Correlación entre la concentración molar del atracurio y su tiempo de comienzo o velocidad de acción

Correlación entre la concentración molar del atracurio y su tiempo de comienzo o velocidad de acción

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Correlación entre la concentración molar del atracurio y su tiempo de comienzo o velocidad de acción* D. Steinberg a Departamento de Anestesia. Hospital de Clínicas Caracas. Policlínica Méndez Gimón. Caracas. Venezuela.

Resumen OBJETIVO: Estudiar la correlación entre dosis subparalizantes de atracurio con el comienzo y velocidad. MATERIAL Y MÉTODO: Seis grupos de pacientes recibieron: 0,36; 0,68; 0,98; 1,44; 1,77; ó 2,06 x DE50 de atracurio. Se determinaron el máximo efecto, tiempo para alcanzarlo (TC), las concentraciones molares (µM.Kg–1) y velocidad de acción (VA) [relación entre tiempo y efecto (seg/%) o viceversa (%/seg))] de cada dosis. Para su correlación se convirtieron en logaritmos o raíz cuadrada. De la línea de regresión se obtuvieron: la fórmula, R2 y significación estadística. RESULTADOS: La correlación entre los logaritmos de la µM.Kg–1 y TC fue pobre y no significativa (R2 = 0,564; p = 0,138), pero fue muy alta y significativa con la VA seg/% (R2 = 0,952; p < 0,001) y VA %/seg (R2 = 0,984; p < 0,001). Al resolver las fórmulas de regresión se pudo predecir el comienzo. Cuando los valores se transforman en V2 los resultados fueron similares. CONCLUSIÓN: El TC de un bloqueante neuromuscular está ligado a su efecto y la permeabilidad al tamaño de sus moléculas o µM.Kg–1, la cual a su vez es función de la dosis. En el caso del atracurio, esta correlación resultó pobre y no significativa, hallazgo que coincide con el de otros autores cuando aseguran que el atracurio se aleja de la línea de regresión entre cantidades equipotenciales de varios bloqueantes neuromusculares. En cambio la sustitución de TC por VA permite establecer una buena y significativa correlación. Los resultados sugieren la dependencia entre velocidad del atracurio y el tamaño de su molécula. Palabras clave: Bloqueantes neuromusculares. Atracurio. Tiempo de comienzo. Velocidad de acción. Concentración molar.

Doctor en Ciencias Médicas. M.T.S.V.A. - M.T.S.V.C. - M.H.S.V.U. Presentado en parte en la Reunion Anual de la ASA, Atlanta, GA, USA: 2005. Anesthesiology 2005;103:A1141. a

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Corespondencia: Dr. David Steinberg Av. Principal de Los Naranjos Resds. Maliayo, Ap. 10-C Los Naranjos. El Hatillo Caracas. Venezuela E-mail: [email protected]

Correlation between the molar potency of atracurium and its onset time and speed of action Summary OBJECTIVE: To study the correlation between the subparalyzing dose of atracurium and its onset time and speed of action. MATERIAL AND METHODS: Six groups of patients received 0.36, 0.68, 0.98, 1.44, 1.77, or 2.06 times the median effective dose of atracurium. The maximal effect, onset time, molar potency (µM·kg–1) and speed of action (relationship between time in seconds and percentage of maximum effect and between percentage of maximum effect and time) of each dose were measured. The values were converted to logarithms and square roots to test for correlations. The regression line provided the equation, coefficient of determination (R2), and statistical significance. RESULTS: The correlation between the logarithms of molar potency and onset time was poor and not statistically significant (R2 = 0.564, P = .138), whereas the correlations between the logarithms of molar potency and speed of action (seg/%) (s/maximum % effect, R2 = 0.952; and maximum % effect/s, R2 = 0.984) were strong and statistically significant (P < .0001) The regression formulas were able to predict the onset time. The results were similar when the values were converted to their square roots. CONCLUSION: The onset time of a neuromuscular blocker is linked to its effect and its permeability is linked to the size of its molecules or the molar potency, which is dose-dependent. In the case of atracurium, this correlation was poor and not significant. This finding coincides with those of other authors, who found that atracurium was distant from the regression line for equipotent quantities of different neuromuscular blockers. Substituting onset time with speed of action, however, made it possible to establish a strong and significant correlation. Our results suggest that the speed of action of atracurium depends on the size of its molecule. Key words: Neuromuscular blockers. Atracurium. Onset time. Speed of action. Molar potency.

