Criterios de respuesta metabólica a la inmunoterapia

Criterios de respuesta metabólica a la inmunoterapia

Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2020;39(1):51–56 Colaboración especial Criterios de respuesta metabólica a la inmunoterapia J. Mucientes Rasilla a,∗ y ...

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Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2020;39(1):51–56

Colaboración especial

Criterios de respuesta metabólica a la inmunoterapia J. Mucientes Rasilla a,∗ y L. Gutiérrez Sanz b a b

Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda, Madrid, Espa˜ na Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda, Madrid, Espa˜ na

información del artículo

r e s u m e n

Historia del artículo: Recibido el 11 de octubre de 2019 Aceptado el 24 de octubre de 2019 On-line el 2 de diciembre de 2019

La valoración de la respuesta a la terapia es una de las indicaciones más complejas de los estudios de imagen. Valorar la respuesta a la terapia de un paciente incluido en un ensayo clínico usualmente está sujeto a unos criterios de respuesta estandarizados para ese contexto. Sin embargo, en la práctica clínica habitual se realizan muchos estudios en los que la pregunta clínica es si el tratamiento que recibe el paciente está siendo o no efectivo. Responder a esta pregunta representa uno de los mayores retos de los especialistas en imagen, especialmente con la introducción de nuevas modalidades de tratamiento, cuyos efectos directos sobre el tejido tumoral son inicialmente poco conocidos. Tenemos un papel esencial en la introducción de nuevas terapias, valorando sus efectos y sus beneficios en las diferentes situaciones clínicas. El conocimiento de estos efectos ha llevado a desarrollar nuevos criterios de respuesta que, a pesar de ser aplicables únicamente en ensayos clínicos, nos ofrecen información de cómo interpretar los hallazgos en la práctica clínica.

Palabras clave: Inmunoterapia Criterios de respuesta 18 F-FDG-PET/TC

˜ ˜ de Medicina Nuclear e Imagen Molecular. Publicado por Elsevier Espana, © 2019 Sociedad Espanola S.L.U. Todos los derechos reservados.

Criteria of metabolic response to immunotherapy a b s t r a c t Keywords: Inmunotherapy Response criteria 18 F-FDG-PET/CT

Therapy response assessment is one of the most challenging indications of imaging studies. In clinical trial patients is usually measured with standardized response criteria. However, in the clinical practice, many studies are carried out in which the clinical question is whether or not the treatment is being effective. Answering this question is one of the greatest challenges for diagnostic imaging physicians, especially when a new treatment modality is being introduced, whose effects on tumoral lesions are firstly poorly understood. We have an essential role in the introduction of new therapies, assessing their effects and benefits. The knowledge of these effects has led to the development of many response criteria that, despite being applicable only in clinical trials, offer us information on how to interpret the findings in clinical practice. © 2019 Sociedad ˜ ˜ S.L.U. All rights reserved. Espanola de Medicina Nuclear e Imagen Molecular. Published by Elsevier Espana,

Introducción La valoración de la respuesta a la terapia es una de las indicaciones más complejas de los estudios de imagen. Valorar la respuesta a la terapia de un paciente incluido en un ensayo clínico usualmente está sujeto a unos criterios de respuesta estandarizados para ese contexto. Sin embargo, en la práctica clínica habitual se realizan muchos estudios en los que la pregunta clínica es si el tratamiento que recibe el paciente está siendo o no efectivo. Responder a esta pregunta representa uno de los mayores retos de los especialistas en imagen, especialmente con la introducción de nuevas modalidades de tratamiento, cuyos efectos directos sobre el tejido tumoral son inicialmente poco conocidos.

∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. Mucientes Rasilla).

