Conduite à tenir devant une hyperammoniémie

Conduite à tenir devant une hyperammoniémie

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Table ronde Urgences métaboliques

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Conduite à tenir devant une hyperammoniémie Diagnosis and management of hyperammonemia

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C. Bonnemains, F. Feillet* Mots clés : Hyperammoniémie, Maladies métaboliques, Insuffisance hépatique, Urgences

Centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme de Nancy, INSERM U 954 Service de Médecine Infantile I, Hôpital d’Enfants, CHU Brabois, rue du morvan, 54500 Vandœuvre-les-Nancy, France

L

es hyperammoniémies métaboliques peuvent survenir à tout âge [1,2]. L’hyperammoniémie de l’enfant, qu’elle soit aiguë ou chronique, doit être suspectée devant des formes cliniques très diverses et non spécifiques. L’augmentation de ce paramètre sanguin (hormis les fausses hyperammoniémies) est toujours consécutive à un dysfonctionnement du cycle de l’urée qu’il soit primitif ou secondaire. Nous présentons ici une démarche diagnostique et thérapeutique.

1. Définition L’hyperammoniémie se définit par l’augmentation de l’ammoniaque dans le sang : taux > 100 μmol/l chez le nouveau-né et > 50 μmol/l chez l’enfant et l’adolescent.

2. Physiopathologie

3. Les présentations cliniques 3.1. Les formes aiguës 3.1.1. Détresse neurologique En période néonatale, les hyperammoniémies majeures sont souvent liées aux déficits du cycle de l’urée. Elles se caractérisent par la survenue, après un intervalle libre, d’une détresse neurologique progressive se présentant par une anorexie et des vomissements puis une somnolence, un état de mal convulsif et un coma qui peut conduire au décès. On retrouve souvent dans ces formes néonatales graves un hoquet rebelle. Chez l’enfant plus grand, ce sont des détresses neurologiques aiguës (coma) survenant lors d’événements intercurrents (régime riche en protéines, infection intercurrente, jeûne prolongé ou traitement par valproate de sodium).

3.1.2. Insuffisance hépatique L’ammoniaque, toxique pour le système nerveux central et d’élimination urinaire très faible est converti en urée non toxique et hydrosoluble par le biais du cycle de l’urée (fig. 1). Ce processus est exclusivement hépatique et permet l’élimination de l’azote non utilisé pour la synthèse protéique. Le fonctionnement du cycle de l’urée nécessite la présence de 6 enzymes, de 2 transporteurs (cytosol-mitochondrie) et de 2 substrats : l’acétyl-CoA nécessaire à la formation de l’acétylglutamate, cofacteur de la carbamylphosphate synthétase (CPS) et l’aspartate nécessaire à la synthèse d’acide argininosuccinique à partir de la citrulline. Les hyperammoniémies majeures sont en général dues aux déficits des 5 premières enzymes du cycle de l’urée, le déficit en arginase donnant un tableau neurologique chronique associé à une hyperargininémie majeure. Les hyperammoniémies modérées peuvent être liées aux déficits partiels du cycle de l’urée mais aussi aux aciduries organiques ou aux anomalies de la bêta-oxydation mitochondriale des acides gras (par carence en acétyl-CoA) ou aux déficits du cycle de Krebs générant un déficit d’aspartate (déficit en pyruvate carboxylase, aciduries organiques…).

Une hyperammoniémie doit être recherchée devant tout épisode d’insuffisance hépatique. Elle peut être alors secondaire à l’insuffisance hépatique ou liée à la maladie qui génère cette insuffisance hépatique. Les formes hépatiques sont plus souvent retrouvées chez le petit enfant.

3.1.3. Détresse neurologique + insuffisance hépatique (syndrome de Reye) L’association insuffisance hépatique et une détresse neurologique sans fièvre peut révéler une maladie métabolique avec hyperammoniémie. Ce tableau nécessite systématiquement un bilan métabolique complet.

3.2. Les formes chroniques Elles peuvent se manifester par des troubles digestifs à type de vomissements associés à un dégoût pour les protéines. On retrouve également des troubles neurologiques comme un retard mental ou une épilepsie aggravée par le valproate. Enfin, l’ammoniémie devra être mesurée devant tout tableau psychiatrique surtout si celui-ci évolue par poussées.