Aceptado para su publicación en marzo de 2008. 17

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Introducción El tiempo de comienzo de acción de un bloqueo neuromuscular (TC), transcurre entre la administración de los agentes bloqueantes neuromusculares (BNM) y el establecimiento del efecto. Es una propiedad farmacológica importante, y su brevedad la característica más deseable. La duración de ese período se encuentra influenciada por factores que dependen del organismo que las recibe, como el estado del sistema circulatorio y otros de la droga misma, tal es el caso de su afinidad, su tamaño y su potencia. De acuerdo a lo que propone Donati1 si la máxima concentración plasmática que se obtiene con los BNM sólo es suficiente para producir un bloqueo parcial e insuficiente para abolir por completo la transmisión neuromuscular, entonces el TC será independiente de la dosis. De lo cual otros infieren que las cantidades subparalizantes tienen aproximadamente el mismo TC. Por el contrario y hasta cierto límite o techo, con dosis mayores o paralizantes, el TC se reduce en la misma medida como esas cantidades se incrementan. Pero en el caso de una droga en particular y desde el punto de vista molecular, el TC aumenta a medida que su constante de equilibrio de disociación disminuye2. Dada la concentración de receptores calculada para el compartimiento efector, el TC se acortará en la medida que la concentración molar (μM.Kg–1) de su dosis efectiva 95 (DE95) sea mayor a 1 μM.Kg–1 3. Bowman et al4 vaticinan que BNM no despolarizantes con un TC equivalente al de la succinilcolina, deberán ser drogas con una potencia relativamente baja. Por extensión, se ha expresado con frecuencia que los potentes BNM se caracterizan por un TC prolongado y por el contrario sería más breve en la medida que se reduce su potencia. Estos autores demuestran una excelente correlación entre el logaritmo (Log) de la dosis y el del TC. Definitivamente existe consenso en que el TC sólo debe ser analizado cuando las dosis produzcan menos del 100% de bloqueo5. Schuh6 determina en 1981 la existencia de una correlación entre el TC y el peso molecular de los BNM. Al año siguiente, Ramazan7 y otros autores8 encuentran una relación linear entre el TC de una serie de BNM y el peso molecular de su catión, lo cual sugiere que sea el factor limitante del TC. Con anterioridad, Feingold9, también había observando una excelente correlación linear entre las dosis y la raíz cuadrada (V2) del TC, llegando tan lejos como para determinar la potencia relativa entre dos BNM, comparando la pendiente de sus líneas de regresión. En su estudio sobre agentes esteroideos e isoquinolínicos, incluyendo la succinilcolina, Roy y Varin10 demuestran que el peso molecular como variable independiente tiene un elevado grado de asociación con la 336

