Cardiopatia ipertensiva e insufficienza cardiaca con normale frazione di eiezione ventricolare sinistra. Ruolo dell’ecocardiografia convenzionale e di quella avanzata nella valutazione della disfunzione ventricolare sinistra

Cardiopatia ipertensiva e insufficienza cardiaca con normale frazione di eiezione ventricolare sinistra. Ruolo dell’ecocardiografia convenzionale e di quella avanzata nella valutazione della disfunzione ventricolare sinistra

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Journal of Cardiovascular Echography 22 (2012) 74–90 www.elsevier.com/locate/jcecho

Review

Cardiopatia ipertensiva e insufficienza cardiaca con normale frazione di eiezione ventricolare sinistra. Ruolo dell’ecocardiografia convenzionale e di quella avanzata nella valutazione della disfunzione ventricolare sinistra Giancarlo Gambelli a,*, Michele Paradiso b, Elisabetta Amici c, Antonio Terranova d, Paolo G. Pino d, Pio Caso e a Cardiologo, Roma UOC Riabilitazione Neuromotoria ‘‘Lepanto’’, Ospedale San Giovanni Battista, ACISMOM, Roma c UOC Cardiologia Riabilitativa, Policlinico Luigi Di Liegro, Roma d Cardiodiagnostica Non Invasiva, UOC Cardiologia I, Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini, Roma e UOC Cardiologia, Ospedale Monaldi, AORN Ospedali dei Colli, Napoli b

Ricevuto il 29 novembre 2011; accettato il 17 febbraio 2012; disponibile online il 14 aprile 2012

Riassunto Introduzione: La cardiopatia ipertensiva si manifesta con adattamenti strutturali e funzionali del miocardio che conducono, specie nelle donne di eta` >65 anni, verso l’insufficienza cardiaca prevalentemente di tipo diastolico. Obiettivi: La frazione di eiezione ventricolare sinistra (FE), considerata lo specchio effettivo della funzione sistolica, rappresenta invece un indicatore meno strettamente correlato a tale complesso rimodellamento, responsabile della molteplicita` degli aspetti clinici. Soprattutto, non appare corretto affidare al solo valore del 50% di FE il significato discriminante tra funzione conservata e non conservata. Considerazioni critiche di tipo anatomico e funzionale sulla struttura dei ventricoli, sul loro modo di contrarsi e rilasciarsi, supportano la necessita` di riconsiderare l’eccessiva valorizzazione di tale parametro. Conclusioni: La moderna ecocardiografia, con il Doppler tessutale e con lo speckle tracking, puo` fornire i mezzi per oggettivare e quantificare questa revisione. # 2012 Societa` Italiana di Ecografia Cardiovascolare. Pubblicato da Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. Parole chiave: Ipertrofia miocardica; Morfologia cardiaca; Insufficienza cardiaca con normale frazione di eiezione; Doppler tessutale; Ecocardiografia speckle tracking.

Abstract: Hypertensive heart disease and heart failure with normal left ventricular ejection fraction. Role of conventional and advanced echocardiography in the assessment of left ventricular dysfunction Introduction: Hypertensive heart disease is manifested by structural and functional adaptations of the myocardium that lead to heart failure, mainly diastolic, especially in women older than 65 years. Objectives: The ejection fraction of the left ventricle, which is considered an image of systolic function, represents instead an indicator less closely related to the complex ventricular remodeling, responsible for the variety of clinical aspects of hypertensive heart disease. Above all, it seems to be incorrect that the boundary between function ‘‘preserved’’ or ‘‘not preserved’’ is reflected only in the value of the ejection fraction of 50%. Anatomical and functional considerations of the structure of the ventricles and of the way in which they contract and release, suggest a need to reconsider the excessive value that is currently ascribed to this parameter. Conclusions: Modern echocardiography with tissue Doppler and speckle tracking, may provide the means to objectively evaluate and quantify this new point of view. # 2012 Societa` Italiana di Ecografia Cardiovascolare. Published by Elsevier Srl. All rights reserved. Key words: Myocardial hypertrophy; Heart morphology; Heart failure normal ejection fraction; Tissue Doppler imaging; Speckle tracking echocardiography.

* Corrispondenza. E-mail: [email protected] (G. Gambelli). 2211-4122/$ – see front matter # 2012 Societa` Italiana di Ecografia Cardiovascolare. Pubblicato da Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi:10.1016/j.jcecho.2012.02.001

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1. Introduzione Parlando di cardiopatia ipertensiva si e` inteso, e ancora si intende, l’associazione fra un dato funzionale (ipertensione arteriosa sistemica) e un parametro organico (ipertrofia dei miociti del ventricolo sinistro), che rappresenta il danno d’organo abbinato affinche´ tutto l’insieme venga considerato un’entita` patologica. In realta`, tutto cio` oggi appare riduttivo, dal momento che le ricerche dell’ultimo decennio hanno aperto nuovi, ampi orizzonti all’entita` patologica in questione e nuovi collegamenti clinici. L’ipertrofia dei miociti, non solo ventricolari ma anche atriali, rappresenta soltanto un aspetto della cardiopatia ipertensiva, cui invariabilmente si associano iperplasia dei fibroblasti stromali e loro trasformazione in miofibroblasti, aumento e ispessimento del collagene interstiziale e perivascolare nel miocardio atriale e ventricolare, riduzione della densita` capillare intramiocardica, ispessimento parietale arteriolare del sistema coronarico, sclerosi degli apparati valvolari mitralico e aortico, aumentata rigidita` del sistema vascolare arterioso in generale, aortico-toracico e addominale in particolare. Si tratta, quindi, di un substrato strutturale ben piu` complesso e variegato, che rende ragione della molteplicita` degli aspetti clinici, sia di esordio sia di sviluppo nel tempo, della cardiopatia ipertensiva: aritmie, insufficienza cardiaca acuta, dissecazione aortica, infarto miocardico, ma anche lenta e progressiva evoluzione di valvulopatie o di insufficienza cardiaca. Proprio a quest’ultimo proposito, nuove informazioni di ordine anatomico sulla morfologia cardiaca e nuovi contributi dell’ecocardiografia speckle tracking suggeriscono possibili interpretazioni innovative della genesi ed evoluzione dell’insufficienza cardiaca nel contesto della cardiopatia ipertensiva. 2. Epidemiologia della cardiopatia ipertensiva L’incremento cronico dei valori pressori e` alla base della cardiopatia ipertensiva che si manifesta con un progressivo rimodellamento funzionale e strutturale cardiovascolare. Questa condizione puo` condurre, attraverso un continuum, allo scompenso cardiaco, decorrendo per lungo tempo con una sintomatologia clinica modesta o del tutto assente1. L’ipertensione arteriosa rappresenta la causa piu` frequente, assieme alla cardiopatia ischemica, di insufficienza cardiaca nella popolazione generale2. Nello studio di Framingham, in oltre due decenni di osservazioni, l’ipertensione arteriosa e` risultata predittiva di insufficienza cardiaca nel 12% della popolazione3. La disfunzione diastolica puo` presentarsi precocemente rispetto all’alterazione della funzione sistolica e, negli ultimi anni, la sua prevalenza e` in continuo aumento, con un’incidenza maggiore nelle donne e nei pazienti di eta` superiore a 75 anni4. Tale incremento potrebbe essere posto in relazione con l’aumento di prevalenza di ipertensione arteriosa, diabete mellito e fibrillazione atriale, conseguente al progressivo

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aumento dell’eta` media, associato a una relativa stabilita` di prevalenza della cardiopatia ischemica5. Lo studio di Framingham, nel sottogruppo sottoposto a esame ecocardiografico di routine, ha dimostrato che anche i pazienti con disfunzione diastolica asintomatica hanno un elevato rischio di scompenso cardiaco e di morte6. Sebbene si ritenga comunemente che l’insufficienza ventricolare sistolica si accompagni a una peggiore prognosi, recenti studi hanno dimostrato che l’incidenza delle riospedalizzazioni7 e i costi dell’assistenza ai pazienti con insufficienza cardiaca diastolica8 tendono a eguagliare quelli dei pazienti con insufficienza cardiaca e ridotta frazione di eiezione (FE). La morbilita` e la mortalita` dei pazienti con insufficienza cardiaca e ridotta FE e` gradualmente migliorata negli ultimi due decenni, mentre la prognosi dei pazienti con insufficienza cardiaca e funzione sistolica conservata non ha subito significativi cambiamenti nel medesimo periodo di tempo5. Sorprendentemente, la mortalita` dei pazienti con insufficienza cardiaca e conservata funzione sistolica ricoverati in ambiente ospedaliero e` simile a quella dei pazienti con disfunzione sistolica, anche se studi su coorti di pazienti non ospedalizzati indicano che in questa popolazione la sindrome e` caratterizzata da una minore mortalita`9. 3. Aspetti morfologici Gli aspetti istologici del rimodellamento cardiaco nel corso di ipertensione arteriosa sono rappresentati dall’ipertrofia dei miociti e dalla fibrosi miocardica a seguito della risposta adattativa al sovraccarico di pressione, con conseguente disfunzione diastolica e sistolica. Tuttavia, negli studi di intervento farmacologico, i pazienti con insufficienza sistolica possono manifestare miglioramenti non rilevabili in quelli con insufficienza cardiaca diastolica, a dimostrazione dei differenti meccanismi fisiopatologici che sostengono queste alterazioni miocardiche5–10. Argomenti strutturali, funzionali e di biologia molecolare avvalorano la teoria che l’insufficienza cardiaca si manifesti ed evolva con due differenti fenotipi: uno con riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) e l’altro con normale LVEF e specifici meccanismi responsabili della disfunzione diastolica del ventricolo sinistro11. Nei pazienti con disfunzione sistolica prevalgono l’ipertrofia eccentrica e la progressiva dilatazione del ventricolo sinistro, in contrasto con l’ipertrofia e il rimodellamento concentrico dei pazienti con insufficienza diastolica12. Differenze sono rilevabili anche a livello ultrastrutturale. I pazienti con insufficienza diastolica hanno cardiomiociti con un diametro maggiore del 50% e una maggiore densita` di miofilamenti e collagene rispetto ai pazienti con insufficienza sistolica11. Nell’insufficienza diastolica sono evidenziabili anche differenze funzionali nei cardiomiociti isolati. In vitro si osserva una maggiore tensione a riposo, che contribuisce in vivo a una significativa rigidita` miocardica13. Anche la proteina costituente del citoscheletro, la titina, e` espressa in un’isoforma (la N2B) caratterizzata da una compliance minore nell’insufficienza diastolica rispetto alla sistolica11. Inoltre, nei pazienti ipertesi con insufficienza

