Carcinoma hepatocelular: presente y futuro

Carcinoma hepatocelular: presente y futuro

G Model MEDCLI-4275; No. of Pages 8 ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx www.elsevier.es/medicinaclinica Revisión Carcinoma hepa...

988KB Sizes 0 Downloads 46 Views

G Model MEDCLI-4275; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revisión

Carcinoma hepatocelular: presente y futuro Carolina Armengol a,b,c , Maria Rosa Sarrias a,b,d y Margarita Sala a,b,∗ a

Unidad de Hepatología, Servicio de Aparato Digestivo, Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP), Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, Espa˜ na Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Badalona, Barcelona, Espa˜ na c Childhood Liver Oncology group (c-LOG), Program of Predictive and Personalized Medicine of Cancer (PMPPC), Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP), Badalona, Barcelona, Espa˜ na d Innate Immunity Group, Germans Trias i Pujol Health Sciences Institute (IGTP), Badalona, Barcelona, Espa˜ na b

información del artículo

r e s u m e n

Historia del artículo: Recibido el 14 de julio de 2017 Aceptado el 21 de agosto de 2017 On-line el xxx

El carcinoma hepatocelular (CHC) es el sexto tumor más frecuente con más de 740.000 casos nuevos ˜ y constituye la tercera causa de muerte por neoplasia, habiéndose descrito un aumento de su cada ano ˜ incidencia en los últimos anos. Este tumor se desarrolla generalmente en pacientes con una enfermedad hepática crónica subyacente. En las 2 últimas décadas se ha producido un avance en su tratamiento: los pacientes de riesgo se incluyen en un programa de cribado, se ha desarrollado un sistema de estadificación pronóstica y finalmente han surgido nuevos tratamientos, sobre todo para aquellos pacientes con CHC avanzado. Este hecho ha motivado un mayor interés por este tumor y diversas sociedades científicas han elaborado guías de práctica clínica para el tratamiento de estos pacientes. En esta revisión presentamos una visión actual y futura de este tumor.

Palabras clave: Carcinoma hepatocelular Trasplante hepático Radioembolización Sorafenib Regorafenib

˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2017 Elsevier Espana,

Hepatocellular carcinoma: Present and future a b s t r a c t Keywords: Hepatocellular carcinoma Liver transplant Radioembolization Sorafenib Regorafenib

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the sixth most common cancer worldwide with over 740,000 new cases per year and the third leading cause of cancer-related death, with a growing incidence in recent years. This tumor usually arises in patients with an underlying chronic liver disease. The management of this tumor has improved over the past 2 decades: patients at risk are included in a surveillance program, a prognostic staging system has been created and, finally, new treatments particularly aimed at patients with advanced HCC have been developed. This fact has resulted in a greater interest in this tumor and several scientific societies have developed clinical practice guidelines for the management of patients with this disease. In this article, we review the current and future prospects of this tumor. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2017 Elsevier Espana,

El carcinoma hepatocelular (CHC) es el tumor hepático primario más frecuente y se desarrolla en la mayoría de los casos en pacientes con una enfermedad hepática crónica subyacente, generalmente cirrosis. El principal factor etiológico es la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) (52% de los casos), seguido de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), el alcohol y, según se ha constatado recientemente, hay un aumento de la incidencia en pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA)/esteatohepatitis

∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M. Sala).

no alcohólica (EHNA)1 . Estos pacientes son candidatos a recibir cribado para poder detectar el tumor en un estadio temprano y poder aplicar un tratamiento curativo. Detección precoz En la tabla 1 se muestran los pacientes que se recomienda incluir en un programa de cribado periódico. La aplicación de este programa de cribado es coste-eficaz si la incidencia estimada de desarrollo de CHC en pacientes con cirrosis es superior al 1,5% y mayor de 0,2% en pacientes con hepatopatía crónica sin cirrosis2 . La decisión para entrar en un programa de cribado se basa en el

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.08.010 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2017 Elsevier Espana,

Cómo citar este artículo: Armengol C, et al. Carcinoma hepatocelular: presente y futuro. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.08.010

G Model MEDCLI-4275; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS C. Armengol et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

2 Tabla 1 Pacientes que deben incluirse en un programa de cribado Etiología

EASL

AASLD

Cirrosis ˜ Riesgo a los 5 anos: 5-30% Infección VHB Riesgo anual 3-8% en cirrosis Riesgo anual hepatitis crónica 0,3-0,6% en asiáticos < 0,2% (no asiáticos excluyendo raza negra) Infección VHC Riesgo anual 3-5% en cirrosis Riesgo anual en hepatitis crónica 0,3% Enfermedad por hígado graso no alcohólico (25-65% ausencia de cirrosis)

Cualquier etiología

Cualquier etiología

Cirrosis Hepatitis crónica activa Historia familiar CHC

Cirrosis No cirróticos: ˜ (H) Asiáticos > 40 anos ˜ (M) o > 50 anos África ˜ subsahariana > 20 anos Historia familiar CHC

Cirrosis Infección crónica Estadio F3 (Escala Metavir)

Cirrosis

Cirrosis

Cirrosis

˜ se han definido en tumores menores de 2 cm. En los últimos anos marcadores inmunohistoquímicos (GPC3, heat-shock protein 70 y glutamina sintasa) que pueden ayudar en el diagnóstico5,12 . Clasificación pronóstica

AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases; CHC: carcinoma hepatocelular; EASL: European Association for the Study of the Liver; H: hombres; M: mujeres; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.