concentración efectiva 50 (CE50). En otros términos, que se observa una dependencia linear entre la CE50 y el peso molecular y una correlación mayor, entre el peso molecular y la CE50 de la fracción libre de los BNM. Pero no es hasta el advenimiento de los trabajos de Kopman et al11,13 en que este tema adquiere completo interés y desarrollo. En ellos se demuestra un elevado coeficiente de correlación (R2) entre el Log μM.Kg–1 y el Log TC, cuando el bloqueo alcanza el 50 ó 90%. Ratifican la necesidad imperiosa de incluir el máximo efecto que se obtiene de una dosis subparalizante, cuando se trata de estudiar el TC12 y para resolverlo emplean el método restrictivo similar al utilizado por otros14,15. Aunque en el título de sus investigaciones, Kopman et al11,13 anuncian la predicción del TC utilizando las correlaciones que realizan, la realidad es que sólo la llevan a cabo parcialmente en uno de ellos. Prácticamente en todos los trabajos se menciona de manera equívoca el vocablo velocidad de inicio como sinónimo de TC. Pero desde hace algún tiempo se han propuestos las correcciones pertinentes a través de la velocidad de acción (VA) como la relación tiempo/efecto y/o viceversa16, lo cual permite un mejor análisis del TC. En las publicaciones antes citadas se compara la correlación entre la μM.Kg–1 de dosis equipotenciales de varios BNM y sus respectivos TC, por lo tanto no se incluyen varias dosis de un solo agente. También se alega de manera resaltante que en el caso del atracurio (ATR) el valor de R2 en tal correlación es menor que con otras drogas y que se aleja de la línea de regresión13. El objetivo del presente ensayo es el de estudiar simultáneamente la correlación antes mencionada, pero entre varias dosis subparalizantes de ATR y su TC y VA. Con el propósito de corroborar estos resultados, los mismos serán utilizados para predecir el valor de los parámetros investigados y compararlos con aquellos que en realidad se obtuvieron. Material y métodos Después de otorgar su consentimiento institucional firmado, pacientes adultos propuestos para cirugías electivas, fueron anestesiados con agentes intravenosos (propofol 1 a 2 mg.Kg–1), dosis fraccionadas de opioides y ventilados con óxido nitroso en cantidades y concentraciones suficientes para mantener un plano anestésico adecuado durante el tiempo en el cual tuvo lugar la investigación. Esta fue realizada en el curso de la inducción, con anterioridad a cualquier manipulación quirúrgica y precedida por una sedación (midazolam ≤ 0,3 mg.Kg–1). Se trató en lo posible de mantener la metodología empleada dentro de los estándares para una buena investigación clínica sobre farmacodinamia de los rela18

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jantes musculares (Good clinical research practice: GCRP)17. Los sujetos en las clasificaciones I y II de la ASA, no presentaban otro tipo de patología agregada diferente al motivo de su cirugía. No se hallaban bajo tratamiento con fármacos conocidos o sospechosos de interactuar con los agentes y procedimientos anestésicos en general y el BNM en particular. Fueron asignados aleatoriamente a seis grupos iguales (1 al 6) (n = 15 c/u), para recibir entre 50 y 300 μg.Kg–1 de ATR. Todas las drogas fueron administradas en el mismo volumen (10 mL) a través de una solución de Ringer completamente abierta en 10 segundos aproximadamente. Durante la anestesia, los pacientes fueron controlados con mediciones continuas de la presión arterial no invasiva, frecuencia cardiaca, electrocardiograma (tres derivaciones), oximetría y pletismografía de pulso. En gases espirados se determinaron la concentración del agente inhalatorio, anhídrido carbónico y la capnografía (equipos Merlin: HP® y RGM: Ohmeda®, USA). La profundidad de la hipnósis fue determinada por el análisis biespectral del electroencefalograma frontal (BIS, Aspect®, USA). Junto a las cifras controles, los valores de estos parámetros fueron almacenados en memoria y durante la anestesia se emplearon procedimientos (máquinas Siemens®, Suecia y Excel Ohmeda®, USA) y tratamientos farmacológicos para mantenerlos en los rangos previos. La función neuromuscular fue monitorizada mediante electromiografía (monitor NM221, Relaxograph, Datex®, Finlandia) y a tal efecto se utilizó una estimulación a nivel del nervio cubital en la muñeca con una ráfaga de cuatro estímulos (tren de cuatro), recogiendo las respuestas en los músculos de la región hipotenar. Se tomaron en cuenta para los cálculos las modificaciones porcentuales de la primera respuesta en comparación con la ráfaga inicial. Se determinaron: el tiempo en segundos necesarios para obtener el máximo efecto, contados a partir del final de la inyección de la dosis de ATR asignada (TC). El máximo efecto fue considerado como la mayor depresión porcentual (%) de la primera

