Dalle immunodeficienze alle malattie reumatologiche

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i corsi di “Area Pediatrica”

Dalle immunodeficienze alle malattie reumatologiche From immunodeficiencies to rheumatologic diseases

Gabriella Giancanea*, Elisabetta Cortisb, AnnaMaria Zicaria, Paola Pansaa, Marzia Dusea Ricevuto il 12 settembre 2011 Accettato il 26 settembre 2011 *Autore di riferimento G. Giancane [email protected] gmail.com

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Dipartimento di Pediatria e NPI, Università «La Sapienza», Roma Servizio Immunologia e Allergologia Pediatrica, Policlinico «Umberto I», Roma

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STRUTTURA DEL CORSO I puntata - Il bambino che si ammala spesso: esami di laboratorio nel sospetto di immunodeficienza II puntata - Il bambino che si ammala spesso: come prevenire le infezioni e differenziarle clinicamente III puntata - Le malattie reumatologiche: quali esami e come interpretarli IV puntata - Le febbri ricorrenti: dalla PFAPA alle febbri genetiche

A tutt’oggi non esiste un test diagnostico per le diverse malattie reumatologiche, ma gli esami di laboratorio possono fornire un valido supporto per la gestione della malattia e della terapia. Solo nel forte sospetto clinico sostenuto da solidi dati anamnestici vanno richiesti esami ematochimici, che altrimenti possono risultare fuorvianti. È opportuno iniziare sempre con esami di primo livello (emocromo, indici di flogosi, enzimi muscolari ed esame delle urine) che,

se correttamente interpretati, possono indicarci la necessità di eseguire a scopo diagnostico esami di secondo livello (titolo anti-streptolisinico, complemento, ferritina e pannello auto-anticorpale). Tuttavia, in reumatologia, le indagini di laboratorio servono soprattutto per monitorare l’attività della malattia e gli effetti collaterali della terapia, consentendo una miglior definizione in termini prognostici e terapeutici.

1. Introduzione

2. Quali esami richiedere?

La diagnosi delle malattie reumatologiche (MR) pediatriche scaturisce per l’85% da una corretta anamnesi, per il 10% dall’esame obiettivo e solo per il 5% da esami di laboratorio. Non esiste a tutt’oggi un test diagnostico per le diverse MR, ma gli esami possono fornire un valido supporto anche per la gestione della malattia e della terapia (1). Solo nel forte sospetto clinico sostenuto da solidi dati anamnestici vanno richiesti esami ematochimici, che altrimenti possono risultare fuorvianti.

2.1 Esami di primo livello

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Emocromo, indici infiammatori, esame delle urine ed enzimi muscolari sono considerati esami di primo livello, effettuabili in qualsiasi laboratorio e in tempi rapidi. • Indici infiammatori ed emocromo valutano il grado di infiammazione: velocità di eritrosedimentazione (VES), proteina C reattiva (PCR) e leucociti (GB) sono elevati nell’artrite settica, nell’artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs), nella malattia di

Kawasaki e spesso in vasculiti più rare come la panarterite nodosa, la malattia di Wegner e l’arterite di Takayasu; sono inoltre modicamente elevati nelle artriti reattive e in alcune forme poliarticolari di AIG e invece normali o poco alterati nell’AIG oligoarticolare e nella porpora di Shonlein-Henoch (SH). Nella malattia reumatica possono essere infine molto o modicamente elevati. L’emocromo mostra piastrinosi da iperstimolazione midollare secondaria all’infiammazione cronica (AIGs e malattia di Kawasaki in fase di convalescenza), leucopenia con

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linfopenia, piastrinopenia (lupus eritematoso sistemico, LES) e anemia, reperto comune in conseguenza di un’infiammazione cronica (AIGs) o di emolisi o farmaci mielotossici (LES) (2). La VES è influenzata da numerosi fattori (numero, forma, dimensioni e capacità di aggregazione dei globuli rossi, concentrazione di fibrinogeno, proteine e gammaglobuline) e varia lentamente; pertanto, è utile per monitorare nel tempo la malattia e la risposta alla terapia e non per identificare la flogosi acuta. La PCR è un indicatore sensibile di flogosi acuta indipendentemente da altre variabili: aumenta in 6 ore, ha un’emivita di circa 14 ore e si normalizza rapidamente. L’unica eccezione è la fase attiva del LES, in cui la PCR si mantiene nella norma, per il suo duplice ruolo di proteina proinfiammatoria attivante il complemento e anti-infiammatoria finalizzata alla riduzione dell’adesione dei neutrofili all’endotelio. Quindi, la PCR elevata in un paziente con LES suggerisce un’infezione concomitante (1). • L’esame completo delle urine con sedimento è fondamentale e da ripetere periodicamente in tutte le condizioni in cui è prevedibile un danno renale. Proteinuria, ematuria e/o cilindri nel sedimento urinario sono a volte l’unico segno di coinvolgimento renale nelle vasculiti (SH, nefrite lupica, granulomatosi di Wegner). In questi casi si raccomanda di raccogliere le urine delle 24 ore: se il valore rimane superiore alla norma per età e peso, il bambino deve essere avviato a un centro di nefrologia.

