Cancri della laringe

Cancri della laringe

 I – 20-710-A-10 Cancri della laringe J.-M. Prades, E. Reyt I cancri della laringe costituiscono il 3,5% dei tumori maligni diagnosticati ogni anno...

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Cancri della laringe J.-M. Prades, E. Reyt I cancri della laringe costituiscono il 3,5% dei tumori maligni diagnosticati ogni anno nel mondo, all’origine dell’1% dei decessi per cancro. Accanto al fumo e all’alcol, altri fattori eziologici sono incriminati, in particolare professionali e virali (virus della papillomatosi umana). Il bilancio di estensione si basa su un esame clinico, su una diagnostica per immagini dove si completano i dati funzionali e morfologici, su una microendoscopia sotto anestesia generale e su una diagnosi istopatologica definitiva del tumore e degli stati mucosi precancerosi. Lo stadio tumor-nodes-metastases (TNM) rimane la base della discussione terapeutica durante una riunione di concertazione pluridisciplinare, come lo sono anche la comorbilità associata e l’adesione del paziente al suo progetto di trattamento. Per i carcinomi di stadio precoce, il trattamento si discute secondo dei criteri di scuola tra la chirurgia conservativa endoscopica o per via cervicale e la radioterapia, entrambe opzioni valide per i tumori T1 e per alcuni T2 selezionati. Per i carcinomi di stadio avanzato T3 e per alcuni di stadio T4 che non possono beneficiare di una chirurgia conservativa, le strategie combinate di chemio- e radioterapia di «conservazione laringea» offrono dei risultati oncologici e funzionali migliori, accertati dalla ricerca clinica, rispetto alla radioterapia esclusiva. In tutti i casi, si deve discutere in merito alla gestione delle aree linfonodali cervicali. Sul piano oncologico, per i carcinomi laringei infiltranti T4, la laringectomia totale seguita dalla radioterapia resta preferible. La riabilitazione delle funzioni laringee è sempre da prendere in considerazione in occasione della decisione terapeutica. La prognosi globale è, in realtà, variabile: da quasi il 100% di controllo locale a cinque anni per i carcinomi glottici T1 del margine libero a meno del 50% di sopravvivenza a cinque anni per i carcinomi sopraglottici o sottoglottici T4. La sopravvivenza è multifattoriale: il punto di partenza tumorale all’interno della laringe e la sua estensione (T), la lesione linfonodale cervicale (N) mono- o bilaterale e la presenza di effrazioni capsulari, le metastasi (in particolare polmonari) (M), ma anche la scoperta di un tumore sincrono delle vie aerodigestive superiori o a distanza, la comparsa di un tumore metacrono e, infine, la comorbilità, in particolare cardiovascolare. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Laringe; Cancro della laringe; Chirurgia della laringe; Trattamento del cancro della laringe

Struttura dell’articolo ■

Introduzione

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Anatomia clinica della laringe

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Istopatologia

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Epidemiologia

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Fattori eziologici Fumo Alcol Regime alimentare Condizione socioeconomica Virus Fattori professionali Fattori genetici Fattori ormonali Radiazioni ionizzanti Laringiti croniche e stati precancerosi

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EMC - Otorinolaringoiatria Volume 12 > n◦ 3 > settembre 2013 http://dx.doi.org/10.1016/S1639-870X(13)65388-X



Storia naturale dei carcinomi laringei Estensione locale Estensione locoregionale e a distanza



Semeiologia clinica

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Endoscopia diagnostica

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Diagnostica per immagini morfologica con TC e risonanza magnetica (RM) Diagnostica per immagini morfologica del tumore primitivo Diagnostica per immagini morfologica delle adenopatie cervicali Diagnostica per immagini morfologica delle metastasi a distanza

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Diagnostica per immagini funzionale con tomografia per emissione di positroni con fusione di immagini TC

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Classificazione per stadi dei carcinomi laringei

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Metodiche di trattamento Chemioterapia e terapie mirate Radioterapia Radioterapia associata a una chemioterapia nel quadro di una strategia di «conservazione laringea» Chirurgia

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Indicazioni terapeutiche schematiche Carcinomi glottici Carcinomi sopraglottici Carcinomi sottoglottici Indicazioni terapeutiche nei confronti delle aree linfonodali cervicali

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Risultati terapeutici oncologici e funzionali Carcinomi del piano glottico Carcinomi del piano sopraglottico Carcinomi del piano sottoglottico

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Trattamento degli insuccessi locali o locoregionali Insuccesso locale dopo radioterapia Insuccesso locale dopo chirurgia parziale sopracricoidea Insuccesso locale dopo radiochemioterapia concomitante Escissione incompleta o margini di exeresi patologici dopo chirurgia transorale laser: che fare?

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Riabilitazione laringea post-terapeutica

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Conclusioni

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 Introduzione La gestione di un paziente colpito da un cancro della laringe si basa prima di tutto su una strategia personalizzata che tiene conto del tumore locoregionale, della disseminazione a distanza, delle comorbilità associate e anche dei desideri del paziente. Una cooperazione stretta dell’insieme dell’equipe di oncologia cervicofacciale è, in tutti i casi, indispensabile ed espressa durante una riunione specifica di concertazione pluridisciplinare (RCP).

 Anatomia clinica della laringe Sul piano topografico, la laringe è divisa in tre regioni: la sopraglottide, la glottide e la sottoglottide [1] . La sopraglottide è composta dall’epiglottide, dalle bande ventricolari o false corde vocali, dai ventricoli, dalle pliche ariepiglottiche e dalle aritenoidi. La glottide comprende le pliche vocali o corde vocali e le commissure anteriore e posteriore. La sottoglottide inizia 10 mm sotto il margine libero della plica vocale e si estende fino al bordo inferiore della cartilagine cricoide. A livello della sopraglottide, è classico, in Francia, individualizzare il «margine laringeo» o epilaringe rispetto all’endolaringe propriamente detta [2] . La plica vocale, o «corda vocale», è costituita da una struttura reticolare connettiva inserita sul muscolo vocale propriamente detto [3] . Questa struttura reticolare o lamina propria vocale è composta da tre strati: uno strato superficiale denso, sottile e immediatamente sottoepiteliale, uno strato medio, lasso, o spazio di Reinke, e uno strato profondo costituito da collagene e fibre elastiche molto dense che costituiscono il legamento vocale. La conoscenza degli «spazi endolaringei» è indispensabile per la comprensione dell’estensione locale dei carcinomi laringei e per il principio della chirurgia laringea conservativa [2, 4, 5] : • lo spazio pre-epiglottico di Boyer o loggia io-tiro-epiglottica è una zona a «imbuto» ad apice inferiore, delimitata posteriormente dall’epiglottide e anteriormente dalla metà superiore della cartilagine tiroide e dalla membrana tiroioidea fino all’inserzione in basso del legamento tiroepiglottico; • lo spazio «paraglottico» è limitato anteriormente e lateralmente dalla cartilagine tiroide e dalla membrana cricotiroidea; • la commissura anteriore rappresenta l’angolo di riunione delle pliche vocali. Essa associa diversi fattori che favoriscono l’estensione tumorale extralaringea: l’assenza di pericondrio interno tiroideo, la frequente metaplasia ossea della cartilagine tiroide e la penetrazione cartilaginea del legamento tiroepiglottico. Le zone di debolezza anatomica nei confronti dell’estensione neoplastica sono delle vie di diffusione tumorale preferenziali intra- o extralaringee [2] :

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• l’epiglottide con i suoi orifizi cribriformi verso la loggia preepiglottica; • il legamento tiroepiglottico e la commissura anteriore verso gli spazi extralaringei; • il ventricolo laringeo con la presenza di un sacculo laringeo, vero prolungamento pseudodiverticolare verso il vestibolo laringeo; • la membrana cricotiroidea perforata dagli elementi vascolari e nervosi laringei; • lo spazio paraglottico mette in comunicazione i tre piani laringei e offre dei rapporti con le metaplasie ossee delle cartilagini tiroide, cricoide e aritenoide.

 Istopatologia La grande maggioranza dei cancri della laringe è costituita da carcinomi epidermoidi, ma sono possibili numerose varianti tumorali maligne [6] : • i carcinomi epidermoidi rappresentano l’85-90% dei cancri della laringe. La maggioranza dei carcinomi laringei è bene o moderatamente differenziata; • il carcinoma verrucoso è una variante altamente differenziata del carcinoma epidermoide. Esso rappresenta l’1-4% dei carcinomi della laringe e circa l’1-2% dei tumori del piano glottico [7] . La diagnosi può essere difficile per il medico e il patologo, in quanto, benché la lesione ipercheratosica appaia maligna al momento dell’endoscopia, essa può presentare istologicamente degli aspetti benigni, se la biopsia è troppo superficiale. Vari tipi di papillomavirus umano (HPV) sono stati evidenziati a livello del tumore e del tessuto adiacente con polymerase chain reaction (PCR) [8] . Di regola, il carcinoma verrucoso è poco metastatico e la sua prognosi è favorevole, con il 95% di sopravvivenza a cinque anni [7, 8] ; • il carcinoma a cellule fusiformi è una variante bifasica del carcinoma epidermoide, con una componente preminente pseudosarcomatosa. Questi tumori nascono spesso sulla plica vocale, in particolare a livello della commissura anteriore. Essi hanno una prognosi equivalente a quella dei carcinomi epidermoidi tradizionali, dell’ordine del 68% di sopravvivenza a cinque anni [7] ; • il carcinoma epidermoide basaloide è una variante bifasica aggressiva del carcinoma epidermoide, con una forte propensione alle metastasi locoregionali e a distanza. La sua prognosi è mediocre, dell’ordine del 17,5% di sopravvivenza a cinque anni [7, 9] ; • i carcinomi neuroendocrini: il tumore carcinoide «atipico» è il più frequente tra i tumori neuroendocrini della laringe. Esso può essere confuso con un paraganglioma laringeo. Nel 90% dei casi, è sopraglottico e, a volte, è associato a una sindrome carcinoide o a una sindrome paraneoplastica (calcitonina ematica elevata). Le metastasi linfonodali cervicali e a distanza sono presenti in più del 40% dei casi e le metastasi sottocutanee in più del 20% dei casi. La loro prognosi è dell’ordine del 48% di sopravvivenza a cinque anni [7, 10] . Il tumore neuroendocrino a piccole cellule oppure oat cell carcinome è raro e molto aggressivo. Esso si accompagna a metastasi linfonodali cervicali nel 50% dei casi e a metastasi a distanza nel 75% dei casi (polmone, fegato, osso, midollo osseo). Questi tumori sono più frequenti negli uomini di 50-60 anni che sono stati grandi fumatori. Una sindrome paraneoplastica non è eccezionale. La loro prognosi è dell’ordine del 5% di sopravvivenza a cinque anni [7, 9] ; • i melanomi mucosi primitivi della laringe sono eccezionali, con poco più di 50 casi descritti nel mondo. Essi devono essere distinti da una metastasi laringea di un melanoma cutaneo primario. Sono, il più delle volte, sopraglottici e si osservano nel soggetto anziano maschio. Le metastasi linfonodali cervicali sono poco frequenti, ma la prognosi è mediocre, dell’ordine del 20% di sopravvivenza a cinque anni [7] ; • il condrosarcoma laringeo è il tumore connettivo più frequente e colpisce soprattutto la lamina cricoidea e più raramente la cartilagine tiroide, l’aritenoide o l’epiglottide. Il condrosarcoma di basso grado può essere difficile da distinguere dal EMC - Otorinolaringoiatria