respuesta. La velocidad de acción (VA) fue evaluada como la relación entre el TC y el máximo efecto, estimándose en segundos/% (SEG/%) (segundos o fracción de segundo que toma producirse cada % de bloqueo) y %/segundos (%/seg) (% o fracción de % que se produce en cada segundo). Las cantidades del BNM empleadas fueron valoradas por su transformación en múltiplos y submúltiplos de una dosis efectiva-50 (DE50) publicada anteriormente18 y sirven para la nomenclatura de los grupos. Se calculó la concentración molar de la dosis administrada a cada paciente en base al peso molecular del catión de la sal de ATR utilizada. Estos resultados así como el de los parámetros investigados fueron transformados en sus respectivos Log y V2. Con estos valores se obtuvo la línea de regresión entre Log y V2 de μM.Kg–1, TC y VA. Se calcularon la fórmula, el coeficiente de correlación (R2) y su respectiva significación estadística. También se establecieron las diferencias estadísticas entre ambas líneas, así como de sus pendientes. Además se usó el análisis de varianza y para las comparaciones post hoc, se utilizó la prueba de Student-Neuman- Keuls (Programa Excel de Microsoft® y Primer® de Glanz, McGraw-Hill). Para todas el nivel de significación fue considerado como p < 0,05. Resultados Las características antropométricas evaluadas muestran que la edad de los pacientes en los diferentes grupos no fue significativamente diferente entre ellos (p = 0,102), tampoco lo fue el peso (p = 0,125). Predominaron los sujetos del género femenino, respondiendo a una habitual distribución entre nuestra población quirúrgica (Tabla 1). Los pacientes recibieron: 52 ± 3; 98 ± 5; 141 ± 11; 208 ± 19; 256 ± 7; 298 ± 6 μg.Kg–1. Múltiplos y submúltiplos de la DE50 (144 μg.Kg–1) administrada en cada grupo, así como el bloqueo obtenido, se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1

Características antropométricas Grupos Edad (años) Peso (Kg) Género (m/f) x DE50 Bloqueo TC

1

2

3

4

5

6

44 ± 14 79 ± 11 5/10 0,36 ± 0,02 8±4 316 ± 52

49 ± 18 69 ± 14 3/12 0,68 ± 0,04 17 ± 8 343 ± 59

54 ± 15 66 ± 12 5/10 0,98 ± 0,007 25 ± 18 302 ± 91

47 ± 19 73 ± 15 8/7 1,44 ± 0,13 60 ± 26 412 ± 85

42 ± 11 69 ± 14 4/11 1,77 ± 0,05 89 ± 6 398 ± 95

39 ± 11 75 ± 16 8/7 2,06 ± 0,04 91 ± 7 379 ± 98

Diferencias entre grupos no significativas. Género: (m): masculino, (f): femenino. (x DE50): Dosis, expresada como fracción, múltiplos o submúltiplos, de una DE50. (Bloqueo): máxima depresión (%) de la primera respuesta al tren de cuatro. (TC): tiempo de comienzo, significativamente (p < 0,05) más corto en el grupo 3 que en los grupos 4, 5 y 6 y en el grupo 1 que en los grupos 4 y 5. 19

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Figura 1. Correlación entre el logaritmo de la concentración molar correspondiente a las dosis o fracciones de la DE50 y los logaritmos de sus respectivos tiempos de comienzo y velocidad de acción representada por SEG/% y %/seg.

Figura 2. Correlación entre la raíz cuadrada (V2) de la concentración molar correspondiente a las dosis o fracciones de la DE50 y las V2 de sus respectivos tiempos de comienzo y velocidad de acción representada por SEG/% y %/seg.