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diastolica, si osserva una diminuita degradazione della matrice, a causa di una down-regulation delle metalloproteinasi (MMP) e di una up-regulation degli inibitori tessutali delle MMP14. Nello Strong Heart Study15, i pazienti affetti da diabete mellito hanno mostrato alterazioni della funzione sistolica e un alterato pattern di rilasciamento ventricolare, indipendentemente dall’eta`, dalla pressione arteriosa e dalla massa ventricolare16. Il diabete mellito aggrava la disfunzione diastolica nei pazienti ipertesi e il fenomeno sembra essere piu` pronunciato nell’uomo rispetto alla donna17. In questi pazienti, il quadro istologico e` caratterizzato da una maggiore deposizione di tessuto connettivo interstiziale rispetto ai pazienti affetti solo da diabete o da ipertensione arteriosa18. 4. Medicina di genere Grande attenzione viene rivolta dall’attuale letteratura cardiologica all’esistenza di importanti differenze associate all’essere uomo o donna nell’andamento e nel risultato finale di un processo di rimodellamento cardiaco per varie condizioni patologiche, dal semplice invecchiamento in assenza di cardiopatia al sovraccarico di pressione o volume, all’apoptosi, al danno ischemico19. Tutte queste segnalazioni sono unidirezionali, nel senso cioe` che le donne, rispetto agli uomini, sviluppano modelli morfologici reattivi meglio finalizzati al mantenimento di una funzione cardiaca piu` efficiente. Si prenderanno in considerazione, qui di seguito, solo quegli aspetti che appaiono strettamente connessi con la cardiopatia ipertensiva. 4.1. Invecchiamento senza cardiopatia associata E` stato calcolato in studi autoptici20 che, mentre nella donna, con il trascorrere degli anni, il peso del cuore e il peso e volume dei miociti si mantengono pressoche´ invariati, nell’uomo si osserva una progressiva perdita di peso del cuore, calcolato nell’entita` di 1 g/anno di eta`, cui corrisponde la perdita di 64 milioni di miociti/anno. In compenso il volume dei miociti maschili cresce di 158 mm3/anno nel ventricolo sinistro e di 167 mm3/anno nel ventricolo destro, il che non si verifica nelle donne. Si ipotizza un adattamento reattivo alla perdita di miociti per apoptosi, che nei maschi si manifesta con frequenza 3-4 volte maggiore, siano essi uomini21 o mammiferi superiori22.

componente di catene pesanti di miosina e una piu` bassa espressione di adenosin-trifosfato (ATP) nel reticolo sarcoplasmatico. Un dato particolarmente interessante a conferma proviene dalla gonadectomia dei ratti30, che induce una riduzione della funzione cardiaca e un incremento dell’isoforma V3 della miosina lenta nelle catene di miosina b. Altra recentissima conferma a questo diverso rimodellamento cardiaco femminile per ipertensione cronica viene dalla cardiologia molecolare transgenica. Barrick et al.31 hanno lavorato su topi RenTgMK che mostrano una severa cardiopatia ipertensiva mediata dall’angiotensina II. Privando i geni di questi topi della proteina 3 capace di modificare l’attivita` recettoriale (RAMP3) per interagire con l’adrenomedullina, vasodilatatore cardioprotettivo regolato dagli estrogeni, hanno ottenuto topi RenTgMK:RAMP3–/–. Entro i 6 mesi di osservazione, i topi non modificati andavano incontro a cardiopatia ipertrofica con buona funzione sistolica; i topi maschi modificati geneticamente andavano incontro a dilatazione cardiaca con ridotta funzione sistolica, insufficienza cardiaca, apoptosi miocardica e attivazione Akt. Tutte queste manifestazioni erano invece assenti nel gruppo femminile dei topi modificati. 4.3. Sovraccarico di volume Rohde et al.32 al hanno dimostrato che, nelle condizioni di sovraccarico di volume per insufficienza aortica, il cuore della donna si rimodella con volumi inferiori e massa miocardica maggiore rispetto a quanto avviene negli uomini per comparabile gravita` di rigurgito aortico. Sul piano sperimentale analoghi risultati sono stati ottenuti da Gardner et al.33 dimostrando nei cuori femminili di ratti una maggiore ipertrofia concentrica con funzione ventricolare meglio conservata. Rispetto al cuore maschile, sembrerebbe che l’adattamento del cuore femminile al sovraccarico di volume consista essenzialmente nel minor grado di dilatazione ventricolare. Da questi dati emerge, quindi, il concetto che tra le femmine i rimodellamenti ventricolari ai sovraccarichi di pressione o volume sviluppano piu` frequentemente le condizioni strutturali e funzionali favorenti il quadro di insufficienza cardiaca con FE conservata, per il maggiore incremento dell’ipertrofia ventricolare accompagnata da disfunzione diastolica. 5. Evoluzione della cardiopatia ipertensiva nell’insufficienza cardiaca

4.2. Sovraccarico di pressione Nella risposta adattativa a un sovraccarico di pressione, analogo in termini di gradiente transvalvolare aortico e di area valvolare aortica, le donne, rispetto agli uomini, sviluppano un grado maggiore di ipertrofia e di adattamenti geometrici (spessori parietali, volumi) favorevoli del ventricolo sinistro23–27. Analoghe differenze di rimodellamento fra maschi e femmine sono state riscontrate in altri modelli sperimentali di sovraccarico di pressione, come il bendaggio aortico, su animali28, o in popolazioni di ratti spontaneamente ipertesi29. Inoltre, le femmine mantenevano una buona riserva contrattile, a differenza dei maschi, nei cui miociti e` stata riscontrata una maggiore

La comparsa e lo sviluppo di insufficienza cardiaca abitualmente si possono manifestare dopo un evento acuto (per esempio, dopo un infarto miocardico acuto) oppure dopo che si e` instaurato gradualmente un sovraccarico di volume o di pressione. In ogni caso e` necessario che si stabilisca per un certo periodo di tempo, non necessariamente molto lungo, una disfunzione del ventricolo sinistro, cui il sistema cardiovascolare e l’intero organismo rispondano con una serie di modificazioni funzionali e morfologiche idonee, o quantomeno tendenti, a ristabilire quell’equilibrio turbato. Alla lunga, pero`, esse innescano una serie di ulteriori adattamenti, che

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caratterizzano la progressione della malattia e favoriscono la comparsa di sintomi, per lo piu` riconducibili a una riduzione delle portata cardiaca per diminuzione della LVEF34. Il quadro clinico dell’insufficienza cardiaca, quindi, si sviluppa per gradi proprio sulla base di una perversa evoluzione dei meccanismi di adattamento reclutati nella prima fase, sia a livello di rimodellamento geometrico strutturale ed emodinamico del ventricolo sinistro, sia a livello di rimodellamento neuroormonale di tipo tanto autocrino (effetto da cellula su cellula) quanto paracrino (effetto da cellula su spazi intercellulari). Negli ultimi anni, pero`, e proprio nel campo delle cardiopatie ipertrofiche primitive e soprattutto secondarie, e` andato aumentando il numero di segnalazioni di insufficienza cardiaca in cui non si riscontra una riduzione della LVEF; segnalazioni che, come si e` visto, ormai raggiungono il 50% di tutte le insufficienze cardiache5–7. Si e` cosı` cominciato a distinguere, dalla forma abituale di insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione (Heart Failure with Reduced Ejection Fraction, HFREF), un’altra forma di insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (Heart Failure with Normal Ejection Fraction, HFNEF). Il confine fra queste due forme e` stato arbitrariamente stabilito in una FE del 50%. Nonostante alcune delle prime descrizioni cliniche di insufficienza cardiaca a funzione sistolica conservata risalgano alle osservazioni di Topol et al.35 e di Dougherty et al.36, l’insufficienza cardiaca diastolica come entita` nosologica distinta e` stata messa in discussione da alcuni autori. In particolare Caruana et al.37 sottolineano come la presenza di una sintomatologia riferibile a insufficienza cardiaca, nei pazienti con disfunzione diastolica isolata, debba essere attentamente differenziata da patologie concomitanti, quali obesita`, pneumopatie croniche o cardiopatia ischemica che, particolarmente nei soggetti anziani, possono essere alla base di manifestazioni cliniche in grado di ‘‘mimare’’ un’insufficienza cardiaca diastolica. Inoltre, il postulato che la funzione sistolica possa essere ‘‘normale’’ sulla base della FE e` stato smentito dall’impiego di nuove, sofisticate tecniche di ecocardiografia. In particolare Yip et al.38 hanno dimostrato l’esistenza di un continuum tra funzione ventricolare sistolica normale e alterata in pazienti con insufficienza cardiaca diastolica e ipertrofia ventricolare sinistra, rilevando un iniziale deficit della funzione sistolica mediante Doppler tessutale dell’anulus mitralico in apicale 4 camere per lo studio dello strain longitudinale. Altri autori39 hanno dimostrato in pazienti diabetici una disfunzione subclinica delle contrattilita`. Senza addentrarsi nella discussione clinica stringente e ancora non risolta, si vuole ricordare che l’insufficienza cardiaca con FE conservata e` stata assimilata all’insufficienza cardiaca diastolica e che nella diagnosi strumentale l’ecocardiografia svolge un ruolo fondamentale. 6. Disfunzione diastolica del ventricolo sinistro La disfunzione diastolica del ventricolo sinistro e` un evento patologico ben conosciuto, ma la metodologia del suo studio e`