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condroma, al momento dell’analisi istologica. La sua evoluzione è lenta, su degli anni, con un forte potenziale di recidiva locale. L’estensione linfonodale cervicale è poco frequente, ma le metastasi a distanza non sono eccezionali (polmone, ossa). La sopravvivenza a cinque anni è dell’ordine del 90%, ma la progressione tumorale può essere più prolungata [7, 9] ; • gli adenocarcinomi della laringe rappresentano l’1% di tutti i tumori della laringe; i più frequenti sono il carcinoma adenoide cistico e il carcinoma mucoepidermoide; sono possibili altre forme come il carcinoma a cellule acinose, il carcinoma a cellule chiare, il mioepitelioma maligno, il carcinoma mioepiteliale o il carcinoma dei dotti salivari [9] : ◦ il carcinoma adenoide cistico colpisce in modo equivalente uomo e donna. Esso insorge nei due terzi dei casi a livello sottoglottico come una massa liscia, dura e sottomucosa. Questo tumore ha un forte potenziale di recidiva locoregionale, di estensione nervosa e di metastasi a distanza (polmone), benché dia poche adenopatie cervicali metastatiche [7, 9] ◦ il carcinoma mucoepidermoide è un tumore laringeo raro con un forte potenziale di metastasi cervicali e polmonari. Il grado istologico del tumore determina la sua prognosi: i tumori di basso grado hanno una prognosi di sopravvivenza a cinque anni del 90-100%, mentre i tumori di alto grado hanno una prognosi di sopravvivenza a cinque anni del 50% [9] ; • i linfomi della laringe sono il più delle volte dei linfomi a cellule B e rappresentano meno dell’1% dei tumori maligni della laringe. Essi sono, di regola, sopraglottici [7, 9] ; • le metastasi intralaringee di un tumore primitivo a distanza sono rare. Esse hanno come origine un melanoma maligno cutaneo o un adenocarcinoma renale, più eccezionalmente un tumore polmonare, mammario od ovarico [9] .

 Epidemiologia I cancri della laringe costituiscono il 3,5% dei tumori maligni diagnosticati ogni anno nel mondo. Essi sono all’origine di 20 000 decessi, corrispondenti all’1% dei decessi per cancro [11] . L’incidenza dei cancri della laringe varia secondo i paesi da 2,5 a 17,2 per 100 000 abitanti e per anno. L’incidenza in Francia è dell’ordine di 15,6, in Italia di 10,1 e nel Regno Unito di 4,4. In Francia, i decessi per cancro della laringe per il periodo 20032007 sono stimati pari a 2,7 per 100 000 abitanti per anno per gli uomini e a 0,3 per 100 000 abitanti per anno per le donne, con un effettivo annuale medio di 1 340 per gli uomini e di 150 per le donne [12] . Il cancro della laringe è in 12a posizione tra le cause di morte per cancro nell’uomo e al 17o posto nella donna, con un tasso di sopravvivenza specifica a cinque anni stimato pari al 53% nell’uomo e al 59% nella donna [12, 13] . Una netta diminuzione dei tassi di mortalità per cancro è osservata in Francia tanto negli uomini che nelle donne per l’ultimo decennio, legata all’impatto congiunto delle politiche di prevenzione, di diagnosi più precoce e di trattamento ottimizzato [12] . Classicamente, il rapporto uomo/donna è di 9:1 ma attualmente, con il tabagismo femminile in progressione, questo rapporto è dell’ordine di 5:1. Nei soggetti giovani di età inferiore ai 35 anni, l’incidenza uomo/donna è equivalente. Il carcinoma sopraglottico sarebbe più frequente nella donna che nell’uomo con un 75% per la donna e un 46% per l’uomo [14, 15] .

 Fattori eziologici Il carcinoma epidermoide della laringe appare una malattia multifattoriale in cui intervengono il consumo di tabacco e di alcol, dei cancerogeni ambientali, lo status socioeconomico e dei fattori alimentari e genetici.

Fumo Esso rappresenta il fattore di rischio principale per i carcinomi laringei. Il fumo di tabacco contiene più di 30 agenti cancerogeni EMC - Otorinolaringoiatria

come gli idrocarburi policiclici e le nitrosamine. Il rischio è dosedipendente. Un soggetto che fuma 40 sigarette al giorno ha un rischio di morire di cancro della laringe13 volte maggiore rispetto a un non fumatore [16] . Un fumatore di 20 sigarette al giorno ha un rischio 9 volte maggiore di sviluppare un carcinoma indipendentemente dal suo consumo di alcol [16] . Un paziente che continua a fumare dopo un carcinoma laringeo controllato a tre anni ha un rischio sette volte maggiore di sviluppare un secondo carcinoma. Infine, è probabile il ruolo del fumo passivo [17] .

Alcol Il consumo di alcol è un fattore di rischio indipendente dal fumo per i carcinomi laringei. Esso agirebbe come cocancerogeno locale e generale. A livello della laringe, la sopraglottide è la sede di origine preferenziale, probabilmente a causa del contatto diretto con l’alcol [18] .

Regime alimentare Uno studio multicentrico europeo ha mostrato che il consumo di frutta e di verdura, di oli vegetali e di pesce e la restrizione del burro e dei conservanti erano associati a una riduzione del rischio di sviluppare carcinomi laringei. L’assunzione di vitamina C, di vitamina E, di riboflavina, di ferro, di zinco e di selenio avrebbe un effetto protettivo [19] .

Condizione socioeconomica I carcinomi della laringe sono classicamente associati a un contesto socioeconomico sfavorevole, con una cattiva gestione sanitaria, un etilotabagismo, delle abitudini alimentari sfavorevoli e un’esposizione a cancerogeni ambientali. Questo contesto è stato sottolineato da più di 15 anni come un fattore di rischio indipendente, proporzionale al livello di povertà [16] . L’impatto dell’inquinamento atmosferico raddoppierebbe il rischio per le popolazioni delle città fortemente industrializzate rispetto alle popolazioni rurali [6] .

Virus L’associazione di un carcinoma laringeo al virus HPV è stata evidenziata da più di 30 anni [20] . Gli HPV di tipo 16, 18, 31 e 33 sono i virus con il maggior rischio di oncogenicità, ma sono scoperti in modo molto variabile, secondo la metodica di individuazione, dall’8% al 60% [21] . Le sequenze virali di HPV di tipo 16 e 33 sono state individuate nell’acido desossiribonucleico (DNA) delle cellule tumorali della laringe mediante PCR nel 40% dei casi [22] . Un virus HPV 11 è individuato nel 25% delle laringi umane normali [23] . Il rischio rispetto a un cancro della laringe è moltiplicato per 16 nei pazienti la cui papillomatosi laringea benigna è stata trattata con radioterapia [24] . Benché appaia un rapporto eziologico tra HPV oncogeni e carcinoma laringeo, una relazione prognostica è ancora incerta [25] .

Fattori professionali I lavoratori esposti alle microparticelle di asbesto e di metalli, ai prodotti della combustione del diesel e ai fumi di acido solforico, di catrami o di altri agenti organici e inorganici possono avere un rischio aumentato di cancro della laringe [26] . Un rischio aumentato sarebbe notato anche nei lavoratori del legno [27] .

Fattori genetici Alcuni enzimi, come la glutatione S-transferasi (GST), intervengono nella detossificazione di cancerogeni del fumo di tabacco. È possibile anche che dei deficit di GST di origine genetica aumentino la suscettibilità dei carcinomi laringei indotti dal fumo [28] .

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Una predisposizione genetica è osservata in famiglie con carcinomi laringei e in pazienti portatori di una sindrome di Lynch o di una sindrome di Scarff [29, 30] .

Fattori ormonali Gli studi epidemiologici mostrano la prevalenza dei cancri della laringe nell’uomo. È possibile anche che siano coinvolti dei fattori ormonali. Dei recettori agli estrogeni sono stati evidenziati in alcuni carcinomi laringei. Essi sembrerebbero un fattore di buona prognosi per la sopravvivenza [31, 32] .

Radiazioni ionizzanti Lo sviluppo di un cancro della laringe è stato osservato dopo l’irradiazione di una tireotossicosi, di una tubercolosi o di una malattia cutanea. Degli eccezionali sarcomi laringei radioindotti sono stati descritti dopo un’irradiazione per un carcinoma laringeo [33] .