El TC fue significativamente (p < 0,05) más corto en el grupo 3 que en los grupos 4, 5 y 6. De la misma manera fue estadísticamente (p < 0,05) más breve en el grupo 1 que en los grupos 4 y 5 (Tabla 1). La correlación entre el bloqueo y TC y su significación estadística, así como la de sus transformaciones en Log y V2 fueron: R2: 0,654; 0,666 y 0,654, p = 0,0513; 0,0473 y 0,0513 respectivamente. La correlación entre las dosis utilizadas (Log µg.Kg–1 o µM.Kg–1) y el bloqueo que produjeron (Log %) dio por resultado R2 = 0,959; 0,96 y 0,96 respectivamente, p < 0,001 para todas. La correlación entre Log µM.Kg–1 y Log TC, Log VA (Seg/% y logVA (%/seg)) se tradujo en los siguientes resultados: R2 = 0,564; 0,952 y 0,984 y una p = 0,138; <0,001 y <0,001 respectivamente. Las correspondientes líneas de regresión son significativamente diferentes y también lo son sus pendientes e “intercepts” (Figura 1). Las fórmulas de estas líneas de regresión fueron: y = 0,1305. x + 2,6453 (Log µM.Kg–1 y Log TC), y = –1,3824. x –0,0585 (Log µM.Kg–1 y Log seg/%), y = 1,3824. x + 0,0585 (Log µM.Kg–1 y Log %/seg) (Tabla 2). Cuando los valores se transforman en V2, las líneas

de regresión tienen características similares a las anteriores: R2 = 0,539; 0,975; 0,971 y p = 0,0962; <0,001 y <0,001, respectivamente (Figura 2). Discusión Nuestros resultados demuestran que efectivamente la correlación entre el logaritmo de la concentración molar de varias dosis o fracciones de la DE50 del ATR y sus tiempos de comienzo es pobre y no significativa, de acuerdo con la falta de relación entre las dosis subparalizantes y el tiempo para que logren su máximo efecto, que otros investigadores proponen1. Dicho resultado inicial también coincide con la desviación que la DE95 de ATR muestra de la línea de regresión con otros BNM y reportada por Kopman et al12. Por el contrario, queda claro que la correlación entre los Log µM.Kg–1 y Log VA (Seg/% o %/seg) muestra un alto valor para su coeficiente R2 y significación estadística. Hecho que no ha sido descrito. Las primeras moléculas de un BNM acceden con rapidez a la unión neuromuscular, pero transcurre un tiempo mayor para que la presencia de una cantidad

TABLA 2

Valores obtenidos en los parámetros estudiados con las diferentes dosis de atracurio Grupos

1

2

3

4

TC prdc p SEG/% prdc p %/seg prdc p

2,49 ± 0.07 2,49 ± 0,009 p = 0,973 1,6 ± 0,2 1,6 ± 0,09 p=1 –1,6 ± 0,2 –1,6 ± 0,09 p=1

2,52 ± 0,08 2,52 ± 0,02 p = 0,837 1,3 ± 0,1 1,3 ± 0,02 p = 0,806 –1,3 ± 0,1 –1,3 ± 0,02 p=1

2,4 ± 0,1 2,4 ± 0,02 p = 0,837 1,1 ± 0,2 1,1 ± 0,01 p = 0,806 –1,1 ± 0,2 –1,1 ± 0,01 p = 0,806

2,6 ± 0,09 2,6 ± 0,03 p=1 0,88 ± 0,3 0,88 ± 0,1 p=1 –0,8 ± 0,3 –0,8 ± 0,1 p=1

5 2,58 ± 0,11 2,58 ± 0,03 p=1 0,63 ± 0,14 0,63 ± 0,07 p=1 –0,63 ± 0,1 –0,6 ± 0,07 p=1

6 2,56 ± 0,11 2,56 ± 0,01 p=1 0,6 ± 0,1 0,6 ± 0,01 p=1 –0,6 ± 0,1 –0,6 ± 0,01 p=1

Valores de los parámetros expresados por su respectivo logaritmo. (TC): tiempo de comienzo. (SEG/%): velocidad de acción, segundos por %. (%/seg): velocidad de acción, % por segundo. Comparación de las predicciones (prdc) con los valores reales. (p) significación estadística, valor de p. Medias ± una desviación estándar.