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sempre complessa, poliparametrica, soprattutto quando si vuole raggiungere una quantificazione riproducibile del disturbo. Cio` influisce, poi, sulle casistiche degli studi che mirano a obiettivi epidemiologici in cui ci si deve confrontare su grandi numeri. Come nel caso, appunto, della ‘‘insufficienza cardiaca con FE conservata’’, che alcuni cardiologi preferirebbero denominare ‘‘insufficienza cardiaca diastolica’’ per evitare la possibile inclusione erronea di insufficienze mitraliche emodinamicamente rilevanti40,41. In ogni caso va ben sottolineato che la disfunzione diastolica42 e` solo una parte, per quanto determinante, dell’insufficienza cardiaca diastolica, che si completa con sue caratteristiche cliniche, evolutive e strutturali. La disfunzione diastolica e` definita da un preciso comportamento emodinamico caratterizzato dalla rallentata caduta della pressione protodiastolica intraventricolare sinistra e da un alterato riempimento ventricolare olodiastolico. Tale comportamento, pero`, non e` esclusivo dell’insufficienza cardiaca diastolica ma si ritrova anche in altre patologie, quali le cardiomiopatie ipertrofiche primitive e secondarie, non in fase di insufficienza cardiaca, o almeno non ancora. I fattori che regolano il funzionamento del muscolo cardiaco in questa fase del ciclo cardiaco sono fondamentalmente tre. Il primo fattore e` il rilasciamento miocardico protodiastolico, detto anche attivo perche´ avviene con consumo energetico per scambi metabolici intra/extracellulari43, che e` condizionato dalle variabili di carico emodinamico e di frequenza cardiaca, battito per battito. In esso si distingue una prima fase isovolumetrica, durante la quale si verifica il crollo della pressione intraventricolare sinistra fin sotto i valori di partenza, ma senza apertura della mitrale44,45. Questa avviene solo quando la pressione atriale sinistra supera quella ventricolare; in quel preciso istante inizia la seconda fase protodiastolica di riempimento ventricolare rapido. Il parametro di funzione diastolica ventricolare, derivante dalla misurazione del rilasciamento isovolumetrico non condizionato da carichi emodinamici e frequenza cardiaca, e` ottenibile dalla costante di tempo ‘‘t’’ di una curva esponenziale idonea a riprodurre la caduta pressoria intraventricolare connessa al rilasciamento miocardico protodiastolico e si ricava solo da un esame emodinamico. Gia` negli anni Ottanta Brutsaert et al.46,47 misero a punto l’interpretazione fisiopatologica della disfunzione protodiastolica, durante la quale si manifestano le alterazioni del rilasciamento ventricolare che gli autori le condensarono nella ‘‘teoria del triplo controllo del rilasciamento’’46. Questo sarebbe infatti regolato principalmente da tre fattori: a) la risposta miocardica a carichi di lavoro emodinamico aggiuntivi al postcarico fisiologico di base, i quali possono comparire sia durante la fase sistolica (carichi in contrazione) sia durante la fase protodiastolica (carichi in rilasciamento). Se precoci in contrazione, tali carichi aumentano la forza e la durata della contrazione miocardica, e prolungano la fase contrattile rallentando il rilasciamento protodiastolico. Se tardivi in contrazione o precoci in rilasciamento, essi anticipano e accelerano la fase di rilasciamento miocardico protodiastolico. Un ruolo importante per tale modulazione

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della risposta contrattile e di rilasciamento in risposta alla temporizzazione dei carichi emodinamici e` riconducibile alla composizione in isoforme miosiniche dei cardiomiociti ipertrofici, che contengono maggiori concentrazioni dell’isoforma V3, responsabile di contrazioni piu` potenti, ma anche piu` lente a rilasciarsi48; b) l’inattivazione dei legami sistolici tra actina e miosina in seguito a ritardata o scoordinata sequestrazione degli ioni calcio nel reticolo sarcoplasmatico dei miociti alla fine della sistole43; c) la non uniformita` spaziale e temporale dei fenomeni di rilasciamento nella massa miocardica ventricolare sinistra, legati sia al carico emodinamico distrettuale, sia ai movimenti ionici intracitoplasmatici, sia alla rigidita` distrettuale del tessuto interstiziale46. Il secondo fattore determinante la funzione diastolica ventricolare sinistra e` dato dalla rigidita` di camera ventricolare; il terzo dalla rigidita` miocardica. Entrambi costituiscono le determinanti passive del fenomeno diastolico49,50 e intervengono per tutta la sua durata. La loro valutazione e` complessa e richiede l’impiego di parametri invasivi: la costruzione di curve pressione/volume ventricolari sinistre per la rigidita` di camera; la relazione stress-strain parietale ventricolare per la rigidita` miocardica. A quest’ultimo scopo e` dedita anche una recente tecnologia che misura direttamente la resistenza all’allungamento del singolo miocita prelevato con biopsia miocardia11. E` ovvio che tale complessita` di valutazioni strumentali ostacoli sul piano operativo ricerche con casistiche numerose e la stessa routine clinica. Si e` cercato quindi di ottenere dati, sia pure meno precisi ma di semplice rilevamento con metodiche non-invasive, l’ecocardiografia in primis. 7. Ruolo dell’ecocardiografia convenzionale nel paziente iperteso L’esame ecocardiografico nel paziente iperteso e` finalizzato a studiare la morfologia, la geometria e la funzione sistolica e diastolica delle camere cardiache, in particolare del ventricolo sinistro. Come definito da un documento della Societa` Italiana di Ecografia Cardiovascolare pubblicato nel 200551, si devono considerare alcuni parametri indispensabili e altri utili in situazioni particolari. 7.1. Massa ventricolare sinistra E` un parametro indispensabile. Le linee guida della European Society of Hypertension e della European Society of Cardiology del 200752 ribadiscono l’importanza del danno d’organo in fase subclinica. Per il cuore questo danno e` rappresentato da un incremento della massa ventricolare sinistra rilevata con l’ecocardiografia attraverso il calcolo dell’indice di Massa Ventricolare Sinistra (LVMi), i cui valori normali sono  115 g/m2 nell’uomo e  95 g/m2 nella donna. L’esame ecocardiografico permette di misurare con buona accuratezza la massa ventricolare sinistra mediante la formula

di Devereux et al.53 partendo da alcune misure monodimensionali: spessore diastolico del setto interventricolare, della parete posteriore del ventricolo sinistro e diametro diastolico del ventricolo sinistro. Le misure monodimensionali sono ottenute sulla guida dell’immagine bidimensionale a livello dell’asse minore del ventricolo sinistro, corrispondente al margine libero dei lembi mitralici in diastole. Si utilizza la sezione longitudinale standard. Quando non sia possibile ottenere un allineamento adeguato, in alternativa puo` essere utilizzata la misura lineare ottenuta direttamente sull’immagine bidimensionale in trasversale. Se disponibile puo` essere impiegato l’anatomical M-mode54. Se la cardiopatia ipertensiva e` complicata da cardiopatia ischemica o da vizi valvolari severi, e` preferibile che la stima della massa ventricolare sinistra sia effettuata usando le formule bidimensionali. Quando misurare: la misurazione in telediastole va considerata sul piede dell’onda R o, preferibilmente, sul frame successivo alla chiusura mitralica o su quello in cui le dimensioni ventricolari sono piu` grandi. La sistole va considerata in corrispondenza del massimo spostamento all’indietro del setto. In caso di anomalia cinetica franca del setto (per esempio, per presenza di blocco completo della branca sinistra) si considera il massimo movimento in avanti della parete posteriore. Dove misurare: la misurazione monodimensionale e` effettuata seguendo il metodo ‘‘leading edge to leading edge’’ secondo la Penn convention. Recentemente, in rapporto al miglioramento della definizione delle strutture cardiache, con la possibilita` di stimare piu` precisamente gli spessori parietali, e` stato proposto di misurare diametri e spessori parietali definiti dalla reale interfaccia tessuto-sangue54. Va segnalato, pero`, che l’introduzione dell’imaging in seconda armonica, se da una parte migliora l’identificazione dei bordi endocardici, dall’altra tende a sovrastimare sistematicamente gli spessori parietali e a sottostimare i diametri interni del ventricolo sinistro55. E` percio` importante, confrontando esami successivi dello stesso paziente, valutare se siano stati eseguiti con imaging in fondamentale o in seconda armonica. I dati della letteratura considerano misurazioni eseguite utilizzando l’imaging in fondamentale, dal momento che mancano ancora i valori di normalita` basati sull’uso della seconda armonica. E` importante che ogni laboratorio valuti la propria variabilita` interosservatore e intraosservatore; per essere attendibili, le variazioni di stima della massa devono essere inferiori al 20% su esami eseguiti e valutati dallo stesso operatore. E` riportata di seguito la formula per il calcolo della massa secondo quanto proposto da Devereux: Massa VSin ¼ 0; 8 ½1; 04ðVSin Td þ SIVTd þ PVPTdÞ3  ðVSin TdÞ3  þ 0; 6 g dove VsinTd = diametro ventricolare sinistro in telediastole; SIVTd = setto interventricolare in telediastole; PVPTd = parete ventricolare posteriore in telediastole; 1, 04 = fattore di correzione per la densita` miocardica.