Laringiti croniche e stati precancerosi Una leucoplasia è un termine clinico che designa una macchia bianca sulla mucosa senza un significato istologico prognostico. Una discheratosi è un termine istologico che definisce la sostituzione di cellule epiteliali superficiali da parte di gruppi di cheratina con dissoluzione nucleare. La trasformazione carcinomatosa di una discheratosi varia dall’1% al 40% secondo lo stadio della displasia [34, 35] . Queste lesioni compaiono, il più delle volte, sulla plica vocale in modo bilaterale nel 67% dei casi [34] . Una leucoplasia è raramente ulcerata (6% dei casi) o associata a un’eritroplasia (15% dei casi) [6, 9] . Una discheratosi associata a una displasia lieve, media o grave evolve verso un carcinoma laringeo a cinque anni rispettivamente nel 5,5%, nel 22,5% e nel 28% dei casi [6] . Alcuni criteri istologici sono considerati degli indicatori del potenziale di malignità: una forte attività mitotica, numerose mitosi anomale, l’infiammazione dello stroma e il pleiomorfismo cellulare [35, 36] . Infine, il reflusso gastroesofageo è classicamente associato a una laringite cronica e all’aumento dell’incidenza dei carcinomi della laringe, in particolare dei due terzi anteriori del piano glottico. In analisi multivariata, il reflusso gastroesofageo raddoppia il rischio di cancro della laringe [36] . La distribuzione topografica dei carcinomi laringei potrebbe essere in rapporto con il tipo preferenziale di cancerogeno: negli Stati Uniti e nel Regno Unito, la maggioranza dei carcinomi laringei è in relazione con il fumo. Il piano glottico è, allora, la sede più frequente: essi si suddividono in carcinomi glottici (69%), carcinomi sopraglottici (27%) e carcinomi sottoglottici (4%) [37] . In Francia e nell’Europa del Sud, il consumo di alcol per abitante è maggiore e la sopraglottide è predominante: carcinomi sopraglottici (60%), carcinomi glottici (30%) [37] .

 Storia naturale dei carcinomi laringei La storia naturale dei carcinomi laringei descrive la progressione tumorale dei tre grandi tipi di lesioni, glottica, sopraglottica e sottoglottica, ma anche l’estensione locoregionale e a distanza [38, 39] .

Estensione locale In funzione dell’origine del tumore, esistono delle zone di debolezza anatomiche per un’estensione locale preferenziale [2] .

Carcinomi sopraglottici Nessuna barriera anatomica divide la glottide dalla sopraglottide. Gli studi mediante iniezione di isotopi hanno permesso di oggettivare le vie di diffusione: un’iniezione nella banda ventricolare si diffonde innanzitutto nello spazio paraglottico e, poi, nella loggia pre-epiglottica e nella regione ariepiglottica.

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Un tumore dell’epiglottide infraioidea si estende in avanti nella loggia pre-epiglottica, attraverso i pori della cartilagine epiglottica. Così, un tumore della faccia laringea dell’epiglottide infraioidea apparentemente T1 può invadere massivamente la loggia io-tiroepiglottica e dover essere classificato T3 . La diffusione dei carcinomi del margine laringeo avviene in modo più rapido verso i seni piriformi, la vallecola, la base della lingua e anche l’osso ioide. La diffusione di un carcinoma del ventricolo avviene verso l’alto, infiltrando la banda ventricolare, verso il basso, invadendo lo spazio paraglottico con una possibilità di distruzione del cono elastico, e in avanti, interessando l’inserzione dell’epiglottide e la loggia pre-epiglottica, con una possibilità di superamento della linea mediana; lateralmente, la lesione della cartilagine tiroide è tanto più frequente quando esiste una metaplasia ossea; posteriormente, il tumore può raggiungere l’aritenoide. Spesso misconosciuto a uno stadio iniziale, il carcinoma del ventricolo realizza facilmente una lesione dei tre piani della laringe [2, 38] .

Carcinomi glottici I carcinomi del margine libero della plica vocale sono inizialmente confinati allo spazio di Reinke dal legamento vocale. La lesione progredisce anteriormente e posteriormente su tutta la lunghezza della plica vocale. Una volta oltrepassato il legamento vocale, il muscolo tiroaritenoideo è rapidamente infiltrato e la mobilità glottica può essere alterata, mentre la mobilità aritenoidea può essere conservata. I carcinomi della commissura anteriore devono essere formalmente distinti dai carcinomi glottici propriamente detti. Essi hanno una progressione nei tre piani dello spazio. Sono a contatto con la cartilagine tiroide per l’assenza di pericondrio interno a livello dell’inserzione del legamento tiroepiglottico, con la porzione inferiore della loggia io-tiroepiglottica, con la sottoglottide e con lo spazio cricotiroideo anteriore. Essi hanno anche delle potenzialità di estensione extralaringea particolari e un carcinoma apparentemente T1 in laringoscopia può essere T4 per effrazione delle strutture laringee [2, 38, 39] .

Carcinomi sottoglottici I carcinomi sottoglottici possono avere una progressione sottomucosa verso l’alto attraverso il cono elastico, infiltrando lo spazio paraglottico e fissando la plica vocale, verso il basso, attraverso la membrana cricotiroidea e la cartilagine cricoide, e all’indietro, verso il seno piriforme e l’esofago [2] .

Estensione locoregionale e a distanza Questa estensione costituisce un elemento fondamentale della prognosi dei carcinomi laringei [40] .

Metastasi linfonodali cervicali dei carcinomi sopraglottici Non vi è una vera e propria lateralizzazione della rete linfatica sopraglottica. Ogni carcinoma del vestibolo può sviluppare metastasi dai due lati. L’incidenza di una metastasi occulta di un carcinoma sopraglottico dipende dallo status tumorale: l’incidenza varia dal 5% al 25% dei casi per un tumore T1, dal 30% al 70% per un tumore T2 o T3 e dal 65% all’80% per un tumore T4 [41] . I livelli linfonodali preferibilmente interessati sono i livelli II, III e IV. Nel 25% dei casi, la lesione linfonodale metastatica di un carcinoma vestibolare è bilaterale [2, 41] . I carcinomi del margine laringeo presentano metastasi linfonodali con maggiore frequenza rispetto ai carcinomi sottoioidei [41] . Un carcinoma del margine laringeo laterale ha una diffusione linfatica simile a quella di un carcinoma del seno piriforme. I settori II e III sono preferibilmente interessati [40, 41] . EMC - Otorinolaringoiatria

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Metastasi linfonodali cervicali dei carcinomi glottici

 Endoscopia diagnostica

L’incidenza è inferiore che per i carcinomi sopraglottici e varia secondo lo stadio tumorale: meno del 5% per un tumore T1, tra il 5% e il 10% per un tumore T2, tra il 10% e il 20% per un tumore T3 e tra il 25% e il 40% per un tumore T4 [42] . I livelli linfonodali preferibilmente interessati sono i livelli II, III, IV e, molto più raramente, i livelli I e V. I tumori con sede anteriore possono diffondersi ai linfonodi prelaringotracheali, con un’incidenza stimata pari a meno del 10% [43] .

In un paziente cosciente, l’utilizzo di un’ottica rigida a luce fredda orientata a 90◦ e con ingrandimento o di un nasofibroscopio flessibile offre delle informazioni dinamiche che possono essere conservate (Figg. 1-3). Occorre notare l’aspetto macroscopico del tumore, la sua estensione superficiale e la mobilità delle corde vocali, che si deve distinguere da quella delle aritenoidi. L’esame stroboscopico studia la qualità vibratile della mucosa del piano glottico, precisando un’eventuale infiltrazione di una lesione di piccole dimensioni. Tipicamente, un’endoscopia completa con tubo rigido sotto anestesia generale che associa laringoscopia, broncoscopia ed esofagoscopia è eseguita per valutare la lesione, permettendo, allo stesso tempo, uno studio istopatologico. Essa permette il bilancio di un carcinoma laringeo ma ricerca anche una seconda localizzazione tumorale sincrona delle vie aerodigestive superiori. Lo studio della laringe propriamente detta può trarre vantaggio da angolazioni diverse delle ottiche rigide (0◦ , 30◦ , 70◦ o 120◦ ) che permettono di definire i limiti superficiali di una lesione discheratosica o ulceroinfiltrante; anche la palpazione della plica vocale e della banda ventricolare e il dispiegamento del ventricolo possono essere realizzati con dei microstrumenti, alla ricerca di un’infiltrazione lesionale. Di fronte a un tumore del terzo medio della plica vocale, l’instillazione dello spazio di

Metastasi linfonodali cervicali dei carcinomi sottoglottici L’incidenza totale delle adenopatie cervicali metastatiche dei carcinomi sottoglottici non sembra superare il 20%; viceversa, la lesione dei linfonodi paratracheali è più elevata, dell’ordine del 50-65%, e quella dei siti mediastinici superiori è del 46% [44] , il che spiega la cattiva prognosi di questi tumori e l’importanza del trattamento delle adenopatie paratracheali.

Metastasi a distanza e seconde localizzazioni Una recidiva locale può precedere una metastasi a distanza. Il polmone è coinvolto più frequentemente, seguito da mediastino, osso e fegato. Un controllo locoregionale non esclude la comparsa di una metastasi: l’11-15% dei pazienti affetti da un carcinoma sopraglottico svilupperà delle metastasi a distanza nei due anni successivi alla diagnosi in assenza di insuccesso locale, contro il 3-7% per un carcinoma glottico [45] . I carcinomi laringei possono anche essere associati a un secondo tumore primario delle vie aerodigestive superiori o a distanza, in particolare polmonare. Questo tumore è definito «sincrono» quando è individuato insieme al carcinoma laringeo. Può trattarsi di un carcinoma epidermoide, in particolare polmonare, ma anche di un altro tipo istologico. Il tumore è definito «metacrono» quando è individuato nel periodo di controllo del carcinoma laringeo: l’11-19% dei pazienti svilupperà un secondo carcinoma entro cinque anni e il 30% entro dieci anni [46] . Il valore di una radiografia polmonare annuale nel monitoraggio dei pazienti è controverso, in quanto essa rileverebbe un carcinoma polmonare solo nel 12% dei pazienti. Viene considerata anche la realizzazione di una TC toracica con contrasto per evidenziare una seconda localizzazione bronchiale, come nei soggetti fumatori [47] . La fusione di immagini con tomografia per emissione di positroni (PET-TC) corporea totale risponde attualmente a questa problematica [48, 49] .

Figura 1. Carcinoma del piano glottico sinistro con laringe mobile (fibroscopia di consulenza).