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suficiente produzca determinado efecto. Por su parte, la magnitud del bloqueo será función del número de moléculas que reaccionen con el correspondiente receptor y tal proceso sólo puede lograrse después de un periodo que es crítico y depende de la rapidez con la cual llegan a su destino. Dicha velocidad está relacionada a su vez con la concentración plasmática, que finalmente será consecuencia de la potencia que caracteriza a la droga1. Algunos factores como: la baja potencia, afinidad intrínseca por el receptor, velocidad de depuración plasmática y su mecanismo de acción, podrían ser señalados parcialmente como responsables del TC. Otras propiedades, en cambio, como la difusión a través de la membrana endotelial no debería ser un obstáculo, dado el alto grado de disociación de los BNM. Sin embargo la permeabilidad difiere de acuerdo al tamaño y forma de cada molécula, aquellas de gran tamaño definitivamente tienen un impacto en el TC y el mejor factor de predicción para su potencia molar resulta ser el peso molecular10. Al final, este proceso se reduce a un número variable de moléculas compitiendo por un número fijo de receptores12. Por lo tanto no sería sino la concentración molar la que mejor describe la correlación entre las dosis y su TC13. Este concepto es muy evidente para agentes como el vecuronio y mivacurio, con una relación de potencia a favor del primero, pero cuyos Log μMKg–1 son excepcionalmente similares y así mismo lo son el TC parcial y final de sus dosis equipotenciales12. En cambio, la situación opuesta se presenta entre el vecuronio y cisatracurio cuyos valores para la DE95 y expresados en mgKg–1 son relativamente similares, pero cuando se transforman en μMKg–1 el segundo resulta ser más potente12. De manera que cuando se intenta predecir el TC, dichos ejemplos constituyen, entre otras, de las mejores razones para que en ese tipo de estudios se proceda a la transformación de la dosis, que habitualmente se expresa en miligramos o μgKg–1, en sus respectivas concentraciones molares. Una provisión de este tipo ha sido tomada en el presente ensayo. Pero hasta ahora las comparaciones se habían llevado a cabo entre la DE95 de varias drogas, nunca con fracciones menores de un solo BNM y de este objetivo se ocupan nuestros siguientes resultados. El tiempo de comienzo, parcial o final, es una función del máximo grado de bloqueo que se logra con la dosis administrada12. Este principio es crucial para proseguir con cualquier comparación del TC de varias drogas o sus dosis. Diremos por ejemplo que el 90% del máximo efecto que provoca una DE95 de vecuronio tendrá lugar en la mitad del tiempo que necesita una DE50 del mismo agente para lograr la misma proporción de su bloqueo correspondiente12. Hallazgos de esta naturaleza han obligado a utilizar de alguna manera la “normalización” de los valores para el TC. Una vez que se ha 21