3.3. Les particularités cliniques et biologiques * Auteur correspondant. e-mail : [email protected]

634 © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Archives de Pédiatrie 2009;16:634-636

Certains signes orienteront le diagnostic étiologique : l’hépatomégalie dans l’acidurie argininosuccinique, les hypoglycémies dans

Conduite à tenir devant une hyperammoniémie

Glutamate

Catabolisme des AA

Acétyl-CoA NH3

3 N-acétyl glutamate

2

Carbamyl phosphate

1 Ornithine

Citrulline

mitochondrie

Citrulline Aspartate

Ornithine

cytosol

4 6 Argininosuccinate

5 Urée Arginine Fumarate

Acide orotique Urines

Figure 1. Cycle de l’urée. Le cycle de l’urée qui permet la transformation de l’ammoniaque en urée nécessite la présence de 6 enzymes : 1 : Ornithine transcarbamylase (OTC), 2 : Carbamylphosphate synthétase (CPS), 3 : N-acétylglutamate synthétase (NAGS), 4 : Argininosuccinate synthétase (ASS), 5 : Argininosuccinate lyase (ASL), 6 : Arginase, de deux transporteurs (pour la citrulline et l’ornithine) et la présence de glutamate, d’acétyl-CoA et d’aspartate. AA : acides aminés.

les anomalies de la bêta-oxydation des acides gras ou une acidose lactique dans certains déficits énergétiques.

infections bactériennes uréase positive peuvent également s’accompagner d’une hyperammoniémie.

4. Les cadres étiologiques

4.2.2. Par insuffisance de détoxication

4.1. Les fausses hyperammoniémies Elles sont dues à de mauvaises conditions de prélèvement ou d’acheminement du prélèvement au laboratoire. Le prélèvement doit être fait sans garrot sur héparinate de lithium avec mise dans la glace au lit du malade et acheminement rapide au laboratoire [3]. Même si l’augmentation de l’ammoniémie semble fausse, ce résultat doit toujours être pris en compte et contrôlé rapidement.

4.2. Les hyperammoniémies vraies 4.2.1. Par hyperproduction d’ammoniaque L’asparaginase utilisée dans le traitement des leucémies aiguës de l’enfant entraîne une hyperammoniémie par hydrolyse de l’asparagine et de la glutamine en aspartate et glutamate. Les

– Les pathologies hépatique : toutes les insuffisances hépatiques aiguës (virale, médicamenteuse ou toxique) ou chronique (complication terminale d’une cirrhose, shunt porto-cave) entraînent un défaut de détoxication de l’ammoniaque. – L’hyperammoniémie transitoire du nouveau-né : observée chez des nouveau-nés le plus souvent prématurés, elle serait liée à une immaturité hépatique ou à un shunt vasculaire intra-hépatique (persistance du canal d’Arantius). L’ammoniémie peut être très élevée sans aucune anomalie métabolique sous-jacente, en particulier la glutamine reste basse contrairement à ce qui caractérise les déficits du cycle de l’urée. – Les maladies héréditaires du métabolisme : ces pathologies peuvent entraîner des tableaux très sévères ou des présentations intermittentes dont les facteurs déclenchants peuvent être : un apport accru en protéines ou un épisode de catabolisme (infection intercurrente, jeûne prolongé, vaccinations, interventions chirurgicales). 635

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Les signes cliniques peuvent être totalement absents entre les accès. Parfois l’hyperammoniémie n’est pas au premier plan de la présentation biologique (< 200 μmol/l) et elle accompagnera une hypoglycémie (déficits de la bêta-oxydation des acides gras) ou une acidose lactique (déficit en pyruvate carboxylase).

5. Le bilan étiologique Le bilan métabolique complet (pH, numération formule sanguine, chromatographie des acides aminés plasmatiques et urinaires, bilan énergétique, carnitine totale et libre et acylcarnitines plasmatiques, chromatographie des acides organiques urinaires et acide orotique urinaire) doit être réalisé le plus vite possible après le diagnostic de l’hyperammoniémie. Dans les anomalies du cycle de l’urée (fig. 1), le diagnostic sera rapidement fait grâce à l’analyse de l’aminogramme plasmatique, de l’acide orotique urinaire et du test au Carbaglu® (déficit en CPS [glutamine élevée ; test Carbaglu® négatif], NAGS [glutamine élevée ; test Carbaglu® positif] [4], OTC [glutamine élevée ; acide orotique élevé], ASS [glutamine élevée ; citrulline très élevée], ASL [Acide argnininosuccinique élevé] ou arginase [hyperargininémie]). Le diagnostic des aciduries organiques et des anomalies de la bêta-oxydation des acides gras sera fait sur le dosage des acides organiques urinaires et des acylcarnitines plasmatiques. Les anomalies touchant le cycle de Krebs seront diagnostiquées sur le bilan énergétique et les acides organiques urinaires.

6. Le traitement 6.1. La prise en charge en urgence Elle doit être réalisée dans une unité spécialisée dans le domaine des maladies métaboliques [5]. Elle repose sur une épuration endogène par la mise en anabolisme et éventuellement par l’épuration exogène par médicament ou épuration extrarénale.

6.1.1. L’épuration endogène Elle doit toujours être mise en œuvre le plus vite possible. Elle associe l’arrêt des apports protéiques à un apport énergétique sous forme glucido-lipidique (glucides : 6-8 mg/kg/min associés à une insulinothérapie en cas d’hyperglycémie) [6]. Les protéines naturelles (sous forme de lait de mère en période néonatale) seront rajoutées après 24-48 heures.