 Semeiologia clinica I sintomi più frequenti di un carcinoma laringeo sono la disfonia, la dispnea, la disfagia ma anche un semplice disturbo faringeo, un’odinofagia associata o meno a un’otalgia, una tumefazione laterocervicale o un’emottisi: • la disfonia è un sintomo precoce di un carcinoma glottico ma è più tardiva per un carcinoma sopraglottico o sottoglottico; • la disfagia o un semplice disturbo faringeo sono, di solito, associati a un carcinoma sopraglottico e l’odinofagia risponde alla lesione dell’epilaringe, dell’ipofaringe o della base della lingua; • l’emottisi non è eccezionale, in rapporto con un’ulcerazione e il sanguinamento di un tumore esofitico; • la dispnea a volte associata a uno stridore si riscontra per dei tumori ostruttivi o per un’immobilità laringea; • una tumefazione laterocervicale corrisponde quasi sempre a un’adenopatia cervicale metastatica. Essa può derivare anche dall’estensione diretta del tumore nei tessuti molli cervicali. La palpazione delle aree linfonodali cervicali si accompagna a quella delle cartilagini laringee e delle membrane laringee, alla ricerca di un dolore o di un indurimento. EMC - Otorinolaringoiatria

Figura 2. Carcinoma glotto-sotto-glottico destro con riduzione della mobilità cordale (fibroscopia di consulenza).

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Figura 3. Carcinoma della faccia laringea dell’epiglottide e della plica ariepiglottica sinistra con laringe mobile (fibroscopia di consulenza).

Reinke con della soluzione fisiologica realizza un’«idrodissezione mucoligamentosa»: se la «ballonizzazione» dello spazio di Reinke è completa, la lesione è superficiale, mentre, se è incompleta, la lesione infiltra la parte profonda della lamina propria. Malgrado ciò, in linea generale, le sole informazioni endoscopiche possono portare a una sottovalutazione diagnostica nel 40-55% dei casi [48] . È, quindi, indispensabile una diagnostica per immagini complementare. L’esame ottico con studio dell’autofluorescenza dei tessuti esplora la presenza naturale di fluorofori tissutali attivati da una luce di lunghezza d’onda di banda stretta [50] . L’endoscopia per contatto è una metodica di studio non invasiva della superficie della mucosa, colorata preventivamente con blu di metilene [51] .

 Diagnostica per immagini morfologica con TC e risonanza magnetica (RM) La TC è la diagnostica per immagini di riferimento più abituale per la valutazione dei carcinomi laringei o ipofaringei [48, 52] . L’analisi delle aree linfonodali cervicali e del torace è un complemento indispensabile per le immagini faringolaringee. La RM svolge di regola un ruolo minore nella valutazione dei carcinomi laringei, non apportando reali benefici rispetto alla TC [48, 53] .

Diagnostica per immagini morfologica del tumore primitivo Le immagini TC analizzano il sito tumorale e il suo volume, l’estensione agli spazi pre-epiglottici e paraglottici e alla sottoglottide, ma anche la lesione delle cartilagini tiroide, cricoide e aritenoide [52, 53] : un tumore a estensione moderata dello spazio pre-epiglottico o paraglottico è classificato T3 e un’estensione massiva lo fa classificare T4; un tumore litico della corticale interna è classificato T3, mentre quello che trapassa la cartilagine è classificato T4. Le indicazioni terapeutiche dipenderanno da tale classificazione [54] . Quattro alterazioni cartilaginee sono descritte alla TC [52] : • la lisi trapassante della cartilagine (Fig. 4); • la lisi con interruzione di una corticale; • la lisi minore erosiva, difficile da interpretare a causa dell’eterogeneità dell’ossificazione della cartilagine, in particolare tiroide; • la condensazione o sclerosi cartilaginea. Quest’ultima traduce un’invasione cartilaginea variabile secondo la cartilagine: 40%

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Figura 4. TC: scansione assiale di un carcinoma epidermoide transglottico sinistro (T4).

per la tiroide, 76% per la cricoide e 79% per le aritenoidi. La combinazione di diversi segni permette di migliorare l’interpretazione. La sensibilità TC è dell’82%, la specificità è del 79% e il valore predittivo negativo è dell’85% [52, 53] .

Diagnostica per immagini morfologica delle adenopatie cervicali Rilevare le adenopatie metastatiche di piccole dimensioni e distinguerle dalle adenopatie infiammatorie è un obiettivo difficile delle immagini TC. Un diametro maggiore pari ad almeno 10 mm e/o la presenza di un’ipodensità centrale che indica la necrosi sono criteri a favore di una metastasi, all’origine di una sensibilità del 90% e di una specificità del 73%. Questi risultati TC sarebbero migliori di quelli della RM [48] .

Diagnostica per immagini morfologica delle metastasi a distanza L’individuazione di metastasi a distanza ha un’implicazione terapeutica e prognostica importante. I tre organi più colpiti sono il polmone, l’osso e il fegato. Una TC total body con contrasto è giustificata se il tumore è a uno stadio avanzato e/o se esistono delle adenopatie cervicali importanti, in particolare cervicali inferiori [48, 52] .

 Diagnostica per immagini funzionale con tomografia per emissione di positroni con fusione di immagini TC La PET fusa alle immagini TC total body svolge un ruolo crescente nella valutazione preterapeutica dei carcinomi delle vie aerodigestive superiori e nel loro monitoraggio. Il 18-F fluorodesossiglucosio (18-FDG) è il tracciante più utilizzato, fornendo una sensibilità di localizzazione tumorale dell’85-95% e una specificità dell’80-90% per i carcinomi delle vie aerodigestive superiori [49, 55, 56] . L’interesse della PET/TC è anche l’individuazione delle adenopatie cervicali metastatiche mono- o bilaterali e di sedi non abituali come la regione retrofaringea, le seconde localizzazioni tumorali, le metastasi a distanza o i tumori sincroni di altri organi (Fig. 5). Questa diagnostica per immagini è eseguita prima del bilancio endoscopico, permettendo di guidare i prelievi istopatologici verso le zone ipermetaboliche sospette [56] . EMC - Otorinolaringoiatria

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Tabella 1. Stadi T dei carcinomi sopraglottici. Tx: il tumore non può essere valutato T0: assenza di tumore primitivo evidenziato T1: tumore limitato a un sito sopraglottico con laringe mobile T2: tumore esteso alla mucosa di più di un sito sopraglottico o della sopraglottide e della glottide o della sopraglottide e di un sito al di fuori (per esempio, vallecola) con laringe mobile T3: tumore limitato alla laringe con corda vocale fissa e/o lesione della regione retrocricoidea e/o dello spazio pre-epiglottico

A

T4: T4a, tumore esteso alla cartilagine tiroide e/o ai tessuti del collo, alla ghiandola tiroide e all’esofago; T4b, tumore esteso allo spazio prevertebrale, al mediastino o all’asse carotideo

Tabella 2. Stadi T dei carcinomi glottici. T1: tumore limitato al piano glottico mobile (ma che può raggiungere la commissura anteriore o posteriore) T1a: tumore limitato a una corda vocale; T1b: tumore che interessa le due corde vocali

B

T2: tumore esteso alla sopraglottide e/o alla sottoglottide e/o con mobilità alterata T3: tumore limitato alla laringe con corda vocale fissa T4: T4a, tumore esteso alla cartilagine tiroide e/od oltre la laringe (trachea, ghiandola tiroide, ecc.); T4b, idem sopraglottide

Tabella 3. Stadi T dei carcinomi sottoglottici. Tx, T0, Tis: idem carcinoma glottico e sopraglottico T1: tumore limitato alla sottoglottide T2: tumore esteso al piano glottico con una mobilità cordale alterata o normale T3: tumore limitato alla laringe con corda vocale fissa T4: T4a: tumore esteso alle cartilagini cricoide o tiroide e/od oltre la laringe; T4b: idem sopraglottide

C Figura 5. Sezione trasversa della laringe con adenopatia alla tomografia per emissione di positroni (PET) (A) e alla tomografia computerizzata (TC) finestra tessuti molli (B) e fusione PET-TC (C): carcinoma epidermoide sopraglottico con invasione massiva della loggia pre-epiglottica ed estensione extralaringea (T4). Adenopatia cervicale sospetta.

L’utilizzo di altri traccianti come l’11C-timidina o l’11Cmetionina che marcano un aminoacido e non più del glucosio darebbe luogo a un migliore accumulo tumorale del tracciante e a uno minore nei tessuti infiammatori [57] .

Tabella 4. Stadi N delle adenopatie cervicali metastatiche. Nx: le adenopatie cervicali non possono essere valutate N0: assenza di adenopatia cervicale evidenziata (clinica e diagnostica per immagini) N1: adenopatia cervicale singola omolaterale ≤ 3 cm nella sua dimensione maggiore (le adenopatie della linea mediana sono considerate omolaterali) N2: adenopatia cervicale tra i 3 e i 6 cm N2a: adenopatia cervicale singola omolaterale N2b: adenopatie cervicali multiple omolaterali

 Classificazione per stadi dei carcinomi laringei Il sistema di classificazione tumor-nodes-metastases (TNM) (Union for International Cancer Control [UICC]) e il raggruppamento per stadi si propongono, al fine della valutazione, di essere un indicatore prognostico per ogni paziente e una guida di indicazione terapeutica [6] (Tabelle 1–6).

N2c: adenopatie cervicali multiple controlaterali o bilaterali N3: adenopatia cervicale di più di 6 cm nella sua dimensione maggiore

Tabella 5. Stadi M delle metastasi a distanza. Mx: le metastasi a distanza non possono essere valutate M0: assenza di metastasi a distanza M1: presenza di metastasi a distanza

 Metodiche di trattamento Sono considerati tre gruppi di metodiche: la chemioterapia e le terapie mirate, la radioterapia e la chirurgia per via esterna EMC - Otorinolaringoiatria

o per endoscopia. Le strategie dette di «conservazione laringea» combinano al meglio le metodiche precedenti per evitare una mutilazione morfologica e funzionale della laringe.