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Per il calcolo della massa basata sulle misurazioni bidimensionali, si utilizzano la formula area-lunghezza e il modello dell’ellissoide tronco, secondo quanto descritto e proposto nel 1989 dall’American Society of Echocardiography nel documento sulla quantificazione del ventricolo sinistro56. Il valore assoluto della massa ventricolare sinistra, espresso in grammi, va corretto o per l’altezza elevata a 2,7 (in caso di soggetto in sovrappeso-obeso) o per la superficie corporea negli altri casi57. 7.2. Geometria ventricolare E` un parametro indispensabile. Si ottiene rapportando la massa indicizzata allo spessore parietale relativo (RWT) ottenuto con la formula: RWT ¼ WTd=LVRd ðspessore medio parietale ventricolare in telediastole=raggio del ventricolo sinistro in telediastoleÞ : valore normale : 0; 42  0; 45 In base alla normalita` o meno dello spessore parietale relativo e alla presenza o meno di aumento della massa indicizzata (> 95 g/m2 per le donne; > 115 g/m2 per gli uomini) si riconoscono quattro diversi tipi di geometria ventricolare58:  normale (massa ventricolare sinistra normale e RWT normale);  rimodellamento concentrico (massa ventricolare sinistra normale e RWT aumentato);  ipertrofia ventricolare sinistra eccentrica (massa aumentata e RWT ridotto);  ipertrofia ventricolare sinistra concentrica (massa aumentata e RWT aumentato). La diversificazione dei tipi di geometria ventricolare nei soggetti ipertesi consente una migliore discriminazione prognostica: l’ipertrofia concentrica e` il modello geometrico con il peggiore impatto prognostico. 7.3. Funzione sistolica Lo studio della funzione sistolica ventricolare sinistra e` relativamente semplice e rapido. Si basa essenzialmente su valutazioni morfologiche e relative misurazioni delle sezioni ventricolari (aree e segmenti), derivanti dallo spostamento del confine endocardio/sangue alla fine della sistole, rispetto alla sua posizione iniziale, valutata nella telediastole (onda R dell’elettrocardiogramma) del ciclo cardiaco precedente, sia in M-mode (fractional shortening, D%) sia in 2D mono o biplanare (FE). Negli anni Novanta si era constatato che lo studio della funzione sistolica ventricolare sinistra, soprattutto nelle pareti ispessite, era meglio rappresentato dal comportamento della zona centroparietale; tuttavia, la laboriosita` del calcolo ha riservato il metodo a studi di e´lite. Piu` recentemente si e` cercato di derivare un ulteriore parametro indiretto di valutazione dal comportamento delle

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velocita` Doppler del flusso protodiastolico transmitralico e dalla contemporanea velocita` di spostamento dell’anello mitralico, per risalire in modo approssimativo alla pressione intraventricolare sinistra telediastolica, indirettamente regolata dalla validita` della funzione sistolica. La correlazione esiste, ma essenzialmente per i valori estremi del rapporto. 7.4. Fractional shortening e frazione di eiezione Sono parametri indispensabili. Per valutare la funzione sistolica si utilizzano il calcolo del fractional shortening con metodica monodimensionale, ovvero la percentuale di accorciamento del diametro ventricolare sinistro telediastolico alla fine della sistole subito successiva (D%), e il calcolo della FE con metodica bidimensionale utilizzando la formula di Simpson: ½Vol ¼ ðA1 þ A2 þ A3 þ . . . þ An Þ  H dove A1 + A2 + A3 +. . .+ An sono le superfici dei piani di scansione sovrapposti all’interno della cavita` ventricolare sinistra e H e` la distanza tra il piano valvolare mitralico e l’apice del ventricolo. ovvero sottraendo il volume ventricolare telesistolico da quello precedente telediastolico, indicizzando per quest’ultimo e moltiplicando per 100: FE ¼ ðEDV  ESVÞ=EDV  100 dove EDV ed ESV sono, rispettivamente, il volume telediastolico e il volume telesistolico. Ovviamente la formula biplanare, ossia con calcolo eseguito sulle due sezioni longitudinali ortogonali (apicale 4 camere e apicale 2 camere), fornisce dati piu` precisi, ma e` comunque ritenuta accettabile anche la valutazione solo in 4 camere. 7.5. Accorciamento centroparietale E` un parametro non indispensabile ma utile. Negli ultimi anni e` stato proposto, per la valutazione della funzione ventricolare, un metodo che si basa sulle modificazioni che avvengono, in sistole, nella regione centrale della parete miocardica. Shimizu et al.59 dimostrarono per primi che il miocardio parietale poteva essere suddiviso in due strati, uno subendocardico e uno subepicardico: la regione centrale rifletteva la dinamica di parete, mentre lo strato subendocardico quella di cavita`. E` apparso chiaro che un piu` accurato indice di funzione ventricolare era legato al calcolo della cinetica della regione centroparietale. L’accorciamento centroparietale (Midwall Fractional Shortening, MFS) allo stato attuale non viene misurato routinariamente. MFS ¼ ðVSTd þ 1/2HTdÞ  ðVSTs þ 1/2HTsÞ=ðVSTd þ 1/2HTdÞ  100 dove VSTd e VSTs stanno rispettivamente per diametro ventricolare sinistro telediastolico e telesistolico; HTd corrisponde alla somma dello spessore del setto e della parete posteriore in telediastole.

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7.6. Rapporto E/E’ Lo studio del rapporto E/E’ (E = velocita` protodiastolica del flusso transmitralico; E’ = velocita` protodiastolica dell’anulus mitralico a livello della porzione basale del setto interventricolare) fornisce un parametro che consente di stimare indirettamente il livello della pressione telediastolica ventricolare sinistra. Un valore di questo rapporto fino a 8 sarebbe indice di una valida attivita` contrattile miocardica; superiore a 15 sarebbe indice di una condizione di progressiva insufficienza cardiaca. I valori intermedi, per altro di piu` frequente riscontro in una popolazione con sospetta insufficienza cardiaca, richiederebbero il conforto di ulteriori parametri funzionali. 7.7. Funzione diastolica Lo studio della funzione diastolica e` complesso e utilizza molteplici parametri60,61. Il Doppler pulsato del flusso transmitralico, studiato in afflusso, viene valutato in condizioni basali e durante manovra di Valsalva. I parametri piu` frequentemente usati sono:  la velocita` di picco E;  la velocita` di picco A;  il rapporto E/A;  il tempo di decelerazione di E. Inoltre, si valuta il tempo di rilasciamento isovolumetrico (IVRT) su una curva spettrale (preferibilmente con Doppler pulsato) del flusso in posizione intermedia tra il tratto di afflusso e quello di deflusso del ventricolo sinistro (IVRT = tempo tra la fine del flusso aortico e l’inizio del flusso mitralico). Il Doppler pulsato mitralico viene inoltre correlato con il Doppler pulsato della vena polmonare superiore destra e con il Doppler pulsato tessutale dell’anello mitralico, media delle stime eseguite a livello settale e laterale. Quest’ultimo studio permette l’analisi della funzione longitudinale sisto-diastolica del ventricolo sinistro che, entro certi limiti, e` relativamente indipendente dalle condizioni di carico ventricolare. Anche la propagazione diastolica del flusso in ventricolo, studiata con Monocolor, viene utilizzata per una definizione della funzione diastolica. Tutti i metodi sono finalizzati a diagnosticare un’eventuale disfunzione diastolica di grado I (alterato rilasciamento), di grado II (pseudonormalizzazione) o di grado III-IV (restrittivo reversibile o irreversibile, rispettivamente). Utilizzando questi parametri si ottengono ‘‘modelli’’ ecocardiografici indicativi di vari gradi di disfunzione diastolica. Primo grado: alterato rilasciamento del ventricolo sinistro. Rappresenta il primo grado di disfunzione diastolica ed e` caratterizzato da una riduzione della velocita` del flusso transmitralico (ridotta velocita` della componente protodiastolica, onda E) e da un prolungamento della fase di riempimento precoce (aumento del tempo di decelerazione, DT). E` caratterizzato da:  velocita` onda E < onda A;  rapporto E/A < 1;  DT > 240 ms;  IVRT > 70 m;