riesgo de desarrollar CHC, sin embargo, este riesgo no es homogéneo en todos los pacientes, habiéndose identificado herramientas para predecirlo y generado algunos índices de riesgo3,4 . Hay que resaltar que los pacientes con infección crónica por VHC con fibrosis avanzada a pesar de haber alcanzado una respuesta virológica con el tratamiento deben mantenerse en el programa de cribado al persistir el riesgo de desarrollar CHC. Este cribado se realiza con una ecografía de abdomen (ECO) cada 6 meses. No se recomienda la determinación de marcadores tumorales (alfafetoproteína [AFP], des-gamma-carboxiprotrombina, la fracción L3 de AFP o los más recientemente identificados glipican-3 (GPC3), osteopontina y el inhibidor Dickkopf 1 de la vía Wnt, entre otros) por haber mostrado un bajo rendimiento para el diagnóstico precoz o bien por falta de estudios prospectivos a gran escala ˜ disenados para establecer su utilidad2,5–8 . Es importante destacar que a pesar de estar bien definido el programa de cribado, más del 50% de los CHC se diagnostican fuera de estos programas debido al desconocimiento de que el paciente tiene una hepatopatía crónica. En nuestro país, este desconocimiento predomina en la etiología enólica9 . Diagnóstico Una vez detectado el nódulo durante el cribado, actuaremos de acuerdo con las directrices establecidas en las guías clínicas publicadas (fig. 1)2 . El diagnóstico de CHC se puede realizar mediante pruebas de imagen (diagnóstico no invasivo) o por biopsia (invasivo). Para el diagnóstico no invasivo se utiliza la resonancia magnética (RM) o la tomografía computarizada (TC) usando los protocolos establecidos10 . El hallazgo característico es captación en la fase arterial con lavado en la fase venosa. Este patrón radiológico se ha validado en nódulos mayores de 1 cm con una especificidad y un valor predictivo positivo de casi el 100% y una sensibilidad del 50-60%11 . Otros criterios evaluados, como la presencia de cápsula o grasa o la utilización de contrastes específicos de órgano en la RM, la TC perfusión o la RM difusión no han obtenido datos sólidos que permitan su utilización. La ECO con contraste no se recomienda por el elevado número de falsos positivos en pacientes con colangiocarcinoma. Cuando no se cumplen estos criterios o el paciente no es cirrótico o no tiene una hepatitis crónica por VHB debe realizarse una biopsia. Esta presenta un 40% de falsos negativos, sobre todo

Para la evaluación pronóstica de este tumor se utiliza el sistema de estadificación del Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)13–16 , que vincula características tumorales, estado general del paciente (performance status [PS]) y función hepática con un tratamiento específico. Está validado de forma prospectiva y avalado por diferentes sociedades científicas2,5–8 . Este sistema incluye 5 estadios, como queda reflejado en la tabla 2. Entre los aspectos a tener en cuenta de este sistema, destaca en primer lugar el concepto de «migración de tratamiento»15 , es decir, la aplicación del tratamiento asignado de manera secuencial en el caso de no poder aplicarse el correspondiente. En segundo lugar, el abandono de la nomenclatura «tratamientos curativos y paliativos» por el concepto de «tratamientos con efecto beneficioso en la supervivencia». En tercer lugar, a pesar de que las comorbilidades no se incluyen, estas también deben evaluarse en el momento de escoger el tratamiento. Recientemente se ha propuesto una subclasificación del estadio BCLC B17 en 4 categorías. No obstante, esta subclasificación, no validada, presenta algunas imprecisiones (incluye pacientes con insuficiencia hepática en los que estaría indicado el trasplante, no diferencia entre PS 0 y 1 e incluye pacientes con tumores únicos que pertenecen al estadio BCLC A), por lo que no se recomienda su utilización. Tratamiento Resección quirúrgica Está indicada en pacientes con tumores únicos sin límite de ˜ teniendo en cuenta que a mayor tamano, ˜ mayor posibitamano, lidad de invasión vascular microscópica y presencia de nódulos adicionales, ambos, marcadores de recidiva tumoral. Es el tratamiento de elección cuando no hay cirrosis. En pacientes con cirrosis solo en un 5-10% de los casos se podrá llevar a cabo, ya que debe excluirse la presencia de hipertensión portal clínicamente significativa (HPCS) (gradiente de presión portal > 10 mmHg) mediante la cateterización selectiva de las venas suprahepáticas o mediante ˜ elastografía. La supervivencia a los 5 anos con este tratamiento ˜ 18 . Esta recialcanza el 70-75%, con una recidiva del 70% a los 5 anos diva puede ser verdadera (60-70%), debida a diseminación tumoral, y se relaciona con características tumorales (invasión vascular microscópica, nódulos adicionales o tumores mal diferenciados), o por aparición de tumores de novo (30-40%), que depende de la enfermedad hepática subyacente. Actualmente no hay ningún tratamiento para disminuir esta recidiva y algunos centros optan por la estrategia de incluir en lista de trasplante a aquellos pacientes que en la pieza quirúrgica tienen factores de mal pronóstico (indicación de trasplante ab initio)19 . Trasplante hepático Está indicado en pacientes con tumores únicos ≤ 5 cm con HPCS o bien hasta 3 tumores ≤ 3 cm cada uno de ellos (independientemente del grado de disfunción hepática) y no hay afectación vascular ni extensión extrahepática. Con estos criterios, la supervi˜ es del 70%20 . vencia a los 5 anos Actualmente, el número de candidatos a trasplante excede el de donantes, por lo que es crucial una correcta selección. Por otra parte, la escasez de donantes condiciona un mayor tiempo en lista, hecho que incrementa la probabilidad de que el tumor pueda progresar

Cómo citar este artículo: Armengol C, et al. Carcinoma hepatocelular: presente y futuro. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.08.010

G Model

ARTICLE IN PRESS

MEDCLI-4275; No. of Pages 8

C. Armengol et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

3

Nódulo

> 1 cm

< 1 cm

TC/RM

Repetir ECO cada 3 m

Crecimiento

Hipervascular con lavado en fase portal o retardada

Estable



Iniciar estudio de acuerdo al tamaño

No

TC/RM

Hipervascular con lavado en fase portal o retardada

Biopsia

CHC



No

Figura 1. Algoritmo diagnóstico para el estudio de un nódulo detectado en la ecografía del programa de cribado. ˜ En nódulos < 1 cm se aconseja ECO cada tres meses. Si permanece estable durante 18-24 meses se aconseja continuar el cribado habitual. En el caso de que aumente de tamano y supere 1 cm se procede de acuerdo con ello. En nódulos > 1 cm se realiza una TC multidetector o RM dinámica. Si presenta hipervascularización en la fase arterial con lavado en la fase venosa o retardada es un CHC. Si no presenta estas características se realiza una biopsia o bien una TC o RM, dependiendo lo que se había realizado previamente. Si es negativa podemos optar por una segunda biopsia. CHC: carcinoma hepatocelular; ECO: ecografía; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada. Adaptada con permiso de Bruix y Sherman2 . Tabla 2 Sistema de estadificación del Barcelona Clinic Liver Cancer Estadio

Características tumorales

Función hepática

PS

Tratamiento

Supervivencia, meses (intervalo) Con tto Sin tto

0(muy temprano) A (temprano) B (intermedio) C (avanzado) D (terminal)

Único < 2cm Único 3 tumores < 3 cm Multinodular Afectación vascularDiseminación Cualquier tumor

Child A Child A/B Child A/Bb Child A/Bb Child C/Bc

0 0 0 1-2 3-4

TH/RQ/ablación TH/RQ/ablación QE Sorafenib (1 L)Regorafenib (2 L) Sintomático

> 36 < 36 16 4-8 <3

70-90%a 50-75%a 26 (14-45) 11 (6-20) NA

NA: no aplica; PS: performance status; QE: quimioembolización; RQ: resección quirúrgica; TH: trasplante hepático; tto: tratamiento; 1 L: primera línea; 2 L: segunda línea. a ˜ Supervivencia a los 5 anos. b Child B compensados ≤ 7 puntos. c Incluye pacientes Child B candidatos a trasplante hepático. Fuente: Forner et al.14 , Reig et al.15 y Bruix et al.16 .