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Tabella 6. Classificazione per gruppi di stadi. Stadio 0

Radioterapia postoperatoria

Tis

N0

M0 M0

Stadio I

T1

N0

Stadio II

T2

N0

M0

Stadio III

T1, T2

N1

M0

T3

N0N1

M0

Stadio IVa

T1, T2, T3

N2

M0

T4a

N0, N1, N2

M0

T4b

Tutti N

M0

Tutti T

N3

M0

Tutti T

Tutti N

M1

Stadio IVb Stadio IVc

Chemioterapia e terapie mirate • I sali di platino (CDDP) sono gli agenti citotossici più utilizzati, come il cisplatino o il carboplatino. • Il 5-fluorouracile (5FU) è, in genere, utilizzato in associazione con i sali di platino. • I taxani sono, il più delle volte, usati in associazione con i sali di platino e il 5FU, in particolare nel caso delle chemioterapie di induzione. • Le «terapie mirate» riguardano attualmente soprattutto l’utilizzo del cetuximab. L’epidermal growth factor receptor (EGFR) è un recettore transmembrana della tirosina chinasi che interviene nella sopravvivenza e nella proliferazione cellulare, ma anche nell’angiogenesi. Il livello di espressione dell’EGFR nei carcinomi epidermoidi delle vie aerodigestive superiori è dell’ordine del 90%. La sovraespressione di questo recettore è correlata a una cattiva prognosi dei carcinomi glottici iniziali, favorendo, in particolare, le recidive locoregionali dopo radioterapia. La proteina E5 dell’HPV può stimolare l’espressione di EGFR [58] . Il cetuximab è un anticorpo monoclonale tipo immunoglobulina G (IgG) diretto esclusivamente contro l’EGFR. Degli studi in vitro e in vivo hanno mostrato la sinergia tra cetuximab e radioterapia [59] . Il cetuximab induce in più dell’80% dei casi un rash cutaneo acneiforme di grado variabile, che si risolve nelle settimane che seguono l’interruzione del trattamento. I pazienti trattati con l’associazione cetuximab e radioterapia con un’eruzione cutanea di grado II-IV hanno una migliore sopravvivenza globale rispetto ai pazienti con un’eruzione di grado 0-1 [60, 61] .

Radioterapia La combinazione delle energie emesse (raggi X sulla laringe ed elettroni sulle regioni cervicali in sovraimpressione), il frazionamento e l’ottimizzazione delle dosi ai volumi bersaglio hanno lo scopo di ridurre gli effetti secondari, di cui uno dei più gravi è la laringe attinica di grado IV. L’iposialia è più rara. Le nuove tecniche di irradiazione in modulazione di intensità (RTMI) consentono una distribuzione ideale della dose. L’irradiazione può essere esclusiva o adiuvante dopo la chirurgia tumorale e/o linfonodale. L’irradiazione può anche essere erogata in associazione sequenziale o concomitante con una chemioterapia, nel quadro dei protocolli di «conservazione laringea».

Radioterapia esclusiva • Per i carcinomi sopraglottici e dell’epilaringe, la radioterapia è realizzata sul volume tumorale e sulle aree linfonodali in modo bilaterale, a causa della forte linfofilia. • Per i carcinomi glottici, la radioterapia è erogata solo sul volume bersaglio tumorale a causa della bassa linfofilia. • Per i carcinomi sottoglottici, la radioterapia esclusiva è proposta più raramente a causa della difficoltà di definizione del volume bersaglio tumorale [2] .

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Dopo una laringectomia totale, la radioterapia è erogata con due campi opposti e paralleli sulla zona di exeresi tumorale e sulle aree linfonodali cervicali. Essa tiene conto dei criteri istopatologici del pezzo operatorio: analisi dei margini della zona di exeresi tumorale, numero di adenopatie metastatiche e loro rottura capsulare, linfangite carcinomatosa ed emboli. Non dover irradiare un paziente operato permette di conservare questa modalità terapeutica se insorge un tumore metacrono delle vie aerodigestive superiori [2] . Dopo una laringectomia parziale, la radioterapia non è eseguita sistematicamente: • la radioterapia non è realizzata se i margini tumorali sono sani e se le adenopatie non sono metastatiche; • la radioterapia è erogata solo alle aree linfonodali cervicali se i margini della zona di exeresi tumorale sono sani. Sono considerati per questa irradiazione il numero di adenopatie interessate e la loro rottura capsulare. La laringe operata è, allora, protetta. Se le adenopatie cervicali metastatiche presentano una rottura capsulare, la radioterapia è potenziata o con i sali di platino o con una terapia mirata tipo cetuximab [60–62] : la radioterapia potenziata con sali di platino migliora la sopravvivenza senza recidive a cinque anni (47% contro 36%) e la sopravvivenza globale (53% contro 40%) per dei pazienti portatori dei carcinomi operabili agli stadi III-IV delle vie aerodigestive superiori [62] . Il cetuximab, somministrato una settimana prima della radioterapia (400 mg/m2 ) e, quindi, settimanalmente (250/m2 ) durante la radioterapia, migliora il controllo locoregionale a tre anni (47% contro 34%) e la sopravvivenza globale (55% contro 45%) per dei pazienti portatori di un carcinoma operabile o meno agli stadi III e IV delle vie aerodigestive superiori, al prezzo di una reazione acneiforme e di un’intolleranza alla perfusione da controllare [60, 61] ; • la radioterapia è molto discussa se i margini della zona di exeresi tumorale sono invasi, con un’infiltrazione carcinomatosa sottomucosa, una displasia grave o un carcinoma in situ. In effetti, l’irradiazione a «dosi efficaci» sulla zona della laringectomia parziale può essere all’origine di una laringe attinica non funzionale. Sono proposte tre opzioni: controlli ravvicinati, radioterapia postoperatoria o reintervento. La scelta dipenderà da criteri locoregionali ma, anche, generali (età, comorbilità).

Radioterapia associata a una chemioterapia nel quadro di una strategia di «conservazione laringea» La strategia di «conservazione laringea» è una metodica terapeutica che associa chemioterapia e radioterapia allo scopo di conservare le funzioni laringee quando la chirurgia può proporre solo una laringectomia totale, purché essa fornisca un controllo oncologico almeno equivalente. Essa si rivolge il più delle volte ai pazienti con una scarsa comorbilità, affetti da un carcinoma laringeo classificato T3 o, anche, T4. Le prime strategie di chemioterapia di induzione seguita dalla radioterapia sono state validate dai risultati di due studi internazionali, uno negli Stati Uniti per i carcinomi laringei e l’altro in Europa per i carcinomi del seno piriforme. Lo studio storico americano del Dipartimento dei veterani nel 1991 [63] comprendeva 332 pazienti con un carcinoma agli stadi III e IV della laringe, T1N1 escluso, randomizzato in due bracci: laringectomia totale seguita da una radioterapia (50-74 Gy) contro chemioterapia di induzione CDDP-5FU (due cicli) seguita da un terzo ciclo in caso di buona risposta e, poi, da una radioterapia (66-76 Gy). La chemioterapia di induzione ha permesso una conservazione laringea del 64% a due anni, senza differenze di sopravvivenza globale tra i due bracci (68%). Una laringectomia totale di recupero è stata necessaria per il 56% dei pazienti classificati T4 [63] . Le strategie di chemioradioterapia concomitante sono state validate dai risultati del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) americano del 2003 finalizzati nel 2006 [64, 65] ; 547 pazienti portatori di un carcinoma laringeo agli stadi III e IV (T2, T3, T4 senza invasione importante della cartilagine o invasione della base della EMC - Otorinolaringoiatria

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lingua superiore a 1 cm oppure voluminosa adenopatia cervicale) sono stati randomizzati in tre bracci: radioterapia esclusiva contro chemioterapia di induzione CDDP-5FU, seguita dalla radioterapia, in caso di buona risposta, contro chemioradioterapia concomitante con CDDP in tre cicli. I pazienti classificati N2 C sono stati sottoposti a uno svuotamento linfonodale cervicale entro otto settimane dalla radioterapia. A cinque anni, i tassi di conservazione laringea sono dell’84% nel braccio concomitante contro il 71% per il braccio di chemioterapia di induzione contro il 66% per la radioterapia esclusiva. Le strategie recenti di chemioterapia di induzione hanno beneficiato dell’aggiunta dei taxani e si sono combinate alla radiochemioterapia concomitante. Lo studio di Posner et al., nel 2007 [66] , ha randomizzato 501 pazienti portatori di un carcinoma non operabile agli stadi III e IV delle vie aerodigestive superiori (33% di laringe o di ipofaringe). Una chemioterapia di induzione con docetaxel, CDDP-5FU (TPF), è stata confrontata con l’associazione CDDP-5FU in tre cicli a tre settimane di intervallo, seguita da una radiochemioterapia concomitante di 70 Gy con del carboplatino settimanale. Il protocollo TPF migliora la sopravvivenza globale a tre anni (62% contro 48%) e il controllo locoregionale (70% contro 62%) ma non modifica il tasso di metastasi a distanza. Lo studio del Gruppo di oncologia radioterapia testa e collo (GORTEC) nel 2009 [67] ha randomizzato 220 pazienti con un carcinoma localmente avanzato della laringe o dell’ipofaringe operabile mediante laringectomia totale. Una chemioterapia di induzione TPF di tre cicli è stata confrontata con una chemioterapia di induzione CDDP-5FU. I pazienti che rispondevano bene ricevevano una radioterapia con o senza chemioterapia concomitante. Il TPF è all’origine di una migliore risposta globale (80% contro 59%) e anche il tasso di conservazione laringea a tre anni è migliore (70% contro 58%). Uno studio randomizzato europeo di alternanza della chemioterapia CDDP5FU e della radioterapia contro una chemioterapia di induzione seguita dalla radioterapia non ha mostrato differenze in termini di conservazione laringea o di sopravvivenza globale [68] . Devono essere citate due metanalisi dedicate ai carcinomi epidermoidi della laringe: • Bourhis et al., nel 2006 [69] , hanno studiato le modificazioni di frazionamento della radioterapia in 15 studi che includevano 6 515 pazienti portatori degli stadi III e IV della laringe e dell’orofaringe trattati con radioterapia convenzionale (70 Gy, sei settimane), radioterapia iperfrazionata (dosi più forti durante lo stesso tempo) o radioterapia accelerata (stessa dose su un tempo più breve). Un miglioramento della sopravvivenza globale è ottenuto con la radioterapia iperfrazionata, che permette un guadagno dell’8% a cinque anni; • Pignon et al., nel 2009 [70] , hanno studiato l’apporto della chemioterapia in 93 studi che includevano 17 346 pazienti. Il beneficio sulla sopravvivenza globale a cinque anni è del 4,5% quando una chemioterapia di tipo CDDP è associata alla radioterapia. Il beneficio migliore è osservato per la strategia di chemioradioterapia concomitante, che permette un guadagno del 6,5%, rispetto alla chemioterapia di induzione seguita da radioterapia. Infine, per alcuni pazienti selezionati, una chemioterapia di induzione esclusiva a base di sali di platino ha permesso di ottenere dei tassi di sopravvivenza senza recidiva locale a un anno e a cinque anni del 96% e del 61% rispettivamente. La causa principale di morte è stata la comparsa di un secondo tumore metacrono o di una patologia intercorrente [71] . Riassumendo, si disegna un consenso generale riguardo alla strategia di «conservazione laringea»: i pazienti selezionati devono essere preferibilmente affetti da un carcinoma T2 o T3, senza disfunzione laringea preventiva, che richiede una tracheotomia e/o un’alimentazione enterale [72] .