Secondo grado: aspetto pseudonormale. Rappresenta una disfunzione diastolica piu` avanzata rispetto all’alterato rilasciamento. Viene chiamato pseudonormale in quanto il rapporto E/A e` > 1. Questo comportamento e` legato all’aumentata pressione atriale sinistra, che in protodiastole facilita e velocizza il flusso transmitralico. E` caratterizzato da:  velocita` onda E > onda A;  rapporto E/A 1-1,5 (rapporto E/A < 1 dopo Valsalva);  DT 160-200 ms;  IVRT > 70 ms;  rapporto E’/A’ al Doppler tessutale pulsato (TDI) del setto interventricolare < 1;  differenza tra la durata dell’onda A mitralica e dell’onda A in vena polmonare > 80 ms. Terzo e quarto grado: aspetto restrittivo.Rappresenta una disfunzione diastolica severa. L’elevata pressione atriale sinistra determina un’apertura mitralica rapida e a elevata velocita` (ridotto tempo di rilasciamento isovolumetrico ed elevata velocita` dell’onda E mitralica), mentre l’elevata pressione ventricolare sinistra determina un rapido livellamento dei valori pressori con rapida riduzione del flusso tra atrio e ventricolo (riduzione del tempo di decelerazione dell’onda E). E` caratterizzato da:  velocita` onda E molto elevata e molto superiore all’onda A;  rapporto E/A > 1,5;  DT < 120 ms;  IVRT < 70 ms;  rapporto E’/A’ al TDI del setto sottoanulare mitralico > 1 ma con velocita` diastoliche molto basse. La differenziazione tra pattern reversibile e irreversibile si basa sulle modificazioni indotte dalla terapia. Molto importante nel soggetto iperteso risulta pertanto essere la valutazione ecocardiografica della dimensione dell’atrio sinistro, non solo campionando il suo diametro antero-posteriore (parasternale asse lungo sinistro), ma anche la sua area in proiezione 4 camere apicale e i diametri longitudinale (piano mitralico-parete atriale superiore) e trasverso (setto interatriale e parete laterale dell’atrio sinistro). 7.8. Indice di performance miocardica globale (IPM) Proposto da Tei et al.62, non e` un parametro indispensabile, ma possiede il pregio di esprimere un valore globale di funzione cardiaca, sia sistolica sia diastolica. Si calcola rapportando la durata dell’attivita` cardiaca isovolumetrica, diastolica e sistolica, alla durata della fase espulsiva: IPM ¼ IVRT þ IVCT=TEVS dove IVRT e IVCT sono, rispettivamente, i tempi di rilasciamento e contrazione isovolumetrici e TEVS e` la durata della fase espulsiva ventricolare sinistravalore normale 0,39  0,05 La disfunzione sistolica, responsabile di un allungamento di IVCT e di una riduzione della fase espulsiva, conduce a valori progressivamente piu` alti dell’indice. Analogamente avviene per la disfunzione diastolica, a causa dell’allungamento di IVRT. Se usato per il ventricolo destro, questo indice globale di

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funzione cardiaca identifica bene condizioni di ipertensione polmonare con un aumento del suo valore normale, che per il cuore destro e` 0,28  0,0463. L’ecocardiografia tradizionale, comunque, non ha solo un’applicazione diagnostica, ma riveste un ruolo importantissimo anche nella verifica delle modificazioni morfologiche e funzionali indotte da un adeguato trattamento farmacologico. Tutto cio` diventa ancor piu` interessante e importante in un settore come quello dell’insufficienza cardiaca, in cui ripetuti trial hanno dimostrato che farmaci sicuramente benefici nella cura della HFREF – come ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, b-bloccanti – non mostrano altrettanta efficacia nel trattamento della HFNEF64. In realta`, le attese dalla terapia farmacologica in generale dipendono dalla possibilita` di interferire con le specifiche alterazioni strutturali e funzionali. Nel caso della HFNEF gli obiettivi da raggiungere da parte di un farmaco e su cui agire riguardano: ipertrofia dei miociti, rottura e cambiamento della matrice extracellulare miocardica verso il rimodellamento concentrico, elevata tensione e rigidita` a riposo dei miociti stessi per ridotta fosforilazione della titina, viraggio metabolico miocardico da glicidico a trigliceridico con formazione di radicali liberi intracellulari65. Ecco allora emergere i nuovi interessi verso gli inibitori della 5-fosfodiesterasi per ridurre l’ipertrofia miocardica e l’ipossia microvascolare subendocardica65,66, verso l’alagebrium (ALT-711)65,66 per combattere la deposizione miocardica e perivascolare degli AGE (Advanced Glycation End products) che aumentano la rigidita` miocardica e vasale, verso il pioglitazone per migliorare il controllo glicemico e il rapporto fosfocreatina/ATP intracellulare, stante l’elevata prevalenza dei diabetici tra i pazienti con HFNEF. Ricerca farmacologica che poi va testata sul campo, proprio attraverso le valutazioni ricordate poco sopra della massa ventricolare sinistra (con la consapevolezza dell’implicita approssimazione del 10%), delle dimensioni cavitarie e degli spessori parietali, dei rapporti E/A transmitralici ed E’/A’ al TDI, del rapporto E/E’, del profilo Doppler delle vene polmonari, dell’IVRT, del DT della E mitralica, dello stesso indice globale di Tei. 8. Ruolo dell’ecocardiografia avanzata nel paziente iperteso Le anomalie della funzione ventricolare sistolica e diastolica rilevabili con metodiche ecocardiografiche tradizionali sono di frequente riscontro nei pazienti ipertesi, in particolare se l’ipertensione e` presente da molti anni o se il paziente e` anziano. Peraltro, non e` chiara la relazione tra anomalie della funzione ventricolare e loro successiva evoluzione fino alla comparsa clinica dell’insufficienza cardiaca sistolica e/o diastolica. Nel corso degli anni sono state sviluppate numerose tecniche per lo studio della meccanica ventricolare ma, di fatto, solamente due sono applicate nell’ambito degli studi clinici. Una tecnica si fonda sullo studio Doppler delle velocita` tessutali (TDI), l’altra si fonda sullo Speckle Tracking (ST)

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basato su misure di spostamento, ed entrambe permettono di ricavare numerose informazioni sulla funzione miocardica67. 8.1. Doppler tessutale, strain, strain rate 8.1.1. TDI pulsato (PW) e Color (C) Il TDI-PW permette di studiare le velocita` istantanee di picco del miocardio con un’elevatissima risoluzione temporale (frequenza di campionamento pari a 250-300 campioni/s) basandosi su frequenze di campionamento uguali o superiori a 150 frame/s. Per ottenere immagini e, di conseguenza, misurazioni attendibili occorre seguire le raccomandazioni delle societa` scientifiche nell’acquisizione delle curve di velocita`. Il TDI-PW, al pari delle altre tecniche Doppler, e` attendibile solo se misura il movimento parietale parallelo alla direzione del fascio ultrasonoro, per cui e` ideale nella misura del movimento miocardico longitudinale poiche´ le fibre miocardiche longitudinali sono orientate parallelamente al fascio nelle sezioni ottenute dalla finestra apicale. Il TDI-C si basa sulla sovrapposizione delle velocita` tessutali codificate con il Color sulla scala dei grigi. Le curve di velocita` sono analizzate in postprocessazione. Per il Color valgono le stesse precauzioni di allineamento del fascio segnalate per il pulsato. Le velocita` rilevate con il TDI-PW sono del 10-20% superiori a quelle rilevate con il TDI-C, ma la possibilita` con il Color di ottenere contemporaneamente la scansione di vari segmenti del ventricolo sinistro riduce enormemente i tempi di scansione segmento per segmento necessari con la metodica pulsata. Il TDI non discrimina il movimento passivo dalla deformazione attiva causata dall’accorciamento-allungamento delle fibre. Si e` cercato di superare questo problema utilizzando tecniche derivate dal TDI. 8.1.2. Strain Lo strain misura la deformazione tessutale rispetto alla dimensione iniziale. Durante la contrazione ventricolare il miocardio si accorcia nelle dimensioni longitudinale e circonferenziale (strain negativo) e si ispessisce o allunga nella direzione radiale (strain positivo). Lo strain misura, percio`, la variazione in lunghezza del segmento miocardico preso in considerazione ed e` espresso in percentuale (data dalla differenza tra la lunghezza iniziale e quella finale). Lo Strain Rate (SR) e` la velocita` con cui si verifica la deformazione ed e` espresso in 1/s. Il TDI e` ormai disponibile nella maggior parte delle apparecchiature e permette una valutazione quantitativa e obiettiva delle meccaniche ventricolari regionali. Le informazioni ottenibili dalle curve spettrali sono utilizzate per la valutazione della funzione sistolica e diastolica. Tuttavia l’angolo-dipendenza, come si e` gia` detto, permette la valutazione delle sole velocita` parallele al fascio esploratore e lo strain e SR, dal canto loro, richiedono un lungo training e una solida esperienza per il corretto riconoscimento e una successiva interpretazione degli artefatti di cui sono ricche queste metodiche.