y, por tanto, la supervivencia con intención de tratamiento disminuya. Esta tasa de exclusión por progresión alcanza el 25% si la espera es de más de 12 meses. Estrategias para disminuir la tasa de exclusión incluyen: aumentar el número de donantes (por ejemplo, con el trasplante hepático de donante vivo), aplicar tratamientos adyuvantes en lista, aunque no hay una evidencia sólida en cuanto a su efectividad, y finalmente, estableciendo políticas de priorización21 . Actualmente se utiliza la puntuación Model for EndStage Liver Disease, que incluye parámetros que detectan disfunción hepática (bilirrubina, creatinina e international normalized ratio) que no presenta la mayoría de los pacientes con CHC, por lo que se les atribuyen puntos adicionales. A pesar de la escasez de donantes, los criterios de selección actuales se consideran restrictivos y algunos grupos han propuesto expandirlos. Sin embargo, la calidad de los estudios en los que se basan no es adecuada para extraer

conclusiones firmes (retrospectivos, se basan en los hallazgos del explante, no informan de la tasa de caída en lista o el seguimiento es escaso) y, por tanto, no se recomienda su utilización21 . También se han propuesto otros criterios para optimizar la selección de pacientes, como volumen tumoral, grado de diferenciación o AFP, entre otros, sin que de momento existan datos sólidos que apoyen su utilización. La recidiva es inferior al 20%, habiéndose identificado como fac˜ y el número de tumores, la invasión tores de riesgo el tamano vascular, el grado de diferenciación, así como ciertos marcadores tumorales, como AFP, entre otros. A día de hoy no disponemos de ningún tratamiento para prevenir esta recidiva. Estudios retrospectivos y metaanálisis indican que inhibidores de mTOR (sirolimus y everolimus) presentan un efecto antitumoral e inmunosupresor que favorecería la disminución de la recidiva. Sin embargo,

Cómo citar este artículo: Armengol C, et al. Carcinoma hepatocelular: presente y futuro. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.08.010

G Model MEDCLI-4275; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS C. Armengol et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

4

un ensayo clínico en fase iii con sirolimus22 no ha mostrado diferencias, aunque quizás sea debido a una selección inapropiada de los pacientes, y actualmente está en marcha un nuevo estudio (NCT02081755).

a SOR, mostrando una menor aplicabilidad y más efectos adversos con RE y sin diferencias en la supervivencia. Así pues, el papel de la RE debe considerarse solo dentro de ensayos clínicos. Tratamiento sistémico

Ablación Está indicada en pacientes BCLC A o BCLC 0, en los que no se puede realizar el trasplante hepático ni la resección. En pacientes con tumores de menos de 2 cm no candidatos a trasplante es el tratamiento de elección, independientemente de la presencia de HPCS, ya que la supervivencia es similar a la obtenida con cirugía. Los tratamientos más utilizados son la inyección intratumoral de alcohol etílico (IIAE) y la radiofrecuencia (RF). Los ensayos clínicos aleatorizados y metaanálisis han mostrado un beneficio de la RF frente a la IIAE para el control de la enfermedad y la supervivencia, excepto en tumores menores de 2 cm, en los que ambas técnicas son igual de efectivas23,24 . La mejor respuesta se consigue en tumores ˜ tamano, ˜ mientras que a medida que aumenta este o en de pequeno tumores multinodulares, la eficacia disminuye. La supervivencia a ˜ en los mejores candidatos es del 50-70%. La recidiva es los 5 anos similar a la que se obtiene con la resección, sin que haya ningún tratamiento adyuvante efectivo. Actualmente está emergiendo como competidor a la RF la ablación con microondas. Estudios realizados han mostrado una gran capacidad de necrosis con esta técnica, incluso en tumores de mayor ˜ 25 . Otros métodos ablativos en estudio, pero sin resultados tamano óptimos, incluyen laserterapia, crioterapia, electroporación, ultrasonido focalizado de alta intensidad o terapia de fármacos activados por luz. Quimioembolización arterial Indicada en pacientes en estadio BCLC B. Está contraindicada si hay trombosis o flujo hepatofugal, cirrosis descompensada, fístula arteriovenosa, obstrucción del flujo biliar o tumores difusos o multinodulares con afectación de ambos lóbulos, que no permitan una embolización selectiva. Con el fin de disminuir la tasa de efectos adversos se puede realizar la oclusión arterial mediante esferas cargadas del agente citotóxico, que se va liberando de forma progresiva maximizando los efectos locales26 . La mediana de supervivencia con este tratamiento es de 16 a 45 meses27 . Un tema controvertido es cuándo interrumpir el tratamiento. Actualmente, se considera que debe pararse cuando existe progresión intratable (aparición de síntomas relacionados con el tumor, disfunción hepática, imposibilidad técnica, diseminación extrahepática, trombosis portal tumoral o progresión intrahepática con excesiva carga tumoral)28 . Se han generado varios índices para ayudar a decidir cuándo interrumpir el tratamiento; sin embargo, ˜ y no se han derivan de estudios que presentan errores de diseno validado29 . No se recomienda la combinación con ablación o agentes sistémicos antiangiogénicos como sorafenib (SOR) o brivanib, ya que los resultados obtenidos en ensayos clínicos no han mostrado ningún beneficio7 . Como alternativa a la quimioembolización o a SOR se ha planteado la embolización mediante microesferas cargadas con isótopos radiactivos o radioembolización (RE), sobre todo con Itrio˜ tamano ˜ de las microesferas, puede utilizarse 90. Dado el pequeno cuando hay trombosis portal. Los estudios retrospectivos realizados han mostrado medianas de supervivencia comparables a las obtenidas con SOR o quimioembolización30 . Por este motivo se han ˜ ensayos clínicos aleatorizados comparando RE asociada o disenado no a SOR frente a SOR. Recientemente se han conocido los resultados de 2 de estos ensayos clínicos31,32 que comparan RE frente