Durante décadas, la acción de los tratamientos sistémicos en oncología ha sido la destrucción de las células tumorales con mecanismos citotóxicos. Sin embargo, a medida que se han ido conociendo mejor los mecanismos por los que se desarrollan las neoplasias, han ido surgiendo nuevos tratamientos basados en el sistema inmune. La inmunoterapia es uno de los tratamientos que más se ha ˜ La inmunoterapia pasiva, en la extendido en los últimos anos. que al paciente se le administran anticuerpos preformados contra antígenos relacionados con el tumor (trastuzumab, bevacizumab, rituximab), es un tratamiento establecido en varios tipos de tumores. El trastuzumab (Herceptin® ), por ejemplo, es un anticuerpo monoclonal dirigido al domino extracelular de la proteína HER21 que, una vez unido a su epítopo, ejerce su efecto antitumoral por diferentes mecanismos; degradando la HER2, activando citotoxicidad dependiente de anticuerpos o suprimiendo el crecimiento extracelular a través de diferentes rutas metabólicas2 . Este

https://doi.org/10.1016/j.remn.2019.10.002 ˜ ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 2253-654X/© 2019 Sociedad Espanola de Medicina Nuclear e Imagen Molecular. Publicado por Elsevier Espana,

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tratamiento ha sido uno de los avances más extraordinarios en el ˜ tratamiento del cáncer de mama en los últimos anos. Desafortunadamente, las células tumorales desarrollan resistencia, perdiendo o disminuyendo la expresión de estos antígenos. Una aproximación para evitar esta resistencia es aplicar lo que se denomina inmunoterapia activa, que utiliza el sistema inmune del paciente que puede, potencialmente, detectar y adaptarse a los cambios del tumor evitando que eluda al sistema inmune3 . La inmunoterapia activa utiliza tanto la inmunidad humoral como la celular para luchar contra el tumor. Estos tratamientos incluyen citoquinas recombinantes, bioquimioterapia, vacunas y anticuerpos monoclonales inmunomoduladores. Esta aproximación es radicalmente diferente de las estrategias habituales e induce la respuesta inmune del paciente frente al tumor. Sus efectos pueden producir respuestas que no se manifiesten con disminución ˜ y de la actividad metabólica, como lo hacían los tradel tamano tamientos quimioterápicos tradicionales. Conocer estos efectos y las características radiológicas tanto de la respuesta a la terapia como de los posibles efectos secundarios es imperativo para los especialistas en imagen4 .

Patrones de respuesta Desde la introducción de la inmunoterapia activa en el tratamiento de tumores en ensayos clínicos se han observado nuevos patrones de respuesta que no se manifiestan únicamente con la disminución de volumen o de actividad metabólica de los tumores, como sucede con los tratamientos citotóxicos. Se han descrito tres nuevos patrones de respuesta, además de los observados habitualmente. El primero de los patrones observados en tratamientos con inmunoterapia es la estabilidad de la enfermedad después de completar el tratamiento. Esta estabilidad clásicamente se consideraba como un fallo del tratamiento5 ; sin embargo, tras el tratamiento con inmunoterapia se han observado disminuciones de la extensión tumoral después de un largo periodo de estabilidad3 . El segundo patrón, poco habitual, es que la respuesta a la terapia ˜ y de la actividad metaesté precedida por un aumento del tamano bólica de las lesiones. Este crecimiento puede ser explicado por el crecimiento tumoral que se produce mientras el sistema inmune es capaz de organizar una respuesta suficiente, o bien puede corresponder a un crecimiento secundario a la infiltración de células inflamatorias. El tercer patrón es la aparición de nuevas lesiones antes de responder a la terapia en los siguientes estudios. Al realizar imágenes de forma precoz es posible que algunas lesiones que estuvieran por debajo del límite de resolución del equipo de imagen se hagan visibles como consecuencia del infiltrado inflamatorio. Estos dos últimos patrones de respuesta se han incluido dentro de un concepto denominado «pseudoprogresión», que se ha descrito hasta en el 15% de los pacientes con melanoma metastásico en tratamiento con anti-CDLA4, y en aproximadamente el 3% de otros tumores tratados con anti-PD1/PD-L1. Por otro lado, se ha observado que algunos pacientes experimentan una rápida progresión en los primeros meses de tratamiento con inmunoterapia que incluso ha comprometido la supervivencia global de los pacientes en ensayos clínicos6 . Es posible que la inmunoterapia tenga efectos negativos sobre algunos pacientes. A fecha de hoy no existen claros criterios para definir la «hiperprogresión», aunque si se sospecha clínica y metabólicamente, es necesario interrumpir el tratamiento. Estos patrones de respuesta, que son independientes de la técnica de imagen empleada, pueden dificultar la valoración de respuesta a la terapia. En los ensayos clínicos, si se utilizan los mismos criterios de valoración de respuesta a la terapia de tumores sólidos