6.1.2. L’épuration exogène de l’ammoniaque – Les médicaments épurateurs d’azote : Le benzoate de sodium (en se conjuguant à la glycine) et le phénylbutyrate (en se conjuguant à la glutamine) permettront respectivement l’élimination urinaire d’une et de deux moles d’azote par mole de médicament [7]. Ils pourront être utilisés à la posologie de 250 à 400 mg/kg/jour. Il existe maintenant une forme intraveineuse du phénylbutyrate (Ammonul®) qui peut être utilisée par ATU. – Les activateurs du cycle de l’urée : Le Carbaglu® permet de pallier les déficits en NAGS et certains déficits en CPS [8]. Il est également efficace dans l’hyperammoniémie des acidémies organiques [9] avec déficit secondaire de synthèse de l’acétylglutamate par carence en acétyl-CoA. La posologie est de 100 mg/kg/j en 4 prises. – L’arginine : Dans les déficits du cycle de l’urée, l’arginine devient un acide aminé essentiel [10]. La posologie est de 200 à 400 mg/kg/j. Il ne faut pas oublier que l’on apporte de l’azote avec l’arginine et qu’un excès d’apport peut devenir toxique. 636

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6.1.3. L’épuration extra-rénale Celle-ci devient obligatoire si l’ammoniémie est > 500 μmol/l ou si celle-ci n’est pas rapidement jugulée par le traitement médicamenteux [10]. L’épuration doit actuellement être réalisée par épuration extra-corporelle continue veino-veineuse. Cette technique est difficile chez les nouveau-nés dont le poids est < 3 kg. Quand l’ammoniémie est > 1 000 μmol/l en période néonatale, la mise en place de l’épuration extra-rénale doit se discuter car le pronostic vital et neurologique est souvent mauvais.

6.2. La prise en charge au long cours Elle dépendra de l’origine de l’hyperammoniémie. Dans les déficits du cycle de l’urée, elle comprendra un régime contrôlé en protéines avec ± ajout d’acides aminés essentiels. Les médicaments épurateurs (benzoate de sodium ± phénylbutyrate) et de l’arginine seront ajoutés en fonction des besoins. Les critères de suivi seront cliniques (croissance, développement psychomoteur) et biologiques (ammoniémie < 50 μmol/l, glutamine < 1000 μmol/l et équilibre des acides aminés essentiels sur la chromatographie des acides aminés plasmatiques).

6.3. Le régime d’urgence Il devra être établi pour chaque patient afin de prévenir les décompensations lors des infections intercurrentes.

7. Conclusion Les hyperammoniémies métaboliques peuvent survenir à tout âge et se présenter sous des aspects cliniques très divers. La prise en charge thérapeutique et étiologique devra se faire en relation avec un centre habitué à ce type de pathologies, afin d’améliorer le pronostic et la prise en charge du patient et de sa famille.

Références 1. Summar ML, Dobbelaere D, Brusilow S, et al. Diagnosis, symptoms, frequency and mortality of 260 patients with urea cycle disorders from a 21-year, multicentre study of acute hyperammonaemic episodes. Acta Paediatr 2008;97:1420-5. 2. Saudubray JM, Nuoffer JM, de Lonlay P, et al. Les maladies héréditaires du métabolisme à l’âge adulte. Rev Med Interne 1998;19 Suppl 3:366S-75S. 3. Barsotti RJ. Measurement of ammonia in blood. J Pediatr 200;138(1 Suppl):S11-9. 4. Guffon N, Schiff M, Cheillan D, et al. Neonatal hyperammonemia: the N-carbamoyl-L-glutamic acid test. J Pediatr 2005;147:260-2. 5. Leonard JV, Ward Platt MP, Morris AA. Hypothesis: proposals for the management of a neonate at risk of hyperammonaemia due to a urea cycle disorder. Eur J Pediatr 2008;167:305-9. 6. Summar M, Tuchman M. Proceedings of a consensus conference for the management of patients with urea cycle disorders. J Pediatr 2001;138(1 Suppl):S6-10. 7. Feillet F, Leonard JV. Alternative pathway therapy for urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis 1998;21 (Suppl 1):101-11. 8. Kuchler G, Rabier D, Poggi-Travert F, et al. Therapeutic use of carbamylglutamate in the case of carbamoyl-phosphate synthetase deficiency. J Inherit Metab Dis 1996;19:220-2. 9. Gebhardt B, Dittrich S, Parbel S, et al. N-carbamylglutamate protects patients with decompensated propionic aciduria from hyperammonaemia. J Inherit Metab Dis 2005;28:241-4. 10. Summar M. Current strategies for the management of neonatal urea cycle disorders. J Pediatr 2001;138(1 Suppl):S30-9.