En la última década se han evaluado varios tratamientos que afectan mecanismos moleculares específicos del CHC, habiéndose obtenido resultados beneficiosos con SOR33,34 . Posteriormente se han evaluado otros agentes, la mayoría antiangiogénicos, inhibidores del ciclo celular o de los receptores tirosina-cinasa en estudios fase iii (tabla 3) como tratamientos de primera (brivanib35 , sunitinib36 , erlotinib37 , linifanib38 ) y de segunda línea (brivanib39 , everolimus40 , ramucirumab41 ), habiendo mostrado beneficio como tratamiento de segunda línea el regorafenib (REG)42 en pacientes que han progresado y son tolerantes a SOR. Otros tratamientos, como la quimioterapia citotóxica clásica sola o asociada a SOR, también han fracasado en ensayos clínicos en fase iii de primera línea43 . Parte de la ineficacia se debe a la aparición de resistencias a estos fármacos. Así, por ejemplo, para evitar estas resistencias y ser más efectiva se ha desarrollado una nueva formulación de doxorrubicina. Actualmente hay un ensayo clínico en fase iii en segunda línea evaluando este producto (NCT01655693). Sorafenib Es un inhibidor oral multicinasa que actúa bloqueando diferen˜ tes vías de senalización, aumentando la apoptosis, enlenteciendo la proliferación celular y reduciendo la angiogénesis, aunque se desconoce el mecanismo preciso antitumoral. El beneficio de este agente quedó demostrado en 2 ensayos clínicos fase iii, con una reducción del 31% del riesgo de mortalidad y un retraso en la progresión radiológica33,34 . La eficacia de este tratamiento se ha confirmado posteriormente en estudios de práctica clínica habitual y en estudios controlados realizados con SOR. Por otra parte, el beneficio de SOR se mantiene en el análisis de diferentes subgrupos de pacientes (etiología, estadio tumoral, presencia de síntomas o tratamiento previo)44 . Esta molécula presenta un buen perfil de seguridad, con efectos adversos bien tolerados y manejables; los más frecuentes son dermatológicos, astenia, diarrea e hipertensión arterial. Un 40% de los pacientes debe interrumpir el tratamiento por efectos adversos, pero solo un 11% lo suspende definitivamente. Algunos de estos efectos adversos se han asociado a una mejor supervivencia, como los dermatológicos (mediana 18,2 meses)45 , por lo que es fundamental un seguimiento estricto para ajustar dosis y no interrumpir el tratamiento de forma innecesaria. Hasta el momento no se ha identificado ningún biomarcador predictor de respuesta ni supervivencia46 . Regorafenib También es un inhibidor oral multicinasa que actúa bloqueando diferentes cinasas que intervienen en la angiogénesis tumoral, la oncogénesis y el microambiente tumoral. El ensayo clínico en fase iii realizado en pacientes que han progresado y son tolerantes a SOR ha mostrado la eficacia de REG con una reducción del riesgo de mortalidad del 37%, un retraso en la progresión radiológica y una mayor tasa de control de la enfermedad. Al igual que ocurre con el SOR, no se conoce el mecanismo preciso antitumoral. El perfil de seguridad es bueno, con efectos adversos similares al SOR. Un 54% de los pacientes debe interrumpir el tratamiento debido al fármaco, pero solo un 10% deben suspenderlo definitivamente42 . Actualmente hay más estudios en fase iii evaluando nuevos tratamientos en primera y segunda línea. Entre ellos, cabe destacar: agentes antiangiogénicos (en segunda línea, apatinib y ramuciru˜ mab, y en primera línea, lenvatinib, que en un ensayo de diseno de no inferioridad47 ha mostrado no ser inferior a SOR con una mediana de supervivencia de 18,7 meses frente a los 12,3 meses

Cómo citar este artículo: Armengol C, et al. Carcinoma hepatocelular: presente y futuro. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.08.010

G Model

ARTICLE IN PRESS

MEDCLI-4275; No. of Pages 8

C. Armengol et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

5

Tabla 3 Ensayos clínicos en fase iii finalizados en primera y segunda línea con terapias moleculares. Supervivencia y tiempo hasta progresión radiológica Tratamiento

˜ Ano

n

Supervivencia (meses)

p

TTP (meses)

p

Primera línea SOR frente a PLB33 SOR frente a PLB34 Braivanib frente a SOR35 Sunitinib frente a SOR36 SOR + ERL frente a SOR37 Linifanib frente a SOR38

2008 2009 2013 2013 2015 2015

299/303 150/76 577/578 530/544 362/358 514/521

10,7 frente a 7,9 6,5 frente a 4,2 9,5 frente a 9,9 7,9 frente a 10,2 9,5 frente a 8,5 9,1 frente a 9,8

< 0,001 0,01 ns ns ns ns

5,5 frente a 2,8 2,8 frente a 1,4 4,2 frente a 4,1 3,6 frente a 3,6 3,2 frente a 4 5,4 frente a 4

< 0,001 < 0,001 ns ns ns 0,001

Segunda línea Brivanib frente a PLB39 Everolimus frente a PLB40 Ramucirumab frente a PLB41 Regorafenib frente a PLB42

2013 2014 2015 2016

263/132 362/184 283/282 379/194

9,4 frente a 8,2 7,6 frente a 7,3 9,2 frente a 7,6 10,6 frente a 7,8

ns ns ns < 0,001

4,2 frente a 2,7 2,9 frente a 2,6 3,5 frente a 2,6 3,2 frente a 1,5

0,001 ns ns < 0,001

ERL: erlotinib; ns: no significativo; PLB: placebo; SOR: sorafenib; TTP: tiempo hasta progresión radiológica.

de SOR); terapias moleculares dirigidas (en segunda línea, cabozantinib y tivantinib, este último, inhibidor de c-MET [o factor de crecimiento hepatocitario], sobreexpresado en el 20-80% de los CHC y que mostró beneficios en la supervivencia y en el tiempo de progresión tumoral en el ensayo clínico en fase ii48 en pacientes c-MET+, pero que no se han confirmado en el ensayo clínico en fase iii [NCT017555767]49 ); y moléculas que actúan inhibiendo los puntos de control inmunológicos, como la proteína programmed cell death 1 (PD1, «de muerte celular programada 1»), y sus ligandos PD-L1 y PD-L2, que actúan como frenos del sistema inmunitario (terapia inmunológica) (tabla 4). Anticuerpos anti-PD1 incluyen el pembrolizumab (evaluándose en segunda línea) o el nivolumab (evaluándose en primera línea). Otra proteína de control es el antígeno 4 del linfocito T citotóxico, siendo anticuerpos contra esta proteína el tremelimumab (primer anticuerpo evaluado en CHC en un ensayo clínico fase ii50 ) y el ipilimumab, que se está evaluando en un ensayo clínico fase ii (NCT01658878). Otros tratamientos en evaluación están basados en micro-ARN (miARN), terapias epigenéticas o virus oncolíticos como el virus JX-59451 , que puede infectar las células tumorales para generar una respuesta antitumoral inmunológica y está evaluándose en segunda línea (NCT02562755).