que en los tratamientos citotóxicos (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors [RECIST])7 , es posible interpretar como un fallo al tratamiento algo que, en realidad, corresponda a una respuesta. Para ˜ se han desarrollado criterios de evitar esto, durante los últimos anos respuesta específicos para pacientes tratados con inmunoterapia. Criterios de respuesta a la inmunoterapia Se han publicado varios criterios de respuesta para valorar pacientes en tratamiento con inmunoterapia. A pesar de que no existen unos criterios claramente establecidos o globalmente aceptados, todos tienen un detalle en común: para determinar que un tumor está progresando durante el tratamiento es necesario una confirmación inequívoca, con el fin de evitar que la pseudoprogresión sea incluida erróneamente en otra categoría y obligue a suspender equivocadamente la inmunoterapia. Immune related Response Criteria (irRC)5 Como consecuencia de las observaciones clínicas en pacientes tratados con anti-CDLA4 (ipilimumab) en un estudio multicéntrico con 487 pacientes con melanoma avanzado o metastásico, en 2009 se propusieron nuevos criterios de respuesta a la terapia. Estos criterios de respuesta se calculan en relación con la carga tumoral, con la suma de los productos de los dos diámetros mayores perpendiculares de todas las lesiones diana (5 por órgano, hasta 10 viscerales y 5 cutáneas). Sus diferencias con los criterios clásicos radican en que, al contrario que en ellos, la aparición de nuevas lesiones no representa siempre un criterio de progresión, sino que se incorporan a la carga tumoral. La respuesta completa (irCR) requiere la desaparición de todas las lesiones en dos estudios separados al menos 4 semanas; la respuesta parcial (irPR), una disminución de la carga tumoral ≥ 50% en dos estudios separados 4 semanas, y la progresión, un aumento de al menos el 25% respecto al nadir en dos estudios separados 4 semanas. Enfermedad estable (irSD) es la que no cumple ninguno de estos criterios. Uno de los principales problemas de estos criterios de respuesta es la utilización del producto de dos diámetros unidimensionales para definir la carga tumoral, que se ha demostrado que tiene una alta variabilidad8 . Immune related RECIST (irRECIST)9 En 2013 se publicó una simplificación de estos criterios. El primer cambio que se introduce es el uso de medidas unidimensionales para tratar de minimizar la variabilidad interobservador que se producía con los criterios irRC. Incluye la necesidad de confirmar la progresión (irPD) con un estudio al menos 4 semanas después. Una novedad relevante es la categoría irND para pacientes que no tienen enfermedad medible al inicio de la terapia, útil en estudios dirigidos a tratamientos neoadyuvantes. La respuesta parcial (irPR), que no requiere confirmación, se define como la disminución de al menos el 30% de la carga tumoral. La progresión se define como un aumento del 20% confirmado en dos estudios consecutivos. Al igual que en los criterios irRC, la aparición de nuevas lesiones ˜ unidimenno representa necesariamente irPD, sino que su tamano sional se incorpora a la carga tumoral total. Immune RECIST (iRECIST)10 El grupo de trabajo que desarrolló los criterios RECIST publicó en 2017 una modificación para aplicar estos criterios en pacientes sometidos a inmunoterapia. Los métodos de medida, que se basan