incluido esta especie de corrección se espera que el bloqueo o su rango seleccionado sea un número que pueda reproducirse y que al mismo tiempo reduzca la influencia que en una data puedan tener los valores ubicados en las cercanías de los extremos del efecto final14. En este orden de ideas, Kopman et al12,13 sólo utilizan para sus estudios aquellos sujetos cuyo máximo bloqueo se encuentra entre 90 y 98%. La consecuencia inmediata de este método es la exclusión de casi la mitad de los sujetos que comenzaron la experiencia. Bartkowski et al14, por su parte, son más amplios y alargan el margen entre 85 y 97%. Utilizando este rango para un estudio controlado, concluyen que el TC del ATR es menor que el del vecuronio. Pero al reproducir el mismo estudio con un rango menor, entre 91 y 92%, la diferencia entre ambos bloqueantes no alcanza valores significativos15. Todo lo cual parece sugerir que los resultados finales están influenciados por el rango de la restricción y se convierte en un eventual factor limitante. El asunto se complica si se trata de varias dosis de un solo agente, donde el método restrictivo se pudiera llegar a convertir en un obstáculo práctico. Es en esta circunstancia, que el diseño de índices o parámetros para expresar con precisión la VA (Seg/% y %/seg) surge como una alternativa válida para resolver el problema15,16. Con esta metodología se introduce el efecto final en todos y cada uno de los casos, sin que ninguno resulte excluido. En la presente experiencia, además, la consistencia de este cálculo queda reforzada en vista de que en ningún paciente se observaron bloqueos de 0 ó 100%5. La comparación del TC es problemática por la dificultad para igualar los factores que tienen influencia sobre él, aún para dosis equipotenciales, cuyo bloqueo final puede depender, desde el método para su monitorización hasta la amplia variabilidad que ocasiona la sensibilidad de cada sujeto al o los BNM en cuestión14. Como un paliativo a esta situación, Bartkowski et al14 proponen que el TC hasta una fracción del bloqueo final sea casi constante. Otro podría ser el concepto de Donati1, de que las dosis subparalizantes de un BNM tienen un TC similar. Pero esto pudiera no ser exacto. Recalculando los datos que este autor ofrece como referencia1 y circunscribiéndonos sólo a dosis con un efecto menor al 100%, se demuestra que el TC resulta estadísticamente diferente entre ellas y no lo contrario, como era de esperar. Hallazgos de esta naturaleza válidos tanto para el ATR como el vecuronio, resultan conflictivos con la proposición a la cual sirven de base. Una evidencia similar se puede observar en nuestros presentes resultados en los cuales también existe una diferencia significativa entre los TC de las seis dosis no paralíticas utilizadas (Tabla 1). 339

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Como diferencia con Kopman et al13, estos introducen un anestésico inhalatorio agregando un elemento de distorsión al método, independientemente de que lo hayan utilizado con todos los BNM. En segundo lugar y a pesar del empleo similar de la electromiografía como monitoreo, usan un periodo de estabilización y tanto el patrón de estimulación como el músculo utilizado son distintos. Sobre todo llama la atención una considerable diferencia entre las dosis equipotenciales de ATR y rocuronio. En efecto, ellos señalan a la literatura como fuente de las DE95. Estos valores “históricos” tienen la más variada procedencia y no aseguran que en nuevas condiciones de investigación, reproduzcan aquellos que les dieron origen. La desproporción en referencia no coincide con evaluaciones recientes sobre la equipotencia de esos dos BNM18 y tampoco está en el rango utilizado por Bartkowski et al14 con propósitos similares. Aunque en el título de sus trabajos Kopman et al11,13 anuncian que la concentración molar sería el factor limitante para predecir el TC, sólo en uno de ellos lo hacen efectivamente y de manera tangencial. Precisamente el tiempo de comienzo para el ATR debería ser más corto que el observado después de su administración clínica y por esta razón separan dicha droga de las predicciones13. Nuestros resultados, en cambio, demuestran una mayoritaria coincidencia entre las predicciones y los hallazgos clínicos. Al emplear las transformaciones en sus respectivas V2, los resultados son sensiblemente iguales, así es que también pueden servir perfectamente a los propósitos de la presente o de una investigación similar. Como fuera propuesto hace tiempo9. En conclusión, el TC de un BNM depende en gran medida de la facilidad con la cual sus moléculas, por el tamaño, vencen la barrera endotelial y en consecuencia, la concentración molar se convierte en el término a ser incluido en cualquier ecuación que resuelva la relación que tiene el TC con la dosis. Pero de acuerdo a los presentes y otros resultados, siendo la correlación entre estos dos factores, a la vez pobre y no significativa, deberá hacerse alguna substitución que sí lo permita. El uso de la VA cumple ese objetivo y con su empleo se demuestra una alta y significativa correlación entre la μMKg–1 de varias fracciones de la DE50 del ATR y su VA. De igual manera nuestros resultados demuestran