Perspectivas de futuro En el campo de la epidemiología del CHC es fundamental establecer políticas de salud pública que favorezcan la implementación adecuada del programa de cribado en la población diana, incluyendo a los países en vías de desarrollo, puesto que, como se ha comentado previamente, menos del 50% de los CHC se diagnostican dentro de este programa. Además, deben establecerse programas formativos en ecografía para mejorar la detección, ya que una de las causas de que el CHC no se diagnostique en un estadio temprano es la incapacidad de detectarlos. También es crucial favorecer la erradicación del VHC y el VHB priorizando el diagnóstico y acceso al tratamiento de estas infecciones de forma global, incluyendo aquellas áreas menos favorecidas y desarrolladas. Estudios realizados en Estados Unidos, por ejemplo, han mostrado que solo una tercera parte de los pacientes infectados por el VHC reciben el tratamiento, ya sea por desconocimiento de la infección o por causas socioeconómicas, lo que comportará una reducción tan solo del 10-15% de la infección en la próxima década. Por otra parte, de acuerdo con un modelo matemático, se ha estimado que a pesar de la mejoría de los porcentajes de respuesta viral sostenida que proporcionan los nuevos antivirales de acción directa (AAD), los casos de CHC relacionados con la infección probablemente aumentarán hasta el ˜ 203052 . En relación con estos nuevos tratamientos (AAD), hay ano que resaltar que tras su instauración en la práctica clínica habitual se ha descrito un aumento de la recidiva de CHC en aquellos

Tabla 4 Ensayos clínicos en fase iii en marcha con terapias moleculares dirigidas, antiangiogénicos e inmunoterápicos Fármaco Primera línea Antiangiogénicos Lenvatinib (frente a SOR)47

Inmunoterapia Nivolumab (frente a SOR)

Segunda línea Agentes que actúan en la vía c-MET Tivantinib (frente a PLB)49 Cabozantinib (frente a PLB) Antiangiogénicos Ramucirumab (frente a PLB) Apatinib (frente a PLB) Inmunoterapia Pembrolizumab (frente a PLB)

Acción

Identificador clinicaltrial.gov

Inhibidor multicinasa oral de los receptores VEGF, FGF, RET, KIT y PDGF␤

NCT01761266a

Anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4 que se une al receptor de muerte programada 1

NCT02576509

Inhibidor selectivo del receptor c-MET Inhibidor selectivo del receptor c-MET y del receptor 2 de VEGF

NCT01755767b NCT02029157 NCT01908426

Anticuerpo monoclonal humano dirigido al receptor 2 del VEGF Inhibidor tirosina-cinasa oral del receptor 2 del VEGF

NCT02435433c

Anticuerpo monoclonal que se une al receptor de la muerte programada 1

NCT02329860

NCT027024001

c-MET: HGF (factor de crecimiento hepatocitario); FGF: fibroblast growth factor («factor de crecimiento de fibroblastos»); KIT: factor de crecimiento de células madre/mastocitos; PDGF␤: platelet derived growth factor ␤ («factor de crecimiento derivado de las plaquetas ␤»); PLB: placebo; SOR: sorafenib; RET: protooncogén tirosina-proteína cinasa; VEGF: vascular endothelial growth factor («factor de crecimiento endotelial vascular»). a ˜ de no inferioridad en que lenvatinib ha Ensayo clínico fase iii con un diseno mostrado no ser inferior al tratamiento estándar con SOR con una mediana de supervivencia de 18,7 meses (lenvatinib) frente a 12,3 meses (sorafenib) y un tiempo hasta la progresión de 8,9 meses (lenvatinib) frente a 3,7 meses (sorafenib) (p < 0,00001). b ˜ Ensayo clínico disenado a partir de la detección, en un ensayo clínico fase ii48 , de una mayor respuesta y supervivencia en pacientes c-MET+, que no se ha confirmado en los resultados comunicados recientemente de ese estudio en fase iii. c ˜ Ensayo clínico disenado a partir de identificar a un subgrupo de pacientes en el ensayo clínico fase iii de segunda línea41 con cifras de AFP basal ≥ 400 ng/ml que podrían beneficiarse de este tratamiento.

pacientes que los han tomado, siendo esta recidiva más precoz y agresiva53 . Más controvertido es si hay un aumento de la incidencia de CHC en pacientes cirróticos sin tumor previo, aunque sí parece que es más agresivo y se diagnostica a los pocos meses de finalizar el

Cómo citar este artículo: Armengol C, et al. Carcinoma hepatocelular: presente y futuro. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.08.010

G Model MEDCLI-4275; No. of Pages 8 6

ARTICLE IN PRESS C. Armengol et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

tratamiento con AAD cuando aparece. Es por ello de vital importancia identificar a aquellos pacientes con mayor riesgo de desarrollar CHC tras tratamiento con AAD, puesto que no serían candidatos óptimos a recibirlo. La base racional que podría explicar este hecho sería la pérdida de la vigilancia inmunológica que provocan estos tratamientos, al disminuir la carga viral de una forma rápida y brusca, lo que favorecería que células tumorales durmientes despertasen54 . Es fundamental también esclarecer los mecanismos de carcinogénesis en pacientes con HGNA/EHNA ligada a obesidad y diabetes en los que se desarrolla CHC sin cirrosis subyacente en un elevada proporción de ellos1 . Finalmente, es necesario profun˜ dizar con estudios prospectivos bien disenados sobre los efectos en la prevención primaria de fármacos como metformina, simvastatina o betabloqueantes no selectivos, que han mostrado efectos beneficiosos en algunos estudios. En el campo del tratamiento del CHC es necesario realizar estudios controlados para evaluar nuevas terapias adyuvantes para evitar la recidiva del CHC tras la cirugía o la ablación; evaluar el tratamiento más adecuado en lista de espera de trasplante y evitar la progresión tumoral; evaluar tratamientos combinados en estadio intermedio y avanzado y estudiar nuevos fármacos en primera y segunda línea. También es importante identificar el mejor agente oclusivo o quimioterapéutico en la quimioembolización o si el tratamiento debe realizarse de forma reglada o a demanda, y definir de forma más precisa cuándo debe interrumpirse este. Otro aspecto importante que debe investigarse y así avanzar hacia una medicina personalizada y precisa es en la identificación de biomarcadores de diagnóstico y de pronóstico, además de incorporar datos moleculares (mutaciones, expresión génica, expresión de proteínas) que permitan identificar el mejor tratamiento para cada paciente, identificar aquellos con mayor riesgo de recidiva tumoral o los que tienen factores de riesgo y más probabilidad de desarrollar un CHC. En este aspecto, cabe destacar que recientemente se ha identificado un panel de miARN para detectar tumores iniciales, aunque es necesario validarlo para que pueda incluirse en práctica clínica habitual55 . De la misma forma, se han propuesto diversas clasificaciones moleculares que permiten diferenciar distintas categorías de CHC en función del perfil molecular, que se relacionan con el pronóstico y que han permitido identificar posibles dianas terapéuticas56 . En este sentido, se han propuesto diversos perfiles moleculares basados en el perfil de expresión de mARN y miARN de tejido tumoral y peritumoral, habiéndose descrito una firma de 5 genes que predeciría la recidiva a corto plazo57 y una firma de 186 genes para la recidiva a largo plazo58 . Al no estar todavía validados en cohortes prospectivas de pacientes no se recomienda la utilización en la práctica clínica habitual. En relación con las investigaciones futuras, es muy interesante identificar un perfil molecular predictivo de invasión vascular que pudiera expandir los criterios de trasplante o que pudiera identificar a aquellos pacientes con tumores en estadio muy temprano en los que solo fuera preciso realizar una ablación sin necesidad de tratamientos más intensivos. También sería interesante que, con las nuevas técnicas de biología molecular, se pudieran detectar aquellos pacientes con mayor riesgo de progresar en lista de trasplante y así establecer una política de prioridad basada en el comportamiento biológico de los tumores, además de permitir refinar los criterios de selección de pacientes. Una de las limitaciones para la identificación de biomarcadores pronósticos o dianas terapéuticas es la falta de especímenes de tejido tumoral, ya que el CHC puede diagnosticarse sin biop˜ sia. Para favorecer los estudios biológicos, en los últimos anos se recomienda realizar biopsias en los ensayos clínicos que permitan ˜ mejorar la selección de pacientes. Es interesante senalar que con la biopsia tumoral no obtenemos toda la información, ya que el tejido tumoral circundante o microambiente no tumoral también es importante. Otra limitación a tener en cuenta en los estudios