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también en la carga tumoral medida como la suma de los diámetros mayores de las lesiones diana, son los mismos que los criterios RECIST. La categoría de progresión de la enfermedad (iPD) se divide en dos, dependiendo de si está confirmada (iCPD) o no (iUPD). En caso de una progresión no confirmada (iUPD), si se continúa el tratamiento se debe realizar un estudio separado al menos 4 semanas y no más de 8 semanas (salvo que se trate de una enfermedad con pseudoprogresiones frecuentes con ese tratamiento o no haya alternativas de rescate) para confirmar que la enfermedad está progresando, y asignar entonces la categoría iCPD. Si no se confirma la progresión en el siguiente estudio y existe estabilidad (iSD) o respuesta (iCR o iPR) respecto al estudio basal, es necesario una nueva iUPD respecto al nadir para posteriormente asignar iCPD. Es decir, para asignar la categoría iCPD por imagen es necesario que en el control anterior exista iUPD. Aunque estos criterios difieren poco de los anteriores y se publicaron después, parece que serán utilizados en mayor número de ensayos clínicos al estar desarrollados por el grupo de trabajo RECIST11 .

PET/CT Criteria for Early Prediction of Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy (PECRIT)12 También en 2017 se publicaron los primeros criterios de respuesta a inmunoterapia que tienen en cuenta el comportamiento metabólico de los tumores, valorando la respuesta precoz. Al igual que los criterios RECIST, los criterios metabólicos de respuesta aplicados hasta el momento (PET Response Criteria In Solid Tumors [PERCIST]13 ) pueden no identificar correctamente las respuestas a la inmunoterapia. Por ello era necesario crear una adaptación de estos criterios a este escenario. Los criterios PECRIT son realmente una combinación de parámetros, incluyendo la suma de los diámetros mayores de las lesiones diana de los criterios RECIST 1.114 y los criterios de respuesta

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PERCIST midiendo el SUL pico, utilizando como umbral un aumento del 15,5% del SUL pico que calcularon de forma retrospectiva. Según describen los autores, un aumento precoz del SUL pico en pacientes con enfermedad estable (SD) según criterios RECIST 1.1 parece estar asociado con un beneficio clínico. Este estudio plantea el concepto de utilizar diferentes criterios de respuesta dependiendo del momento de realización del estudio y divide a los pacientes según se observa beneficio clínico (CB) del tratamiento o no. Los que no obtienen beneficio clínico de la inmunoterapia serían, por tanto, los pacientes que presentan progresión y los pacientes con enfermedad estable morfológicamente cuya actividad metabólica no aumenta en el primer estudio.

PET Response Evaluation Criteria for Immunotherapy (PERCIMT)15 El desarrollo de los criterios PERCIMT, basado en los análisis de respuesta a inmunoterapia de pacientes con melanoma metastásico, cambia varios paradigmas clásicos de la respuesta a quimioterapia. Por un lado, estos criterios ahondan en el concepto de beneficio clínico, proponen clasificar la respuesta completa, la respuesta parcial y la enfermedad estable en un subgrupo de pacientes que obtienen beneficio clínico (CB) del tratamiento. Representa una forma de valorar la respuesta en su contexto, ya que, en el caso del melanoma metastásico, la enfermedad estable es un signo claro de respuesta y beneficio del tratamiento debido a que, sin tratamiento, estos pacientes tienen mal pronóstico a corto plazo y previsiblemente una evolución rápida. Proponen una clasificación de respuesta basada en la aparición de nuevas lesiones en el estudio metabólico, clasificando como progresión (PD) la aparición de cuatro lesiones subcentimétricas, tres o más mayores de un centímetro o dos mayores de un centímetro y medio. Con estos criterios se clasifica con mucha exactitud la respuesta de los pacientes con melanoma metastásico, rompiendo con el criterio clásico en

Figura 1. Categorías de respuesta.