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8.2. Speckle tracking bidimensionale Lo Speckle Tracking Bidimensionale (ST-2D) e` una tecnica angolo-indipendente utilizzata per la valutazione della funzione miocardica. Il miocardio, opportunamente insonificato dagli ultrasuoni, appare come un insieme di ‘‘macchie’’ chiare e scure (‘‘speckles’’) caratterizzate da una distribuzione casuale nello spazio. La formazione degli speckle e` causata da un fenomeno di interferenza la cui natura fisica origina dallo scattering, termine che definisce la diffusione non uniforme delle onde (diffusione che non segue le leggi della riflessione degli ultrasuoni) provocata dalla non uniformita` del mezzo attraversato dagli ultrasuoni (nel caso del miocardio, dalla non uniformita` del tessuto muscolare). Lo speckle, in effetti, e` un artefatto che conferisce all’immagine ecocardiografica un aspetto granulare (Fig. 1) e come tale viene rimosso nell’ecocardiografia bidimensionale tradizionale per ottenere immagini piu` definite. Le attuali tecnologie permettono, invece, di sfruttarne le proprieta` per studiare la meccanica parietale. L’algoritmo di ricerca analizza un’area di campionamento, definita ‘‘kernel’’, agganciandola ed esaminandola fotogramma dopo fotogramma (‘‘speckle tracking’’) simultaneamente con le regioni vicine, fornendo cosı` informazioni sullo spostamento locale dal quale si possono derivare parametri di funzione

Fig. 1. (A) Immagine apicale 4 camere in seconda armonica per ecografia diagnostica. (B) Stessa immagine dallo stesso paziente per analisi con speckle tracking. E` ben evidente la diversa qualita` di imaging fra le due tecnologie. Lo speckle tracking e` un algoritmo di postprocessazione che utilizza la routinaria scala dei grigi digitale, ma sgrana le immagini tessutali.

miocardica (indipendente dall’angolo) quali velocita`, strain e SR (Figg. 2-4). Possono essere anche calcolati vettori di velocita` (Fig. 5), che vengono sovrapposti alle immagini bidimensionali in movimento, per cui, a differenza del Doppler

Fig. 2. Soggetto normale, calcolo dello strain longitudinale (A) e radiale (B) con tecnica speckle tracking. Identificata l’area di interesse settale (rosso) e laterale (giallo), l’algoritmo valuta l’entita` percentuale della deformazione miocardica rispetto alla linea dello zero: (A) verso un accorciamento (strain negativo), (B) verso un allungamento (strain positivo). Ne deriva un grafico di deformazione percentuale, negativo o positivo, che e` indipendente dalla direzione del fascio di ultrasuoni. La linea rosa indica la media della deformazione riguardante le due aree di interesse.

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Fig. 3. Ipertrofia miocardica in paziente iperteso con HFNEF. Lo strain longitudinale (rosso) e quello radiale (giallo) sono valutati alla stessa altezza rispettivamente sul setto interventricolare e sulla parete laterale, a ulteriore conferma dell’indipendenza dello strain dall’angolazione del fascio di ultrasuoni. Si noti la sensibile riduzione relativa dello strain longitudinale rispetto al radiale, elemento pressoche´ costante in questo tipo di disfunzione miocardica. In verde e` la traccia dell’elettrocardiogramma di riferimento.

tessutale, l’analisi di queste velocita` vettoriali permette la misura dello strain in ogni direzione dello spazio rendendone possibile la valutazione anche selettiva dei vari strati miocardici (subendocardico, medio-parietale, subepicardico). In conclusione possono essere ottenute misurazioni di spostamento (‘‘displacement’’), di velocita`, di strain e di ‘‘strain rate’’. Il global strain puo` risultare inaccurato in caso di omissione di molti segmenti con un tracking subottimale. Oltre a queste misurazioni, lo speckle tracking permette la valutazione del twisting e dell’untwisting (torsione). 8.3. Applicazione delle metodiche di studio tessutali all’ipertensione L’ipertensione arteriosa sistemica determina un sovraccarico pressorio costante del ventricolo sinistro, con aumento dello stress parietale compensato dallo sviluppo dell’aumento degli spessori parietali mediante l’ipertrofia. Come si e` visto, nei pazienti ipertesi si puo` rilevare un ampio spettro di modificazioni della geometria ventricolare sinistra. Lo stress parietale regionale non ha un andamento omogeneo, in quanto il ventricolo sinistro non ha una forma sferica; lo stress parietale e` maggiore a livello basale, dove la curvatura del raggio e` maggiore. Poiche´ l’ipertrofia e` direttamente correlata allo stress parietale, il segmento basale del setto solitamente sviluppa per primo un aumento di spessore (talvolta assumendo una caratteristica prominenza nella

Fig. 4. La deformazione sistolica ventricolare sinistra lungo l’asse longitudinale puo` essere studiata anche globalmente in base all’avvicinamento sistolico fra piano atrioventricolare mitralico e apice. A) Soggetto di controllo. B) Paziente con HFNEF. Oltre all’entita` ridotta della deformazione indicata dalla strumentazione, si noti come la fase diastolica del rilasciamento miocardico sia sensibilmente rallentata nell’ipertrofia.

regione dell’efflusso, particolarmente evidente perche´ le altre pareti non sono ancora ipertrofiche). La funzione sistolica in questa regione settale basale e` pressoche´ normale se valutata come cinetica, ma la deformazione (valutata sulla lieve riduzione dello SR sistolico, in quanto lo strain sistolico solitamente e` normale) e` alterata, costituendo un segno precoce di cardiopatia ipertensiva e differenziando, quindi, questa ipertrofia circoscritta dal cuore d’atleta (SR sistolico supernormale) e dalla cardiomiopatia ipertrofica (SR sistolico marcatamente ridotto)68,69. Molti studi hanno dimostrato come la funzione longitudinale sia molto sensibile alle modificazioni precoci di funzione miocardica in quanto le fibre longitudinali hanno un decorso prevalentemente subendocardico, per cui per prime risentono dell’ischemia e della fibrosi interstiziale (Figg. 3,4)70,71. Alcuni studi hanno documentato, in diverse forme di ipertrofia quali si riscontrano negli ipertesi o nelle cardiomiopatie ipertrofiche, una correlazione tra il grado di fibrosi

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Fig. 5. Vettori di velocita` miocardica parietale. Nel soggetto normale, in sistole (A) i vettori convergono verso il centro della cavita` ventricolare indicando il coordinato movimento parietale finalizzato alla riduzione della cavita` stessa, mentre in diastole (B) i vettori divergono contemporaneamente in tutte le pareti a indicare l’omogeneo rilasciamento parietale. Nel paziente iperteso con ipertrofia ventricolare, FE  50% e normale durata del QRS nell’elettrocardiogramma, sia in protosistole (C) sia in protodiastole (D) e` evidente lo scoordinamento dei vettori settali, che si muovono in senso eccentrico durante la protosistole e in senso concentrico ancora in protodiastole, suggerendo che in quella sede, malgrado la ‘‘normalita`’’ della FE, sia gia` presente una disfunzione miocardica.

miocardica e la disfunzione sistolica longitudinale valutata con lo strain bidimensionale72,73. L’importanza del contributo della disfunzione longitudinale alla funzione ventricolare globale e` stato messo in discussione, in quanto la maggior parte della gittata e` prodotta dall’ispessimento delle pareti ventricolari in senso radiale, con scarso contributo da parte del sottile strato subendocardico. E` probabile che nei pazienti ipertesi in ritmo sinusale il mancato spostamento dell’anello mitralico verso l’apice (Fig. 4) (ridotto movimento anulare) possa contribuire a ridurre la compliance atriale sinistra durante la fase di reservoir. In uno studio di confronto tra ipertesi e soggetti normali74 e` stato documentato che gli ipertesi avevano velocita` minori (sia al Doppler tessutale sia allo speckle tracking) con una riduzione della funzione regionale, mentre lo strain globale non era in media differente tra gli ipertesi e i controlli. Una riduzione dello strain globale e` stata osservata solamente in quei pazienti con il maggior grado di rimodellamento legato all’ipertrofia che presentavano anche un depresso midwall shortening. In un recente studio75 sono stati valutati, utilizzando lo speckle tracking bidimensionale, lo strain longitudinale, lo strain radiale e quello circonferenziale in pazienti ipertesi con diversi tipi di geometria ventricolare e un gruppo di soggetti

normali. Lo studio ha confermato come lo strain longitudinale fosse ridotto in tutti i pazienti ipertesi76, e in particolare in quelli con ipertrofia ventricolare sinistra, ma anche come lo strain radiale fosse aumentato nei pazienti ipertesi con geometria ventricolare normale e come questo aumento fosse ridotto nei pazienti con ipertrofia e in quelli con rimodellamento concentrico. L’aumento dello strain radiale negli ipertesi normali non confermava l’ipotesi precedente di un suo incremento quale compenso alla disfunzione longitudinale. Infatti, nello studio di Kouzu et al.75 l’aumento dello strain radiale non si associava a disfunzione longitudinale e andava considerato compensatorio all’aumento dell’afterload. E` noto come gli usuali indici Doppler (sia basati sullo studio del flusso sia sullo studio delle velocita` tessutali) che valutano la funzione diastolica siano carico-dipendenti, in quanto studiano eventi verificantisi dopo l’apertura mitralica che rappresentano fasi tardive del rilasciamento ventricolare. Nell’ambito delle nuove metodiche non invasive che valutano le fasi piu` precoci del rilasciamento ventricolare, la torsione ventricolare si sta rivelando la piu` promettente77. La rotazione di una sezione trasversale di ventricolo sinistro, vista dall’apice, e` rappresentata dall’angolo che si forma passando dalla telediastole alla sistole, tra le linee radiali che

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Fig. 6. Valutazione della rotazione globale del ventricolo sinistro normale utilizzando la tecnica dello speckle tracking. Sezione trasversale dei ventricoli a livello papillare. Subito dopo il QRS dell’elettrocardiogramma di riferimento inizia la simultanea e coordinata rotazione antioraria dei vari segmenti.