biológicos es la gran heterogeneidad molecular del CHC59 , que no solo se manifiesta entre los distintos pacientes con diferentes etiologías, sino también entre los distintos nódulos tumorales e incluso entre las mismas células tumorales de un mismo nódulo debido a la aparición de mutaciones secundarias a la progresión o como consecuencia de la resistencia a tratamientos. ˜ Para intentar contrarrestar este hecho, en los últimos anos se está evaluando la biopsia líquida, que se obtiene de una muestra de sangre periférica y que permite determinar moléculas (ADN, miARN) o células tumorales circulantes y, por tanto, obtener información global del tumor en el momento del diagnóstico o en distintos momentos durante la evolución del paciente. En el caso del CHC avanzado, los progresos en la mejora de la selección de los pacientes según el perfil molecular será clave en un futuro para permitir un tratamiento más dirigido. En la actualidad solo han mostrado ser beneficiosos SOR como tratamiento de primera línea y REG como tratamiento de segunda línea en pacientes tolerantes a SOR y que han progresado, habiendo fracasado los demás ensayos clínicos con otros agentes. Por tanto, no disponemos de tratamiento en pacientes intolerantes a SOR. Una de las razones que puede explicar este fracaso es que muchos estudios no han seleccionado los pacientes en función del perfil molecular de los tumores y, en concreto, de la diana terapéutica seleccio˜ nada. Actualmente, algunos ensayos clínicos se disenan teniendo en cuenta este hecho (ensayos clínicos enriquecidos), aunque es fundamental que la diana terapéutica escogida tenga relevancia clínica ya que, de lo contrario, no se observará ningún beneficio, como ha ocurrido con tivantinib, tal como se ha comentado previamente. Otra razón de fracaso puede ser una mala selección de los pacientes que se incluyen en los ensayos clínicos en fase i/ii, ya que estos individuos presentan una hepatopatía crónica subyacente que puede potenciar la toxicidad de los fármacos; por otra parte, debe evitarse la inclusión de pacientes con disfunción hepática grave. Además, la información obtenida en ensayos fase i/ii puede no ser suficiente para predecir los beneficios esperables en supervivencia en estudios en fase iii. En este sentido, la evaluación de la respuesta al tratamiento con los nuevos agentes, por ejemplo SOR o REG, puede ser más complicada que con la ablación o embolización, en los que se produce una necrosis tumoral que se identifica fácilmente en las pruebas radiológicas. Sin embargo, con los agentes antiangiogénicos, lo que podríamos interpretar como necrosis puede ser resultado únicamente de la vasoconstricción producida por estos fármacos. En estos momentos, lo que parece más útil es evaluar el tiempo hasta la progresión independientemente del método utilizado, aunque siempre debe ser el mismo15 . En relación con los ensayos clínicos con fármacos de segunda línea, es impor˜ tante tener en cuenta, a la hora de disenarlos, aspectos acontecidos durante el tratamiento con SOR para evitar sesgos. Entre ellos, además de los efectos adversos presentados, el patrón de progresión radiológica se ha identificado como predictor de supervivencia posprogresión. Así, la aparición de un nuevo foco extrahepático o de trombosis portal tumoral se asocia a un peor pronóstico60 . En resumen, el CHC es una de las principales causas de muerte en los pacientes con cirrosis, diagnosticándose en más de un 50% de los casos fuera de un programa de cribado y, por tanto, en estadios avanzados. En la última década, el mayor conocimiento del proceso de hepatocarcinogénesis ha permitido realizar avances en el tratamiento de este tumor, sobre todo en estadio avanzado, con la aparición de SOR y recientemente REG en segunda línea en pacientes tolerantes a SOR, mejorando la supervivencia de estos enfermos. Sin embargo, todavía queda mucho camino por recorrer para mejorar tanto en el diagnóstico precoz como en el tratamiento. Es fundamental la identificación de biomarcadores diagnósticos, pronósticos y que además permitan realizar tratamientos dirigidos para poder llevar a cabo una medicina de precisión con un tratamiento personalizado, como ocurre con otros tumores.