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˜ de un melanoma pT1a de cuero cabelludo tratado con cirugía. A los 5 anos ˜ del diagnóstico presenta un nódulo parotídeo derecho Figura 2. Varón diagnosticado a los 66 anos con AP de melanoma, probable recidiva de su tumor primario. En ese momento se realiza PET (a), donde se observa un nódulo parotídeo derecho y una masa mesentérica con intensa captación patológica (SUV 70,1). Inicia tratamiento con nivolumab (15 ciclos) durante 6 meses, observándose la desaparición del nódulo parotídeo y la persistencia de masa mesentérica con intensa captación patológica (SUV 57,2) (b). Se decide cirugía de la masa mesentérica con resultado AP metástasis mesentérica de melanoma (5 cm). Se observan áreas de fibrosis con hemorragia y datos de sangrado antiguo en aproximadamente un 15% del total del tumor. Tras interrumpir el tratamiento con inmunoterapia el paciente continúa libre de enfermedad en el seguimiento (18 meses) (c).

el que la aparición de nuevas lesiones, independientemente de su ˜ clasificaba a la enfermedad como progresiva. número y tamano, Criterios de respuesta en la práctica clínica Todos los criterios de respuesta expuestos han sido desarrollados para ser utilizados en ensayos clínicos. Difieren tanto en las categorías como en las definiciones de respuesta (fig. 1). Basándonos en la evidencia científica disponible resulta difícil elegir unos criterios para valorar la respuesta tumoral a la inmunoterapia en la práctica clínica. Sin embargo, lo que parece claro, y es una conclusión constante en estos estudios, es que no deben utilizarse los mismos criterios que al valorar la respuesta a tratamientos quimioterápicos convencionales. Utilizar criterios convencionales puede hacernos interpretar erróneamente que el paciente no está obteniendo beneficio del tratamiento. Por un lado está la pseudoprogresión que, lejos de tener mal pronóstico, podría incluso ayudarnos a predecir el beneficio clínico del paciente. Por otro lado, como demuestran múltiples estudios, y hemos podido observar en nuestras propias instituciones, la aplicación de la inmunoterapia ha cambiado el curso de la enfermedad en muchas patologías. El melanoma metastásico, como ejemplo destacado, ha conseguido aumentar la supervivencia y, tal como describen los artículos, muchos pacientes se benefician de la terapia sin necesidad de ˜ o de actividad metabóque las lesiones disminuyan de tamano lica (fig. 2). La enfermedad estable debe ser considerada como una forma de respuesta. Por último, tampoco existen criterios de viabilidad tumoral en la respuesta parcial (fig. 3), ya que la actividad inflamatoria puede persistir tras la respuesta tumoral. Teniendo todo esto en cuenta parece razonable ser cautos en la interpretación de la respuesta, tanto de la inmunoterapia como en la multitud de nuevos tratamientos que van aplicándose en ensayos y en la práctica clínica, y tratar de describir con detalle las modificaciones que han experimentado las lesiones tumorales con la terapia sin entrar a clasificar a los pacientes en categorías de respuesta. Las categorías de respuesta deberían incluirse en los informes únicamente cuando están avaladas por la evidencia

científica y recomendada su aplicación para la práctica clínica y, en el resto de los casos, aportar la información necesaria para que el médico peticionario pueda incorporar esta información al resto de parámetros clínicos y analíticos y decidir entonces en qué categoría de respuesta se encuentra el paciente. Otros hallazgos En los estudios realizados para valorar la respuesta metabólica a la inmunoterapia existen otros hallazgos relevantes a los que debe prestarse atención. Por un lado existen complicaciones de la terapia que pueden poner en riesgo la vida de los pacientes y pueden ser diagnosticadas o sospechadas en los estudios PET. Por otro lado, se han propuesto hallazgos que, a pesar de no estar relacionados directamente con el tumor, pueden ayudar a predecir o valorar la respuesta tumoral. Efectos adversos La mayor parte de los efectos adversos del tratamiento con inmunoterapia están relacionados con una activación inmunológica inespecífica16 . Estos efectos adversos incluyen toxicidad grado 3 y 4 secundaria a inflamación intestinal, pulmonar, hepática, pancreática, cutánea o endocrinopatías17 . Estas complicaciones usualmente requieren tratamiento con corticoides a dosis altas, o tratamientos hormonales. Al tratarse de patologías relativamente frecuentes, se debe prestar atención a los estudios basales y registrar los hallazgos que pudieran enmascarar posteriormente la actividad de la inmunoterapia. Por ejemplo, es necesario registrar en los estudios pre-inmunoterapia la existencia de captación tiroidea, gástrica o incluso la captación intestinal relacionada con la toma de antidiabéticos orales, que podría dificultar el diagnóstico de una colitis, que puede suceder hasta en el 10% de los pacientes tratados con ipilimumab, que en ocasiones precisa tratamiento hospitalario y que ha causado muertes relacionadas con el tratamiento18 . También es posible que el tratamiento con inmunoterapia produzca