Fig. 7. Valutazione della rotazione globale del ventricolo sinistro utilizzando la tecnica dello speckle tracking in soggetto con cardiopatia ipertensiva e ipertrofia miocardica. Sezione trasversale dei ventricoli a livello papillare. In blu e` la curva dei volumi. L’inizio della rotazione dei vari segmenti appare scoordinato e sensibilmente ritardato dopo il QRS dell’elettrocardiogramma di riferimento.

uniscono il centro di quella sezione alle pareti ventricolari. L’unita` di misurazione della rotazione sono i gradi o radianti (Fig. 6). La base e l’apice del ventricolo sinistro ruotano in direzioni diverse. La torsione ventricolare sinistra o ‘‘twist’’ costituisce il gradiente medio longitudinale della differenza tra la rotazione oraria (torsione antioraria o twisting) e la rotazione antioraria (torsione oraria o untwisting) dell’apice ventricolare e della base come visti dall’apice. La rotazione (twisting) durante la fase di eiezione deforma la matrice delle fibre oblique subendocardiche permettendo l’accumulo di energia potenziale, che viene restituita nella fase di controrotazione (untwisting) contribuendo al rilasciamento diastolico isovolumetrico e al riempimento precoce (suzione diastolica). I termini ‘‘twist’’ e ‘‘torsion’’ si riferiscono allo stesso fenomeno e sono utilizzati per definire il gradiente base-apice dell’angolo di rotazione lungo l’asse longitudinale del ventricolo sinistro, espresso in gradi per centimetro o radianti per metro. Durante la contrazione isovolumetrica, l’apice ventricolare sinistro mostra una breve rotazione oraria che si inverte rapidamente e diventa antioraria durante la fase di eiezione (Fig. 6). La rotazione antioraria in fase eiettiva e` seguita dalla controrotazione (rotazione oraria) apicale nella fase di diastole isovolumetrica e in protodiastole. Al contrario dell’apice, la rotazione della base e` di minore entita` e con opposta direzione. Durante la contrazione isovolumetrica vi e` una breve rotazione antioraria, che e` seguita da una rotazione oraria durante l’eiezione e da una rotazione antioraria durante il rilasciamento isovolumetrico e il riempimento protodiastolico. Lo speckle tracking permette, oltre allo studio dello strain e dello SR, anche quello della rotazione e della torsione. Lo studio della torsione e` stato applicato ai pazienti ipertesi78 e fu rilevato come, sebbene il picco sistolico del twist non fosse differente, l’untwisting protodiastolico durante il periodo di rilasciamento isovolumetrico fosse marcatamente ritardato in parallelo con la severita` dell’ipertrofia ventricolare valutata con la massa indicizzata. Gli autori concludono che tale comportamento dell’untwisting nei pazienti con ipertrofia ventricolare

sinistra puo` contribuire allo sviluppo delle anomalie di rilasciamento ventricolare sinistro (Figg. 5 e 7). Come si e` detto per i parametri dell’ecocardiografia tradizionale, anche per quelli di strain, twist e untwist, con l’aumentare dell’esperienza e` prevedibile un sempre maggior coinvolgimento sia per raggiungere una diagnosi sempre piu` raffinata, sia per verificare l’efficacia dei trattamenti farmacologici intrapresi. 9. Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra conservata Il riconoscimento sul piano clinico di HFNEF non e` difficile: l’associazione di segni e sintomi di insufficienza cardiaca con la documentazione di FE normale o quasi normale ( 50%) temporalmente piu` vicina possibile all’episodio, ed eventualmente di un’ombra cardiaca radiologica non ingrandita e di alcuni semplici segni ecocardiografici di disfunzione diastolica, rappresentano indicatori molto forti di questo tipo di insufficienza cardiaca disgiunta dalla disfunzione sistolica ventricolare79. Nell’insufficienza cardiaca con FE conservata i miociti sono piu` voluminosi, contenendo maggiore quantita` di filamenti di miosina e actina, e tali filamenti sono piu` spessi. Inoltre la miosina e` rappresentata in netta prevalenza dalla sua isoforma V3, che, rispetto alle isoforme V1 e V2, eroga contrazioni piu` potenti ma piu` lente, sia in fase attiva sia in fase di risoluzione; reperto, questo, peraltro comune a quasi tutte le forme di ipertrofia miocardica che non siano secondarie a ipertiroidismo o a intenso allenamento fisico aerobico. La stessa titina42,80–85, denominata terzo filamento del citoscheletro del cardiomiocita, e` presente nella sua forma piu` rigida, la N2B, mentre nell’insufficienza cardiaca con bassa FE prevale la isoforma piu` elastica, la N2BA. Non solo, ma l’attivita` sul connettivo interstiziale delle MMP sembra essere ridotta per maggior efficacia dei rispettivi inibitori tessutali (TIMP), cosicche´ viene favorita la formazione di pareti ventricolari piu` spesse e piu` rigide86–88.

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Da questo substrato morfologico dell’insufficienza cardiaca con FE conservata si delineerebbe una funzione ventricolare sinistra caratterizzata da una valida contrazione sistolica, ma con problemi notevoli nella fase di rilasciamento diastolico, la cui quantificazione appare complessa, anche nella scelta dei parametri piu` idonei a graduarne la severita` e l’evoluzione verso la fase terminale di scompenso cardiaco89–96. Le fibre miocardiche dei fasci subendocardici e subepicardici delle pareti ventricolari sinistre sono disposte obliquamente dal piano atrioventricolare alla punta del cuore, ma secondo direzioni ortogonali, e il loro accorciamento sistolico produce un importante ispessimento lungo l’asse radiale97. Tale effetto viene ancor piu` accentuato in caso di rimodellamento concentrico del ventricolo sinistro con apparentemente normale spostamento telesistolico dell’endocardio anche quando, in realta`, la funzione contrattile miocardica e` gia` ridotta. Sarebbe cosı` giustificata la conservazione di una normale FE in presenza di quadri clinici di insufficienza cardiaca98,99. Altri autori96,100–102 riprendono tali concetti fisiopatologici e propongono un test ergometrico per smascherare questa latente insufficienza miocardica, che in termini sistolici e` rivelata da una riduzione dello sviluppo di strain parietale longitudinale e radiale, una riduzione della velocita` di spostamento sull’asse longitudinale dell’anello mitralico, una riduzione della rotazione (twist) apicale e della riserva funzionale sistolica longitudinale. In termini diastolici, invece, da un ritardato srotolamento (untwisting) miocardico, una ridotta suzione ventricolare, piu` elevate pressioni telediastoliche. Su queste linee concordano anche Wang et al.98, per i quali le differenze fra insufficienza cardiaca sistolica e diastolica sono, gia` a riposo, fondamentalmente riconducibili al comportamento della deformazione parietale circonferenziale e al fenomeno dell’arrotolamento sistolico (entrambi normali nell’insufficienza diastolica e ridotti in quella sistolica), mentre la deformazione sistolica ventricolare longitudinale appare compromessa precocemente in ambedue le forme di insufficienza. Interessante appare il sostegno apportato a queste tesi da Phan et al.103 con metodi diversi di studio: essi segnalano in pazienti HFNEF una diminuzione dell’energia miocardica sviluppata sia durante il rilasciamento attivo sia durante la contrazione, utilizzando la risonanza magnetica spettroscopica con 31P e valutando il rapporto creatinfosfato/g-ATP. Inoltre in quegli stessi pazienti un test ergometrico mostrava una disfunzione endoteliale responsabile di una sostanziale fissita` del rapporto recupero-elastico-arterioso/recupero-elastico-telesistolico, sia di base sia durante sforzo, per mancata caduta del primo fattore durante l’esercizio. E qui s’inserisce un nuovo elemento funzionale: l’interazione del cuore con tutto il sistema vascolare, del resto gia` avanzato da qualche anno come correlazione inversa fra le velocita` tessutali sistoliche e diastoliche al TDI con il postcarico e con gli indici di resistenza vascolare sistemici104–107. Con cateterismo cardiaco destro e valutazione eco transtoracica del rapporto E/E’ a riposo e durante esercizio al cicloergometro in posizione supina Maderer et al.101 hanno osservato che, rispetto ai soggetti di controllo, i pazienti