Chirurgia Lo sviluppo della microchirurgia endoscopica transorale e lo sviluppo dei protocolli multimodali di conservazione laringea sono all’origine di una profonda evoluzione nella gestione chirurgica [72] . EMC - Otorinolaringoiatria

Chirurgia per via transorale o endoscopica L’escissione endoscopica laser non è mai una vaporizzazione lesionale, ma deve arrivare a un’exeresi precisa per uno studio istopatologico definitivo del pezzo tumorale e dei margini della zona di exeresi [73] . Essa richiede in tutti i casi una perfetta esposizione del tumore. Chirurgia endoscopica del piano glottico Nel 2000, la Società europea di laringologia ha proposto una classificazione delle cordectomie laser, rivista nel 2007 [74, 75] : la cordectomia di tipo I è sottoepiteliale, la cordectomia di tipo II è sottolegamentosa, la cordectomia di tipo III è transmuscolare (muscolo tiroaritenoideo), la cordectomia di tipo IV è esomuscolare e raggiunge il pericondrio interno dell’ala tiroidea, la cordectomia di tipo Va si estende alla commissura anteriore e alla plica vocale controlaterale, la cordectomia di tipo Vb comprende posteriormente l’aritenoide, la cordectomia di tipo Vc interessa la sottoglottide, la cordectomia di tipo Vd include il ventricolo laringeo e la cordectomia di tipo VI riguarda i carcinomi che hanno come origine la commissura anteriore. Essa asporta la commissura anteriore e la porzione anteriore delle due corde vocali. Chirurgia endoscopica sopraglottica Nel 2009, la Società europea di laringologia ha proposto una classificazione delle diverse laringectomie sopraglottiche endoscopiche (LSGE) [76] : la LSGE di tipo I realizza un’exeresi di una parte limitata della sopraglottide, la LSGE di tipo II asporta l’epiglottide sopraioidea (tipo IIa) o l’insieme dell’epiglottide sopra- e infraioidea (tipo IIb) e la LSGE di tipo III riguarda l’epiglottide e la loggia io-tiro-epiglottica (tipo IIIa). L’exeresi può comprendere la banda ventricolare (tipo IIIb); la LSGE di tipo IV asporta la regione delle tre pliche e la banda ventricolare, se necessario (tipo IVa). Se il tumore si diffonde più posteriormente, l’aritenoide può essere inclusa nella resezione (tipo IVb). La chirurgia transorale robotizzata è una tecnica in corso di valutazione nel trattamento dei tumori delle vie aerodigestive superiori. Il sistema da Vinci® , attualmente l’unico impiegato, offre un certo numero di vantaggi rispetto alla microlaringoscopia tradizionale [77] : una filtrazione del tremore manuale naturale, una gestualità idonea nella sua ampiezza e nella sua precisione in un campo ridotto e di accesso difficile e, infine, una visione tridimensionale che consente una percezione della profondità del campo operatorio [78] .

Chirurgia laringea per via cervicale o esterna La chirurgia laringea per via cervicale parziale, subtotale o totale è, di regola, associata al trattamento concomitante delle aree linfonodali cervicali. Laringectomie parziali per via esterna Sono state descritte numerose tecniche chirurgiche. In pratica, la loro realizzazione è molto disuguale [79, 80] : • la cordectomia attraverso tirotomia mediana o laringofessura permette l’exeresi della totalità del piano glottico e dello spazio paraglottico. Essa si rivolge al carcinoma T1 del piano glottico senza estensione alla commissura anteriore. Attualmente, i pazienti beneficiano prioritariamente di una cordectomia endoscopica; • la laringectomia verticale frontolaterale permette l’exeresi della commissura anteriore e del piano glottico. Essa è indicata per i carcinomi T1b del piano glottico, con un’estensione alla commissura anteriore senza un’infiltrazione profonda di questa regione. Attualmente, questo intervento è meno eseguito rispetto alla laringectomia frontale anteriore con epiglottoplastica; • la laringectomia frontale anteriore con epiglottoplastica permette l’exeresi allo stesso tempo del piano glottico e della banda ventricolare con la porzione anteriore della cartilagine tiroide. La ricostruzione ricorre a un’epiglottoplastica di scivolamento inferiore che chiude la laringe residua. Essa è indicata per i carcinomi glottici T1b o T2 con estensione limitata della commissura anteriore [81] ;

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• la laringectomia parziale sopracricoidea con crico-ioidoepiglottopessia (LPSC-CIEP) permette l’exeresi del piano glottico e sopraglottico preservando l’osso ioide e la parte sopraioidea dell’epiglottide in alto, la cartilagine cricoide in basso e almeno un’articolazione cricoaritenoidea. La chiusura si esegue per impattamento dell’osso ioide e dell’epiglottide sulla cartilagine cricoide (pessia). La LPSC-CIEP è indicata per i carcinomi glottici T2 e per alcuni T3, che possono essere bilaterali e che raggiungono la commissura anteriore ma senza estensione sottoglottica, oltre il bordo superiore della cartilagine cricoide, o che infiltrano lo spazio paraglottico e vicino alla cartilagine tiroide, ma senza un’estensione trapassante la cartilagine [79, 82, 83] ; • la laringectomia parziale sopracricoidea con crico-ioido-pessia (LPSCV-CIP) consente l’exeresi dei piani glottico e sopraglottico, asportando la totalità della loggia pre-epiglottica, contrariamente alla LPSC-CIEP. A causa delle potenziali importanti false strade, la selezione dei pazienti è fondamentale, in particolare nei confronti delle funzioni cardiopolmonari. La LPSC-CIP è indicata per i carcinomi sopraglottici senza estensione alla parte superiore della loggia preepiglottica, per i carcinomi glottici che hanno come origine la commissura anteriore e per i carcinomi paraglottici con immobilità glottica ma con mobilità aritenoidea conservata; se possibile, le due articolazioni cricoaritenoidee sono conservate [79, 82, 83] ; • la laringectomia sopraglottica (LHSG) realizza l’exeresi della sopraglottide, con l’epiglottide e le bande ventricolari. Essa è indicata per i carcinomi dell’epiglottide e della porzione anteriore della banda ventricolare, senza un’estensione massiva alla loggia epiglottica. Essa è controindicata in presenza di una lesione ventricolare o glottica, di un’estensione alla cartilagine tiroide, di una modificazione della mobilità glottica o di un’infiltrazione importante della base della lingua. La LHSG può essere estesa anteriormente alla vallecola o lateralmente al seno piriforme membranoso [79, 84] ; • la laringectomia totale permette l’exeresi dei tre piani laringei con la preservazione di una filiera faringea adeguata, ma richiede un tracheostomo definitivo. In funzione dell’estensione tumorale, la laringectomia totale può essere estesa alle strutture di vicinanza, in particolare l’ipofaringe, la base della lingua, la ghiandola tiroide, i muscoli prelaringei o la cute (laringectomia totale detta «al quadrato»). Questo intervento impone la necessità di una riabilitazione fonatoria. Una protesi fonatoria ha come principio uno shunt tra la trachea e l’esofago cervicale. Sono disponibili diverse protesi.

 Indicazioni terapeutiche schematiche Carcinomi glottici I carcinomi glottici limitati al margine libero della corda vocale di un lato (T1a) o dei due lati con lesione commissurale anteriore o posteriore (T1b) e mobilità normale sono trattati con una resezione transorale laser con idrodissezione o con una radioterapia e, più raramente, con una chirurgia parziale per via esterna. La chirurgia transorale richiede una buona esposizione e delle comorbilità che consentano un’anestesia generale; la radioterapia impone sei-sette settimane di trattamento quotidiano e un monitoraggio appropriato [80] . Una laringectomia frontale anteriore con epiglottoplastica può essere proposta per i carcinomi glottici (T1b o T2), estesa superficialmente alla commissura anteriore [79, 81] . Dal momento che i carcinomi glottici hanno come origine la commissura anteriore, il rischio di sottovalutare lo stadio nel 25-50% dei casi e le particolarità di estensione cartilaginea e sottoglottica possono far scegliere una chirurgia per via esterna sopracricoidea piuttosto che una radioterapia o una resezione transorale laser di tipo VI, opzioni anch’esse possibili [79, 80] . Per quanto riguarda i carcinomi glottici con o senza alterazione della mobilità cordale (stadio T2):

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• quando la mobilità cordale è strettamente normale, le opzioni terapeutiche possono essere una laringectomia sopracricoidea, una resezione transorale laser di tipo IV o V oppure una radioterapia; • quando la mobilità cordale è alterata, è preferibile una chirurgia per via esterna sopracricoidea, ma si deve discutere in funzione dell’età del soggetto e delle comorbilità associate [80, 83] . I carcinomi glottici con fissità cordale e/o lesione dello spazio paraglottico e/o infiltrazione minore della cartilagine tiroide (stadio T3) fanno ipotizzare una strategia non chirurgica di conservazione laringea con radiochemioterapia e una laringectomia totale. Una laringectomia parziale sopracricoidea è un’opzione possibile per dei pazienti selezionati senza estensione sottoglottica o paraglottica grave e se l’aritenoide non è fissata [79, 80, 83] . I carcinomi glottici con estensione trapassante la cartilagine tiroide, che invadono i tessuti oltre la laringe (trachea, base della lingua, esofago, tiroide) corrispondono a degli stadi T4a: una laringectomia totale con radioterapia postoperatoria è un’opzione preferibile a una radiochemioterapia concomitante o a una radioterapia [80] . I carcinomi laringei con estensione ai muscoli prevertebrali, al mediastino o all’asse carotideo (stadio T4b) fanno considerare la possibilità di un trattamento chirurgico, probabilmente non oncologico, rispetto a una radiochemioterapia, a una radioterapia esclusiva o a un trattamento palliativo sintomatico.