Cómo citar este artículo: Armengol C, et al. Carcinoma hepatocelular: presente y futuro. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.08.010

G Model MEDCLI-4275; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS C. Armengol et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

Conflicto de intereses Las autoras declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía 1. Mittal S, El-Serag HB, Sada YH, Kanwal F, Duan Z, Temple S, et al. Hepatocellular carcinoma in the absence of cirrhosis in United States veterans is associated with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14:124–31. 2. Bruix J, Sherman M, American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma: An update. Hepatology. 2011;53:1020–2. 3. Yang HI, Yuen MF, Chan HL, Han KH, Chen PJ, Kim DY, et al. Risk estimation for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B (REACH-B): Development and validation of a predictive score. Lancet Oncol. 2011;12:568–74. 4. Ganne-Carri N, Layese R, Bourcier V, Cagnot C, Marcellin P, Guyader D, et al. Nomogram for individualized prediction of hepatocellular carcinoma occurrence in hepatitis C virus cirrhosis (ANRS CO12 CirVir). Hepatology. 2016;64:1136–47. 5. European Association for the Study of the Liver; European Organisation for Research and Treatment of Cancer. EASL-EORTC clinical practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012;56:908–43. 6. Ferenci P, Fried M, Labrecque D, Bruix J, Sherman M, Omata M, et al. World Gastroenterology Organisation Guideline. Hepatocellular carcinoma (HCC): A global perspective. J Gastrointestin Liver Dis. 2010;19:311–7. ˜ J, et al. Diagnóstico y trata7. Forner A, Reig M, Varela M, Burrel M, Feliu J, Briceno miento del carcinoma hepatocelular. Actualización del documento de consenso de la AEEH, SEOM, SERAM, SERVEI y SETH. Med Clin (Barc). 2016;146:511.e1–22. 8. Verslype C, Rosmorduc O, Rougier P. Hepatocellular carcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii41–8. ˜ E, Mínguez B, et al. 9. Rodríguez de Lope C, Reig M, Matilla A, Ferrer MT, Duenas ˜ Comparación Características clínicas del carcinoma hepatocelular en Espana. con el período 2008-2009 y análisis de las causas del diagnóstico fuera de cribado. Estudio de 686 casos en 73 centros. Med Clin (Barc). 2017;149:61–71. 10. Wald C, Russo MW, Heimbach JK, Hussain HK, Pomfret EA, Bruix J. New OPTN/UNOS policy for liver transplant allocation: Standardization of liver imaging, diagnosis, classification, and reporting of hepatocellular carcinoma. Radiology. 2013;266:376–82. 11. Forner A, Vilana R, Ayuso C, Bianchi L, Solé M, Ayuso JR, et al. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2008;47:97–104. 12. Tremosini S, Forner A, Boix L, Vilana R, Bianchi L, Reig M, et al. Prospective validation of an immunohistochemical panel (glypican 3, heat shock protein 70 and glutamine synthetase) in liver biopsies for diagnosis of very early hepatocellular carcinoma. Gut. 2012;61:1481–7. 13. Llovet J, Bru C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: The BCLC staging classification. Semin Liver Dis. 1999;19:329–38. 14. Forner A, Llovet JM, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2012;379:1245–55. 15. Reig M, Darnell A, Forner A, Rimola J, Ayuso C, Bruix J. Systemic therapy for hepatocellular carcinoma: The issue of treatment stage migration and registration of progression using the BCLC-refined RECIST. Semin Liver Dis. 2014;34:444–55. 16. Bruix J, Reig M, Sherman M. Evidence-based diagnosis staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2016;150:835–53. 17. Bolondi L, Burroughs A, Dufour JF, Galle P, Mazzaferro V, Piscaglia F, et al. Heterogeneity of patients with intermediate (BCLC B) hepatocellular carcinoma: Proposal for a subclassification to facilitate treatment decisions. Semin Liver Dis. 2013;32:348–59. 18. Berzigotti A, Reig M, Abraldes JG, Bosch J, Bruix J. Portal hypertension and the outcome of surgery for hepatocellular carcinoma in compensated cirrhosis: A systematic review and meta-analysis. Hepatology. 2015;61:526–36. 19. Ferrer-Fàbrega J, Forner A, Liccioni A, Miquel R, Molina VV, Navasa M, et al. Prospective validation of ab initio liver transplantation in hepatocellular carcinoma upon detection of risk factors for recurrence after resection. Hepatology. 2016;63:839–49. 20. Mazzaferro V, Bhoori S, Sposito C, Bongini M, Langer M, Miceli R, et al. Milan criteria in liver transplantation for hepatocellular carcinoma: An evidence-based analysis of 15 years of experience. Liver Transpl. 2011;17 Suppl 2:S44–57. 21. Clavien PA, Lesurtel M, Bossuyt PM, Gores GJ, Langer B, Perrier A, et al. Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: An international consensus conference report. Lancet Oncol. 2012;13:e1–22. 22. Geissler EK, Schnitzbauer AA, Zalke C, Lamby PE, Proneth A, Duvoux C, et al. Sirolimus use in liver transplant recipients with hepatocellular carcinoma. Transplantation. 2016;100:116–25. 23. Germani G, Pleguezuelo M, Gurusamy K, Meyer T, Isgrò G, Burroughs AK. Clinical outcomes of radiofrequency ablation, percutaneous alcohol and acetic acid injection for hepatocelullar carcinoma: A meta-analysis. J Hepatol. 2010;52:380–8. 24. Orlando A, Leandro G, Olivo M, Andriulli A, Cottone M. Radiofrequency thermal ablation vs. percutaneous ethanol injection for small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol. 2009;104:514–24.