HFNEF raggiungevano valori elevati di pressione capillare polmonare per carichi di lavoro notevolmente piu` bassi a causa di un aumento delle resistenze vascolari sistemiche e un piu` basso volume di gittata, ma non c’era corrispondenza fra le pressioni capillari polmonari e il rapporto E/E’. Questi dati, tra l’altro, confermerebbero che il rapporto E/E’ a riposo risulta piu` alto nei soggetti HFNEF che nei controlli, ma esso non riflette una correlazione con la pressione capillare polmonare come avviene nei soggetti HFREF. Verosimilmente intervengono piu` complesse e sottili alterazioni della funzione ventricolare, per interazione tra un ventricolo di ridotto volume poco distendibile e un sistema arterioso anch’esso piuttosto rigido. Lo stesso gruppo di Borlaug, ritornando sull’argomento64,94, ha fornito ulteriori prove sul collegamento fra disfunzione endoteliale e disfunzione ventricolare in HFNEF, nel senso che l’esercizio induceva sia ridotta funzione cardiaca sia ridotta riserva di vasodilatazione arteriolare periferica. Veniva cosı` dimostrato un collegamento ulteriore fra eventi fisiopatologici di natura diversa coinvolgenti l’intero sistema cardiovascolare, e non la sola conseguenza di una disfunzione diastolica. A questo punto considerare la HFNEF come una pura e semplice manifestazione di insufficienza cardiaca diastolica appare effettivamente una soluzione piuttosto semplicistica a un problema molto complesso che interessa l’intero apparato cardiovascolare. 10. Conclusioni Vale comunque la pena ricapitolare i punti fondamentali della disfunzione diastolica del ventricolo sinistro, perche´ a nostro avviso essi disegnano un aggiornamento di morfologia e di fisiopatologia cardiaca che non puo` essere ignorato dal cardiologo. La pompa ventricolare, infatti, sarebbe costituita da un’unica larga banda muscolare di fasci disposti obliquamente, che origina dall’anello valvolare dell’arteria polmonare per terminare attorno all’orifizio aortico, circondando gli orifizi atrioventricolari con un movimento a spirale lungo l’asse longitudinale dei ventricoli. In tal modo i fasci obliqui che la compongono vengono a sovrapporsi in senso ortogonale nella formazione del ventricolo sinistro, allorche´ dopo essere discesi dalla base alla punta (fasci superficiali subepicardici) si riflettono su se stessi per risalire (fasci profondi subendocardici) e raggiungere l’ostio aortico108. La parete miocardica del ventricolo sinistro alla fine sarebbe formata da fasci di fibre muscolari sovrapposti con orientamento a elica dal piano atrioventricolare del cuore verso la punta: obliqui verso sinistra i fasci subepicardici, obliqui verso destra i fasci subendocardici. Il fascio di fibre medio-parietale ha invece un orientamento circonferenziale97. Questa disposizione anatomica rende ragione del fatto che la contrazione sistolica comporti una torsione (twist o arrotolamento) del ventricolo sinistro sul suo asse longitudinale, che, per effetto della piu` efficace azione dinamica dei fasci obliqui piu` esterni con maggiore raggio di curvatura (subepicardici) sugli interni con minore raggio di curvatura (subendocardici), viene vista dall’apice avvenire in senso antiorario nelle porzioni apicali e in senso orario nelle porzioni basali. I fasci circonferenziali

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medio-parietali, invece, contribuiscono a sviluppare in sistole un importante ispessimento della parete capace di nascondere un deficit contrattile dei fasci subendocardici e, quindi, di mascherare una latente o iniziale loro insufficienza contrattile, come appunto avviene nell’insufficienza cardiaca diastolica che coinvolge elettivamente i fasci subendocardici al suo esordio. Si giustificherebbe in questo modo il riscontro di una FE  50% in soggetti con segni clinici gia` presenti di insufficienza cardiaca sistolica. Questa stessa valorizzazione funzionale della stratificazione dei fasci muscolari che compongono la parete ventricolare sinistra rende ragione del riscontro strumentale di segni di disfunzione diastolica in presenza di un’apparentemente conservata funzione sistolica (almeno finche´ quest’ultima valutazione viene effettuata sulla base della sola FE  50%). Infatti, la disfunzione dei fasci subendocardici, mascherata in sistole dalla piu` efficace torsione indotta dalla contrazione dei fasci subepicardici, si manifesta in protodiastole con un rallentato srotolamento (untwisting) di quelle stesse strutture, che si trasforma sul piano emodinamico in un ritardato riempimento ventricolare con perdita del meccanismo di suzione, cui contribuisce in maniera significativa anche la funzione meccanica della titina. Questa, infatti, se durante la sistole viene compressa a dimensioni inferiori a quelle sue proprie nelle condizioni di riposo, perderebbe progressivamente la normale capacita` di ridistendersi di scatto alla fine della sistole meccanica e avviare la distensione isovolumetrica dei miociti83. La comparsa di ipertrofia ventricolare puo` inizialmente anche accentuare i descritti fenomeni di arrotolamento e srotolamento ventricolare109, ma ben presto cominciano a manifestarsi gli effetti della connessa disfunzione del microcircolo coronarico, che invariabilmente accompagna quasi tutte le forme di ipertrofia miocardica110. Appare quindi estremamente verosimile che essa sia ancora alla base della precoce disfunzione contrattile degli strati subendocardici (i piu` esposti della rete capillare intramiocardica per motivi meccanici). All’ipossia conseguente e` riconducibile la variegata quantita` di disfunzioni e alterazioni locali intra ed extramiocitarie sia sistoliche sia diastoliche14,86–88. Con la comparsa di una disfunzione diastolica i fenomeni di torsione si riducono e il rallentato srotolamento opera maggiormente sui parametri di rilasciamento protodiastolico111–113. Si disegna, cosı`, un percorso evolutivo corrispondente al progressivo interessamento dei fasci muscolari parietali del ventricolo, dai subendocardici ai subepicardici. Non solo, ma diventa anche piu` facilmente spiegabile perche´ le velocita` anulari mitraliche lungo l’asse longitudinale, che rispecchiano soprattutto la funzione dei fasci subendocardici, siano ridotte per prime nei pazienti con HFNEF, sia di base sia durante esercizio114,115. Il problema, allora, e` costituito dalla scelta del parametro funzionale, la LVEF, che viene considerata lo specchio effettivo della funzione sistolica, di cui invece rappresenta un indicatore meno strettamente correlato. La soluzione del complesso problema fisiopatologico dell’insufficienza cardiaca con normale FE in chiave esclusivamente di fisiopatologia diastolica appare sicuramente

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suggestiva, ma occorre riconoscere che troppi elementi portano a un coinvolgimento dell’intero apparato cardiovascolare, ove rimodellamento ventricolare, resistenze periferiche, funzione endoteliale, rigidita` parietale dell’intero apparato vascolare svolgono ancora un ruolo fondamentale. Ci sembra soprattutto che il valore di FE  50%, considerato come elemento discriminante per identificare come una forma a se´ stante l’insufficienza cardiaca con FE conservata, rappresenti un elemento inadeguato, in quanto facilmente ottenibile anche da un miocardio gia` disfunzionante nella fase sistolica, con possibilita` di ulteriore evoluzione successiva. I dati preliminari ottenuti con lo speckle tracking sembrano confortanti in questo senso, ma chiaramente richiedono ancora tante conferme. Il problema, dunque, e` ancora aperto e la ricerca di ulteriori parametri di valutazione della riserva arteriolare sistemica e della funzione ventricolare, diastolica e sistolica, in maniera semplice ma esaustiva, ripetibile e non invasiva, sollecita in maniera fin troppo esplicita chi si occupa di ecocardiografia dell’insufficienza cardiaca a insistere nell’applicarsi. Conflitto di interesse Gli autori dichiarano di non aver nessun conflitto di interessi. Finanziamenti allo studio Gli autori dichiarano di non aver ricevuto finanziamenti istituzionali per il presente studio. Bibliografia 1. Mann DL. Mechanisms and models in heart failure: A combinatorial approach. Circulation 1999;100(9):999–1008. 2. Haider AW, Larson MG, Franklin SS, Levy D. Framingham Heart Study. Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and pulse pressure as predictors of risk for congestive heart failure in the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 2003;138(1):10–6. 3. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB. The natural history of congestive heart failure: the Framingham study. N Engl J Med 1971;285(26):1441–6. 4. Gaasch WH, Zile MR. Left ventricular diastolic dysfunction and diastolic heart failure. Annu Rev Med 2004;55:373–94. 5. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006;355(3):251–9. 6. Wang TJ, Evans JC, Benjamin EJ, Levy D, LeRoy EC, Vasan RS. Natural history of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction in the community. Circulation 2003;108(8):977–82. 7. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, Austin PC, Fang J, Haouzi A, et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med 2006;355(3):260–9. 8. Liao L, Jollis JG, Anstrom KJ, Whellan DJ, Kitzman DW, Aurigemma GP, et al. Costs for heart failure with normal vs reduced ejection fraction. Arch Intern Med 2006;166(1):112–8. 9. Zile MR, Baicu CF, Bonnema DD. Diastolic heart failure: definitions and terminology. Prog Cardiovasc Dis 2005;47(5):307–13. 10. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, Freemantle N, Polonski L, Taylor J, PEP-CHF Investigators. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006;27(19):2338–45. 11. van Heerebeek L, Borbe´ly A, Niessen HW, Bronzwaer JG, van der Velden J, Stienen GJ, et al. Myocardial structure and function differ in systolic and diastolic heart failure. Circulation 2006;113(16):1966–73.

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