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˜ con persistencia de lesión retroperitoneal de adenocarcinoma de colon pT4b pN1b pM1b intervenido con HIPEC. Tratada con 6 ciclos de FOLFOX Figura 3. Mujer de 50 anos sin respuesta (a). Posteriormente tratamiento con FOLFIRI-cetuximab con progresión de la lesión retroperitoneal (b). En ese momento inicia tratamiento con pembrolizumab ˜ y actividad metabólica. Se interpreta como respuesta parcial. En la cirugía 6 ciclos durante 3 meses. En el estudio PET de respuesta (c) se observa disminución de tamano se reseca la lesión y se realiza HIPEC. La anatomía patológica muestra un ganglio linfático con áreas de necrosis confluentes sin evidencia de tumor residual. La paciente permanece libre de enfermedad tras 24 meses de seguimiento.

una exacerbación o una reactivación de un proceso inmunitario que padezca el paciente19 .

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Hallazgos relacionados con la activación inmune Bibliografía Los hallazgos metabólicos relacionados con la activación inmune, como el aumento difuso de la captación esplénica o en médula ósea, podrían tener un potencial en la valoración o en la predicción de respuesta a la inmunoterapia. En algunos tumores, como en el linfoma de Hodgkin, se ha demostrado una relación entre el aumento de la actividad metabólica del bazo y la respuesta a la terapia20 , aunque esta afirmación es controvertida y no ha podido ser validada con posterioridad. También se ha propuesto el aumento de la actividad metabólica tiroidea como un predictor precoz de respuesta favorable a la inmunoterapia19 . La tiroiditis precoz producida por la inmunoterapia podría ayudar a identificar pacientes que van a obtener un beneficio del tratamiento21 . La aparición de adenopatías con una distribución similar a la observada en la sarcoidosis se ha descrito hasta en el 5% de los pacientes tratados con inmunoterapia22 . A pesar de su escasa repercusión clínica, conocer estos efectos puede ayudar a evitar una interpretación errónea, ya que su presencia, lejos de corresponder a progresión de la enfermedad, podría tener una relación con una mejor respuesta y un mejor control de la enfermedad23 . Conclusiones La inmunoterapia es uno de los tratamientos que más está cre˜ ciendo en los últimos anos. Sus indicaciones están aumentando y sus resultados hacen previsible que se convierta en un estándar de tratamiento en muchas neoplasias. Los especialistas en imagen tenemos un papel esencial en la introducción de nuevas terapias, valorando sus efectos y sus beneficios en las diferentes situaciones clínicas. El conocimiento de estos efectos ha llevado a desarrollar nuevos criterios de respuesta que, a pesar de ser aplicables únicamente en ensayos clínicos, nos ofrecen información de cómo interpretar los hallazgos en la práctica clínica. En este contexto, debemos evitar aplicar conceptos clásicos de respuesta a la quimioterapia ya que, como han demostrado diversos estudios, pueden no ser aplicables a la inmunoterapia. Debemos también prestar atención a los hallazgos de los estudios de imagen que pudieran ayudar a diagnosticar efectos adversos que pueden comprometer la vida del paciente y estudiar con detalle los órganos más frecuentemente implicados en la activación inmune que nos pueden aportar información en la valoración o en la predicción de la respuesta.

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