Carcinomi sopraglottici I carcinomi sopraglottici limitati a un sito anatomico con mobilità cordale normale (stadio T1) fanno ipotizzare una resezione transorale laser di tipo I o una radioterapia esclusiva [2, 76] . I carcinomi sopraglottici della faccia laringea dell’epiglottide e della metà anteriore della banda ventricolare, con una mobilità cordale normale e senza lesione del piano glottico o del ventricolo né estensione cartilaginea (stadio T2) fanno ipotizzare una laringectomia orizzontale sopraglottica, una resezione transorale laser di tipo II o III, una radioterapia esclusiva o una radiochemioterapia [2, 76, 79] . I carcinomi sopraglottici con un’estensione oltre la sopraglottide (vallecola, mucosa della base della lingua o regione delle tre pliche) con una mobilità cordale normale (stadio T2) fanno ipotizzare una laringectomia orizzontale sopraglottica estesa alla vallecola anteriormente o al seno piriforme lateralmente, una radioterapia esclusiva o una radiochemioterapia [2, 79, 84] . I carcinomi sopraglottici della faccia laringea dell’epiglottide e della totalità della banda ventricolare con infiltrazione dello spazio paraglottico e/o dello spazio pre-epiglottico con o senza erosione minore della cartilagine tiroide ma con fissità della corda vocale (stadio T3) fanno ipotizzare una strategia non chirurgica di conservazione laringea con radiochemioterapia oppure una laringectomia totale. Una laringectomia sopracricoidea con crico-ioido-pessia è possibile in pazienti selezionati senza lesione grave dello spazio pre-epiglottico né fissità dell’aritenoide né comorbilità importanti [79] . Una resezione transorale laser non è controindicata in presenza di un’infiltrazione limitata degli spazi pre-epiglottici e paraglottici [85] . I carcinomi sopraglottici di stadio T4 hanno delle indicazioni identiche nei loro principi a quelle dei carcinomi glottici dello stesso stadio.

Carcinomi sottoglottici I carcinomi superficiali che hanno origine dalla sottoglottide hanno un’evoluzione simile a quella di un carcinoma tracheale [2] . Essi non sono, di regola, accessibili a una resezione transorale laser e si può ipotizzare una radiochemioterapia. Per i carcinomi ulceroinfiltranti, i più numerosi, le indicazioni si avvicinano a quelle dei carcinomi glottici agli stadi T3 e T4. La laringectomia totale è la sola indicazione chirurgica. Essa è, di regola, estesa, nella sua exeresi inferiore, ad almeno quattro anelli tracheali, con un’analisi estemporanea del margine di sezione chirurgica inferiore. EMC - Otorinolaringoiatria

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Indicazioni terapeutiche nei confronti delle aree linfonodali cervicali Per i carcinomi glottici: al di fuori dei carcinomi del margine libero del piano glottico, dove il trattamento delle aree linfonodali non è consigliato, uno svuotamento linfonodale cervicale è sempre discusso, omolaterale o bilaterale, se la lesione raggiunge la linea mediana (commissura anteriore, per esempio). Sono analizzati i livelli linfonodali II, III e IV. Un’estensione sottoglottica porta a esplorare le aree linfonodali centrali in modo bilaterale [79, 80] . Per i carcinomi sopraglottici, è consigliato il trattamento bilaterale dei livelli linfonodali II, III e IV [2] . Per i carcinomi sottoglottici, è consigliato il trattamento bilaterale dei livelli linfonodali II, III, IV e VI. La dissecazione delle catene linfatiche ricorrenziali deve essere continuata il più in basso possibile e l’estensione alla ghiandola tiroide deve essere presa in considerazione [2] .

 Risultati terapeutici oncologici e funzionali La sopravvivenza globale a cinque anni dei pazienti trattati per carcinoma laringeo varia dallo 0% al 100%, con una media del 64,2%, in funzione della localizzazione tumorale, dell’approccio terapeutico, dello stadio T, N e M e delle comorbilità associate [86] .

essere considerati nella decisione terapeutica. Se la chirurgia conservativa non è possibile, una radioterapia potenziata (con dei sali di platino o del cetuximab) è preferibile a una radioterapia singola [80] .

Carcinomi glottici di stadio T3-T4 Non esiste alcuno studio che confronti le strategie di «conservazione laringea» non chirurgiche e la chirurgia sopracricoidea [80] . Quest’ultima è un’opzione possibile per alcuni carcinomi T3 selezionati (senza estensione sottoglottica o pre-epiglottica importante). La «conservazione laringea» non chirurgica non è inferiore nei suoi risultati all’associazione classica della laringectomia totale seguita dalla radioterapia [80] . Quanto alla chemioradioterapia concomitante, alla chemioterapia di induzione senza taxani seguita da una radioterapia o alla radioterapia da sola, la migliore conservazione laringea senza evoluzione tumorale è offerta dalla prima metodologia (rispettivamente 88% contro 75% contro 70% a due anni) [69] . Una conservazione laringea funzionale con radiochemioterapia concomitante può raggiungere il 92% dei pazienti a due anni per carcinomi T3 faringolaringei [88] . L’utilizzo dei taxani e delle terapie mirate è oggetto di numerosi lavori in termini di risultati sulla sopravvivenza. Per i carcinomi laringei T4, uno studio recente mostra un miglioramento della sopravvivenza per i pazienti trattati con laringectomia totale seguita da radioterapia rispetto a quelli trattati con chemioradioterapia o radioterapia singola [89] .

Carcinomi del piano sopraglottico

Carcinomi del piano glottico

Essi hanno una prognosi globale a cinque anni meno favorevole rispetto a quella dei carcinomi glottici [72] .

Carcinomi glottici che non raggiungono la commissura anteriore (T1a)

Carcinomi sopraglottici agli stadi T1-T2

La radioterapia esclusiva permette un controllo locale pari all’84-95%. La chirurgia parziale per via esterna o transorale laser offre un controllo locale dell’85-100%. L’insieme di questi risultati proviene da lavori generalmente non randomizzati [80] . La radioterapia e la chirurgia laser transorale offrono dei risultati giudicati equivalenti in termini di qualità vocale. Il risultato vocale dipende dall’entità della cordectomia laser, ma il 45% dei pazienti ritrova una voce normale dopo una cordectomia per un carcinoma T1a. Infine, sul piano medicoeconomco, è preferibile la chirurgia laser transorale [80, 87] .

Carcinomi glottici T1a e T1b con estensione alla commissura anteriore I risultati si scontrano con le difficoltà di analisi della lesione cartilaginea tiroidea, errata (sottovalutata o sopravvalutata) in circa il 50% dei casi: una lesione infiltrante che nasce dalla commissura anteriore non è uguale a un tumore superficiale del piano glottico esteso alla commissura. Il controllo locale con conservazione laringea varia dal 75% al 98% dopo radioterapia, chirurgia per via esterna o cordectomia transorale laser. La chirurgia offre un migliore controllo locale rispetto alla radioterapia (84% contro 74%) per i tumori infiltranti che nascono dalla commissura anteriore [80] . La chirurgia transorale laser e la radioterapia sono delle opzioni spesso scelte a causa della loro minore morbilità rispetto alla chirurgia per via cervicale [72, 73] .

Carcinomi glottici di stadio T2 I carcinomi T2 con una mobilità cordale normale consentono un controllo locale che varia dall’84% al 95% dopo radioterapia, chirurgia per via esterna o cordectomia transorale laser, senza una prova formale a favore dell’una o dell’altra opzione terapeutica [81] . Per i carcinomi T2, con alterazione della mobilità cordale, la sola radioterapia fornisce solo il 76% del controllo locale. Una laringectomia sopracricoidea offre un ottimo controllo locale nell’88-94% dei casi [81–83] . Malgrado ciò, l’alterazione della funzione vocale, il rischio di false strade persistenti e le comorbilità associate devono EMC - Otorinolaringoiatria

La chirurgia endoscopica laser offre una sopravvivenza globale del 93% a tre anni [85, 90] . La chirurgia sopraglottica per via esterna controlla il 90-95% dei tumori T1 e l’80-90% dei tumori T2, mentre la sola radioterapia dà dei risultati un po’ inferiori, con l’80-90% del controllo locale per i tumori T1 e il 70-80% per i tumori T2 [86, 91] .

Carcinomi sopraglottici di stadio T2 Essi possono essere trattati con una laringectomia orizzontale sopraglottica tradizionale o estesa alla base della lingua anteriormente o al seno piriforme membranoso lateralmente. I tumori con estensione oltre la sopraglottide hanno una prognosi più infausta e degli esiti funzionali più complessi, con una sopravvivenza globale a cinque anni del 47% per le laringectomie orizzontali sopraglottiche estese contro il 63% per le laringectomie orizzontali sopraglottiche standard [84] . Per i carcinomi sopraglottici trattati con laringectomia sopracricoidea, i risultati oncologici sono buoni: la sopravvivenza a cinque anni varia dal 68% all’84% e il tasso di recidiva è basso, tra lo 0% e il 16% [79, 92] . La chirurgia endoscopica laser sopraglottica di tumori T1-T2 selezionati (lesione superficiale senza coinvolgimento importante dello spazio pre-epiglottico) permette una sopravvivenza a tre anni del 93% e a cinque anni dell’89% [85] .

Carcinomi sopraglottici agli stadi T3-T4 I risultati di sopravvivenza specifica a cinque anni della chirurgia parziale o totale per via cervicale seguita dalla radioterapia per i carcinomi T3/T4 variano dal 50% al 94%. I risultati di sopravvivenza specifica a cinque anni della radioterapia esclusiva seguita da un’eventuale chirurgia di recupero variano dal 45% al 74%. Uno studio prospettico randomizzato che confrontava la laringectomia totale seguita dalla radioterapia con la radioterapia primaria seguita da un’eventuale chirurgia di recupero per i pazienti portatori di un carcinoma T3/T4 operabile mostra una sopravvivenza specifica a cinque anni del 70% per l’opzione con chirurgia primaria contro il 50% per l’opzione con chirurgia di recupero. Malgrado ciò, la sopravvivenza globale è la stessa, 73% contro 77% [86, 91] .

