausa terapéutica y tratamiento de mantenimiento Los estudios que evalúan el interés de una pausa terapéutica o de un tratamiento de mantenimiento son numerosos y heterogéneos (mantenimiento con 5-FU solo, en ocasiones asociado a anti-EGFR o a bevacizumab, terapias dirigidas en monoterapia). Globalmente, se desprende que puede valorarse una pausa terapéutica con el paciente en caso de que éste lo desee si la enfermedad presenta ciertos criterios de no agresividad. Estos criterios son: una enfermedad metastásica considerada «nunca resecable», con volumen tumoral moderado no amenazador a corto plazo, controlada con quimioterapia desde al menos 4-6 meses antes (estabilidad o respuesta parcial) con normalización o disminución significativa del ACE, en un paciente asintomático o poco sintomático (OMS 0 o 1). En este caso, es posible una pausa o una disminución de la quimioterapia en condiciones satisfactorias con reevaluación clínica y según los criterios RECIST cada 2 meses.

Perspectivas Se han realizado importantes progresos en los últimos a˜ nos, en particular en genética e inmunoterapia. El TAS-102, un agente oral a base de trifluridina, debería obtener próximamente autorización de comercialización en el cáncer colorrectal refractario a la quimioterapia. Las esperanzas se basan también en las inmunoterapias anti-PD-1 y PDL-1 en los pacientes en enésima línea de tratamiento. Además, el cáncer colorrectal que expresa HER2 podría ser sensible a los tratamientos anti-HER2.

 Conclusión El cáncer colorrectal es uno de los cánceres más frecuentes, asociado a una mortalidad importante. Las dos últimas décadas han estado marcadas por progresos importantes en todos los ámbitos de investigación. Las técnicas de detección de masa, endoscópicas y quirúrgicas, son cada vez más eficaces. Los tratamientos médicos también han progresado gracias a las nuevas combinaciones de quimioterapias y a la llegada de las terapias dirigidas sobre el EGF y la angiogénesis. Probablemente avanzarán todavía más con el descubrimiento de nuevos blancos, en especial sobre el sistema EMC - Tratado de medicina

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inmunitario. Estos progresos han permitido avances consecuentes en todos los estadios de la enfermedad, con más del 70% de curación en los pacientes con cáncer cólico operable y no metastásico, y supervivencias medias que han pasado de 5 a 30 meses a nos. lo largo de los últimos 30 a˜

“ Puntos esenciales • Cuando una prueba de detección inmunológica es positiva, se hace el diagnóstico de cáncer colorrectal en el 8% de los casos. • La cirugía oncológica del tumor cólico es el único tratamiento potencialmente curativo, pero la quimioterapia adyuvante con FOLFOX permite reducir a la mitad las recidivas en el cáncer de estadio III. • La cirugía de las metástasis «operables» puede conducir a la curación (hasta el 20% de los casos en las metástasis hepáticas). • La posibilidad de un tratamiento quirúrgico debe reevaluarse sistemáticamente en caso de respuesta importante de las metástasis con quimioterapia. • Los avances en materia de tratamiento médico de la enfermedad metastásica han permitido quintuplicar la supervivencia en los últimos 30 a˜ nos, con una calidad de vida que mejora continuamente.

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A.-L. Pointet ([email protected]). J. Taieb. Paris Centre de recherche cardiovasculaire, Inserm UMR S970, Université Paris Descartes, Hôpital européen Georges-Pompidou, 56, rue Leblanc, 75015 Paris, France. Service d’hépato-gastro-entérologie et oncologie digestive, Hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Pointet AL, Taieb J. Cáncer de colon. EMC - Tratado de medicina 2017;21(1):1-7 [Artículo E – 4-0523].

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