7

25. Huang S, Yu J, Liang P, Yu X, Cheng Z, Han Z, et al. Percutaneous microwave ablation for hepatocellular carcinoma adjacent to large vessels: A long-term follow-up. Eur J Radiol. 2014;83:552–8. 26. Varela M, Real MI, Burrel M, Forner A, Sala M, Brunet M, et al. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: Efficacy and doxorubicin pharmacokinetics. J Hepatol. 2007;46:474–81. 27. Malagari K, Pomoni M, Moschouris H, Bouma E, Koskinas J, Stefaniotou A, et al. Chemoembolization with doxorubicin-eluting beads for unresectable hepatocellular carcinoma: Five-year survival analysis. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012;35:1119–28. 28. Raoul JL, Sangro B, Forner A, Mazzaferro V, Piscaglia F, Bolondi L, et al. Evolving strategies for the management of intermediate-stage hepatocellular carcinoma: Available evidence and expert opinion on the use of transarterial chemoembolization. Cancer Treat Rev. 2011;37:212–20. ˜ M, Castells L, Pascual S, Fernández-Castroagudín J, Díez-Miranda 29. Pipa-Muniz I, Irurzun J, et al. The ART-SCORE is not an effective tool for optimizing patient selection for DEB-TACE retreatment. A multicentre Spanish study. Gastroenterol Hepatol. 2017;40:515–24. 30. Sangro B, Salem R. Transarterial chemoembolization and radioembolization. Semin Liver Dis. 2014;34:435–43. 31. Chow PH, Gandhi M, Asia-Pacific Hepatocellular Carcinoma Trials Group. Phase III multi-centre open-label randomized controlled trial of selective internal radiation therapy (SIRT) versus sorafenib in locally advanced hepatocellular carcinoma: The SIRveNIB study. J Clin Oncol. 2017;35 Suppl. Abstract 4004. 32. Vilgrain V, Bouattour M, Sibert A, Lebtahi R, Ronot M, Pageaux GP, et al. SARAH: A randomised controlled trial comparing efficacy and safety of selective internal radiation therapy (with yttrium-90 microspheres) and sorafenib in patients with locally advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2017;66 Suppl 1: S85–6. 33. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359:378–90. 34. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: A phase iii randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10:25–34. 35. Johnson PJ, Qin S, Park JW, Poon RTP, Raoul JL, Philip PA, et al. Brivanib versus sorafenib as first-line therapy in patients with unresectable, advanced hepatocellular carcinoma: Results from the randomized phase iii BRISK-FL study. J Clin Oncol. 2013;31:3517–24. 36. Cheng AL, Kang YK, Lin DY, Park JW, Kudo M, Qin S, et al. Sunitinib versus sorafenib in advanced hepatocellular cancer: Results of a randomized phase iii trial. J Clin Oncol. 2013;31:4067–75. 37. Zhu AX, Rosmorduc O, Evans TRJ, Ross PJ, Santoro A, Carrilho FJ, et al. SEARCH: A phase iii, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of sorafenib plus erlotinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2015;33:559–66. 38. Cainap C, Qin S, Huang WT, Chung IJ, Pan H, Cheng Y, et al. Linifanib versus sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: Results of a randomized phase iii trial. J Clin Oncol. 2015;33:172–9. 39. Llovet JM, Decaens T, Raoul JL, Boucher E, Kudo M, Chang C, et al. Brivanib in patients with advanced hepatocellular carcinoma who were intolerant to sorafenib or for whom sorafenib failed: Results from the randomized phase iii BRISK-PS Study. J Clin Oncol. 2013;31:3509–16. 40. Zhu AX, Kudo M, Assenat E, Cattan S, Kang YK, Lim HY, et al. Effect of everolimus on survival in advanced hepatocellular carcinoma after failure of sorafenib. JAMA. 2014;312:57–67. 41. Zhu AX, Park JO, Ryoo BY, Yen CJ, Poon R, Pastorelli D, et al. Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib (REACH): A randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16: 859–70. 42. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang YH, Bodoky G, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389:56–66. 43. Qin S, Bai Y, Lim HY, Thongprasert S, Chao Y, Fan J, et al. Randomized, multicenter open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia. J Clin Oncol. 2013;31:3501–8. 44. Bruix J, Raoul JL, Sherman M, Mazzaferro V, Bolondi L, Craxi A, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: Subanalyses of a phase iii trial. J Hepatol. 2012;57:821–9. 45. Reig M, Torres F, Rodriguez-Lope C, Forner A, Llarch N, Rimola J, et al. Early dermatologic adverse events predict better outcome in HCC patients treated with sorafenib. J Hepatol. 2014;61:318–24. ˜ CE, Lathia CD, Shan M, Meinhardt G, Bruix J, et al. Plasma bio46. Llovet JM, Pena markers as predictors of outcome in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2012;18:2290–300. 47. Cheng A, Finn RS, Qin A, Han K, Ikeda K, Piscaglia F, et al. Phase III trial of lenvatinib (LEN) vs sorafenib (SOR) in first-line treatment of patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). J Clin Oncol. 2017;35 Suppl. Abstract 4001. 48. Santoro A, Rimassa L, Borbath I, Daniele B, Salvagni S, van Laethem JL, et al. Tivantinib for second-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma: A randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet Oncol. 2013;14:55–63.

Cómo citar este artículo: Armengol C, et al. Carcinoma hepatocelular: presente y futuro. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.08.010

G Model MEDCLI-4275; No. of Pages 8 8

ARTICLE IN PRESS C. Armengol et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

49. Rimassa L, Assenat E, Peck-Radosavljevic M, Zagonel V, Pracht M, Rota Caremoli E, et al. Second-line tivantinib (ARQ 197) vs placebo in patients (Pts) with METhigh hepatocellular carcinoma (HCC): Results of the METIV-HCC phase iii trial. J Clin Oncol. 2017;35 Suppl. Abstract 4000. ˜ 50. Sangro B, Gomez-Martin C, de la Mata M, Inarrairaegui M, Garralda E, Barrera P, et al. A clinical trial of CTLA-4 blockade with tremelimumab in patients with hepatocellular carcinoma and chronic hepatitis C. J Hepatol. 2013;59:81–8. 51. Heo J, Reid T, Ruo L, Breitbach CJ, Rose S, Bloomston M, et al. Randomized dosefinding clinical trial of oncolytic immunotherapeutic vaccinia JX-594 in liver cancer. Nat Med. 2013;19:329–36. 52. Singal AG, El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma from epidemiology to prevention: Translating knowledge into practice. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:2140–51. ˜ Z, Perelló C, Inarrairaegui ˜ 53. Reig M, Marino M, Ribeiro A, Lens S, et al. Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy. J Hepatol. 2016;65:719–26. ˜ Z, Torres F, Forns X, Bruix J. Liver cancer emergence asso54. Reig M, Boix L, Marino ciated with antiviral treatment: An immune surveillance failure? Semin Liver Dis. 2017;37:109–18.

55. Lin XJ, Chong Y, Guo ZW, Xie C, Yang XJ, Zhang Q, et al. A serum microRNA classifier for early detection of hepatocellular carcinoma: A multicentre, retrospective, longitudinal biomarker identification study with a nested case-control study. Lancet Oncol. 2015;16:804–15. 56. Zucman-Rossi J, Villanueva A, Nault JC, Llovet JM. Genetic landscape and biomarkers of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2015;149:1226–39. 57. Nault JC, De Reyniès A, Villanueva A, Calderaro J, Rebouissou S, Couchy G, et al. A hepatocellular carcinoma 5-gene score associated with survival of patients after liver resection. Gastroenterology. 2013;145:176–87. 58. Hoshida Y, Villanueva A, Kobayashi M, Peix J, Chiang DY, Camargo A, et al. Gene expression in fixed tissues and outcome in hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359:1995–2004. 59. Alizadeh AA, Aranda V, Bardelli A, Blanpain C, Bock C, Borowski C, et al. Toward understanding and exploiting tumor heterogeneity. Nat Med. 2015;21: 846–53. 60. Reig M, Rimola J, Torres F, Darnell A, Rodriguez-Lope C, Forner A, et al. Postprogression survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma: Rationale for second-line trial design. Hepatology. 2013;58:2023–31.

Cómo citar este artículo: Armengol C, et al. Carcinoma hepatocelular: presente y futuro. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.08.010