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que a través de los mismos es posible predecir las diferentes modalidades del tiempo de acción. Estos hallazgos merecen ser corroborados con otros BNM. BIBLIOGRAFÍA 1. Donati F. Effect of dose and potency on onset. Anaesth Pharmacol Rev. 1992;1:34-43. 2. Min JC, Bekavac I, Glavinovic MI, Donati F, Bevan DR. Iontophoretic study of speed of action of various muscle relaxants. Anesthesiology. 1992;77(2):351-6. 3. Donati F, Meistelman C. A kinetic-dynamic model to explain the relationship between high potency and slow onset time for neuromuscular blocking drugs. J Pharmacokinet Biopharm. 1991;19(5):537-52. 4. Bowman WC, Rodger IW, Houston J, Marshall RJ, McIndewar I. Structure: action relationship among some desacetoxy analogues of pancuronium and vecuronium in the anesthetized cat. Anesthesiology. 1988;69(1):57-62. 5. Wierda JMKH, VanDen Broek L, Schiere S, Maestrone E, Kopman AF. Potency and onset of action of neuromuscular drugs. Anesth Analg. 1995;80(6):1249-51. 6. Schuh FT. On the time course of action of nondepolarizing neuromuscular blocking drugs. Anaesthesist. 1981;30(9):440-6. 7. Ramazan IM. Molecular weight of cation as a determinant of speed of onset of neuromuscular block. Anesthesiology. 1982;57:247-8. 8. Blackburn CL, Morgan M. Comparison of speed of onset of fazadinium, pancuronium, tubocurarine and suxamethonium. Br J Anaesth. 1978;50(4):361-3. 9. Feingold A, Miller RD, Eger EI. Dose, potency, and square root of time. Anesthesiology. 1976;45:370-1. 10. Roy JJ, Varin F. Physicochemical properties of neuromuscular blocking agents and their impact on the pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship. Br J Anaesth. 2004;93(2):241-8. 11. Kopman AF. Pancuronium, gallamine, and d’tubocurarine compared: is speed of onset inversely related to drug potency? Anesthesiology. 1989;70(6):915-20. 12. Kopman AF, Klewicka MM, Kopman DJ, Neuman G. Molar potency is predictive of the speed of onset of neuromuscular block for agents of intermediate, short, and ultrashort duration. Anesthesiology. 1999;90(2):425-31. 13. Kopman AF, Klewicka MM, Neuman GG. Molar potency is not predictive of the speed of onset of atracurium. Anesth Analg. 1999;89(4):1046-9. 14. Bartkowski R, Witkowski T, Azad SS, Lessin J, Marr A. Rocuronium onset of action: a comparison with atracurium and vecuronium. Anesth Analg. 1993;77(3):574-8. 15. Steinberg D, Steinberg GH. Vecuronium and atracurium onset time and speed of action: a restrictive method for assessment. Anesth Analg. 2005;100:S424. 16. Steinberg D. Rocuronio: ¿tiempo de comienzo o velocidad de acción? Rev Esp Anestesiol Reanim. 2004;51(7):373-7. 17. Viby-Mogensen J, Engbaek J, Eriksson LI, Gramstad L, Jensen E, Jensen FS, et al. Good clinical research practice (GCRP) in pharmacodynamic studies of neuromuscular blocking agents. Acta Anaesthesiol Scand. 1996;40(1):59-74. 18. Steinberg D, Steinberg GH. Rocuronium and atracurium: are they equipotential? Anesth Analg. 2004;98:S255.

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