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Carcinomi del piano sottoglottico Gli studi sono rari e analizzano pochi pazienti, ma la prognosi sembra, di regola, mediocre. La sopravvivenza specifica a cinque anni dopo la chirurgia primaria è del 44% per i tumori di stadio precoce contro il 33% per i tumori di stadio avanzato. Una laringectomia totale ingrandita fornisce solo il 53% del controllo locale [93] .

 Trattamento degli insuccessi locali o locoregionali Un carcinoma laringeo T3 ex novo e un carcinoma laringeo T3 recidivante non presentano le stesse caratteristiche istopatologiche di estensione locale: il primo è delimitato meglio, mentre il carcinoma recidivante è costituito da numerosi focolai infiltranti periferici all’interno di uno stroma fibroso, che può ospitare dei gruppi cellulari carcinomatosi dissociati e isolati; così, il 52% dei carcinomi laringei recidivati è sottovalutato alla diagnostica per immagini e all’endoscopia [94] .

Insuccesso locale dopo radioterapia Di fronte a dei carcinomi glottici agli stadi iniziali T1/T2 con insuccesso della radioterapia, il 49% beneficia di una laringectomia parziale e il 51% di una laringectomia totale. La sopravvivenza specifica a cinque anni è rispettivamente del 93% contro il 51% [95] . Su 71 pazienti portatori di un carcinoma laringeo con insuccesso della radioterapia, la sopravvivenza specifica a cinque anni è stata del 61%, con una conservazione laringea del 40% [96] .

Insuccesso locale dopo chirurgia parziale sopracricoidea In una coorte di 103 pazienti in recidiva locale dopo laringectomia sopracricoidea, una laringectomia totale di recupero è possibile per circa il 95% dei soggetti. Essa ha permesso un controllo locale nell’87% dei casi, al prezzo di complicanze gravi nell’11%. La percentuale di pazienti che decedono per la loro malattia iniziale è stata del 44,6%, mentre è solo del 6,3% nel gruppo controllo dei pazienti operati nella stessa maniera senza recidiva. La recidiva linfonodale cervicale e la comparsa di metastasi sono statisticamente più frequenti nei pazienti portatori di una recidiva locale [97] .

Insuccesso locale dopo radiochemioterapia concomitante La chemioterapia di induzione realizzata prima di una radiochemioterapia concomitante permette una «chemioselezione» di pazienti che rispondono alle cure. Questa selezione può anche evitare delle chirurgie di recupero difficili o impossibili [86] . Tra 86 pazienti portatori di un carcinoma laringeo recidivato, il 30% ha presentato delle complicanze cicatriziali gravi (necrosi, faringostoma) dopo una laringectomia totale di recupero realizzata dopo una radiochemioterapia concomitante, contro l’11%, se la chirurgia di recupero è eseguita senza un’irradiazione precedente [98] . Quando una complicanza cicatriziale è presente dopo la radiochemioterapia, si impone una chirurgia ricostruttiva complementare nel 63% dei casi [98] .

Escissione incompleta o margini di exeresi patologici dopo chirurgia transorale laser: che fare? Una resezione transorale laser deve essere eseguita in modo circonferenziale (resezione in blocco) con uno studio istopatologico estemporaneo, per ottenere dei margini di exeresi sani [73] . Una

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recidiva locale è osservata nel 37,5% dei pazienti con margini patologici addizionali sull’istopatologia definitiva, mentre non è notata alcuna recidiva se i margini sono sani [99] . Se l’istopatologia estemporanea non è possibile, un monitoraggio ravvicinato o un second look quattro-sei settimane dopo il gesto iniziale sono discussi per i pazienti con dei margini patologici [100] ; questi sono stati riferiti nel 46% dei pazienti, ma se un second look è effettuato sistematicamente, il 40% dei pazienti ha un carcinoma residuo istologicamente accertato [100] . Questi risultati sono spiegati dagli artefatti di calore, dalla piccola dimensione dei campioni e dalle difficoltà di orientamento.

 Riabilitazione laringea post-terapeutica Il ripristino vocale dopo una laringectomia totale ricorre a diversi metodi: la protesi tracheoesofagea, la voce esofagea, il laringofono o la scrittura. Uno studio recente ha riportato i risultati di un questionario di qualità di vita, il Voice Handicap Index (VHI), dopo una laringectomia totale: non è dimostrata alcuna differenza statistica significativa nei confronti del modo di riabilitazione, dell’età o dell’anzianità dell’intervento, anche se il punteggio del VHI è migliore per i pazienti portatori di una protesi fonatoria [101] . Dopo una laringectomia parziale sopracricoidea, una rieducazione della fonazione e della deglutizione è essenziale: la valutazione della deglutizione comprende l’osservazione clinica (test del bicchiere d’acqua), l’analisi endoscopica con fibroscopio e la videofluoroscopia radiologica. Un ripristino della deglutizione è ottenuto per il 75-100% dei pazienti [102] . Tuttavia, oltre i cinque anni possono manifestarsi degli episodi di false strade con il loro rischio di complicanze polmonari [102, 103] . Dopo una laringectomia sopracricoidea, si osserva una relazione statisticamente significativa tra le false strade e l’età dei pazienti, la realizzazione di una crico-ioido-pessia, la resezione di un’aritenoide e il mancato riposizionamento dei seni piriformi al momento della ricostruzione [103, 104] . La qualità vocale è migliore solo dopo una laringectomia totale, anche se il tempo massimo di fonazione è più breve [105] . Dopo una laringectomia orizzontale sopraglottica standard, la ripresa di una deglutizione normale è ottenuta in 1-3 mesi. Dopo una laringectomia orizzontale sopraglottica estesa, la disfagia è sempre più prolungata [84] . Dopo un’exeresi endoscopica sopraglottica laser, la deglutizione si normalizza velocemente in 1-3 settimane, con una durata media di ospedalizzazione di 12 giorni, in rapporto con una migliore conservazione dei nervi laringei superiori e del riflesso di chiusura glottica [85, 104] . Dopo una cordectomia laser per i carcinomi glottici di stadio precoce, l’alterazione vocale dipende dall’importanza della resezione: se la cordectomia protegge il legamento vocale e la commissura anteriore, il risultato fonatorio può essere vicino al normale [104] . Dopo una radioterapia esclusiva per un carcinoma laringeo classificato T1/T2, l’analisi acustica della voce è vicina al normale nei suoi diversi parametri [106] . Per i carcinomi laringei di stadio avanzato trattati con delle strategie di «conservazione d’organo», i parametri della radioterapia (dosi, campo, frequenza) e la chemioterapia associata hanno una ripercussione sulla fonazione e sulla deglutizione e possono portare a una modificazione del protocollo (tracheotomia, gastrostomia) [72, 104] . Così, la riabilitazione laringea, eminentemente pluridisciplinare, apre la problematica della qualità della vita dopo il trattamento. I vantaggi delle diverse terapie non possono, in effetti, misurarsi unicamente in termini di tasso di sopravvivenza e le ripercussioni dolorose e psicosociali, ma anche l’immagine di sé, possono richiedere delle gestioni particolari [86] . Direttamente in rapporto con lo stile di vita e con le abitudini etilotabagiche, le comorbilità associate, in particolare cardiovascolare, polmonare o renale, condizionano la sopravvivenza. L’etilotabagismo persistente dopo il trattamento di un primo carcinoma è anche un fattore di rischio maggiore per lo sviluppo di un secondo carcinoma [86] . EMC - Otorinolaringoiatria

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 Conclusioni Durante l’ultimo decennio, la gestione dei carcinomi laringei si è profondamente modificata. Anche se la decisione terapeutica attualmente non ne dipende, è discusso il ruolo del virus HPV come indice di una possibile migliore radio-chemio-sensibilità; anche se i risultati sono da valutare meglio, le nuove diagnostiche per immagini, che combinano i dati funzionali e morfologici con la 18-FDG PET-TC, si impongono progressivamente; le strategie di «conservazione laringea» che associano radioterapia e chemioterapia e i loro progressi tecnologici (radioterapia in modulazione di intensità) sono all’origine di protocolli complessi dove si afferma il ruolo delle «terapie mirate». I costi dei trattamenti non possono, attualmente, essere ignorati. Il ruolo crescente della chirurgia endoscopica si afferma nelle sue modalità su scala europea, ma si affermano anche i suoi risultati oncologici e funzionali. Oggi, la comparsa della robotica per i carcinomi delle vie aerodigestive ne è una conseguenza. Il ruolo della chirurgia laringea per via cervicale è sempre fondamentale, con il suo concetto chiave del trattamento concomitante del tumore primitivo e delle aree linfonodali cervicali metastatiche, e offre delle informazioni istopatologiche determinanti. L’atteggiamento nei confronti dei carcinomi laringei di stadio precoce deve far considerare, secondo dei criteri spesso «di scuola», la chirurgia conservativa endoscopica o per via cervicale e la radioterapia, entrambe opzioni valide per i tumori T1 e per alcuni tumori T2. Per i carcinomi laringei di stadio avanzato, principalmente T3 e alcuni T4, che non possono beneficiare di una chirurgia conservativa, le strategie combinate di chemioradioterapia offrono dei risultati oncologici e funzionali migliori rispetto a quelli della radioterapia isolata, anche se la combinazione ottimale resta da definire. Infine, per i carcinomi laringei infiltranti estesi (T4), la laringectomia totale seguita da una radioterapia postoperatoria è ancora l’indicazione preferenziale. Davanti alla molteplicità delle scelte terapeutiche e all’attuale evoluzione della società, l’analisi della cartella clinica in una riunione di concertazione pluridisciplinare e l’informazione del paziente sono imperative. Le opzioni, i vantaggi e i rischi rispettivi della gestione devono essere chiaramente esposti, in accordo con la legge del 4 marzo del 2002.

Ringraziamenti: Al Dottor A.-P. Timoshenko (servizio ORL - CHU SaintÉtienne) per la ricerca bibliografica.

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