• Enzimi muscolari: creatinfosfochinasi (CPK), lattato deidrogenasi (LDH) e aldolasi sono aumentati nelle miositi acute virali e nella dermatomiosite. Se LDH e uricemia sono aumentati nel contesto di elementi suggestivi per malattia sistemica, il bambino va inviato a un centro specialistico di terzo livello (1).

2.2 Esami di secondo livello Il test più richiesto è il titolo anti-streptolisinico (TAS), anche se le indicazioni sono in realtà scarse. • Il TAS misura la concentrazione nel siero degli anticorpi anti-streptolisina O, prodotta da molti ceppi di streptococco b-emolitico di gruppo A (SBEA), B, C, F e G e si innalza anche nelle infezioni sostenute da ceppi, come il C e il G, che causano faringotonsilliti, ma non malattie reumatiche. Il TAS inizia a elevarsi 7-15 giorni dopo l’infezione, raggiunge il picco tra il 20° e il 45° giorno, decresce poi gradualmente dal 2° mese e si normalizza in 6-12 mesi. Una singola determinazione, anche se di valore elevato, non ha significato e un incremento di almeno 2 volte nel giro di 2-3 settimane (con o senza tampone faringeo positivo per SBEA) è indicativo di un’infezione recente. Questa informazione di per sé non autorizza terapie o profilassi per lo SBEA e non diagnostica una malattia reumatica, in assenza dei criteri di Jones. Specularmente, il TAS può essere normale anche in presenza di una malattia reumatica (15-20% dei casi) o di corea, in quanto alcuni ceppi di SBEA producono poca strep-

tolisina O. Un marker più recente e specifico di infezione streptococcica è l’anti-desossiribonucleasi B (ADB), rilevabile a 6-8 settimane dall’infezione con un picco a 3 mesi; altri test, poco sensibili o specifici, non sono consigliati (2). • I fattori del complemento C3 e C4 sono aumentati nelle malattie infiammatorie e diminuiti nel LES, nelle glomerulonefriti post-infettive e membranoproliferative, nelle epatopatie e nei deficit congeniti del complemento. Nel LES, in particolare, la riduzione del C3 è consensuale all’andamento della malattia e si normalizza dopo settimane di adeguato trattamento, mentre il C4 può presentare valori ridotti anche in remissione e non rispecchia l’andamento della malattia (3). Il C3 rimane sempre basso in caso di nefrite lupica. • La ferritina è aumentata in condizioni infiammatorie sistemiche per l’accumulo di ferro nei macrofagi stimolati; è particolarmente elevata nell’AIGs e un valore >10.000 mg/L deve far sospettare la sindrome da attivazione macrofagica, che ne rappresenta la più temibile e grave complicanza. • Gli anticorpi anti-nucleo (ANA) hanno molteplici specificità e sono diretti contro complessi DNA-proteine o RNA-proteine, quindi contro antigeni nucleari e perinucleari. La positività degli ANA a titolo persistentemente elevato è indicativa di MR solo in associazione a segni e/o sintomi clinici suggestivi. Infatti, gli ANA sono spesso positivi in altre patologie non reumatologiche, come infezioni virali, epatiti autoimmuni, tiroiditi e sindromi autoimmuni indotte

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Gabriella Giancane et al.

Tabella 1 Pattern e titolo degli ANA patologia-associati (modificato da 6) Pattern ANA Omogeneo Periferico Speckled Nucleolare Centromerico

Antigene associato Complesso DNA-istone (ribonucleoproteina, nucleosoma) DNA, antigeni dell’involucro nucleare Smith, RNP, SS-A, SS-B, Scl-70, centromero, RNA polimerasi II e III RNA nucleolare, RNA polimerasi I Centromero

Titolo ANA ≤ 1:40 ANA tra 1:40 e 1:160 ANA ≥ 1:160

Interpretazione Considerare negativi Monitorare nel tempo, approfondendo in caso di comparsa di sintomi Considerare positivi e indagare con altri accertamenti, valutando con attenzione nella storia clinica la presenza di segni e sintomi di una patologia autoimmune

da farmaci (4). Inoltre, il 2-15% dei bambini sani presenta ANA positivi senza sviluppare mai nel corso della vita un quadro patologico correlato. Per tale motivo, è indispensabile richiedere il dosaggio degli ANA in presenza di un consistente sospetto di MR (2). Solo nella diagnosi di LES gli ANA positivi costituiscono uno dei criteri portanti per la diagnosi con una sensibilità quasi del 100%, e nell’AIG identificano un sottogruppo di pazienti (soprattutto di sesso femminile con forma oligoarticolare) a maggior rischio di sviluppare uveite. L’immunofluorescenza indiretta identifica diversi pattern degli ANA che si associano a specifiche malattie (Tabella 1) e l’intensità della fluorescenza può essere espressa con scala qualitativa (+) o quantitativa (titolo). Quest’ultima è preferibile ed è suggestiva di malattia a partire dal titolo ≥1:160 (2,5), che deve essere confermato in 2 determinazioni a distanza di un mese (5). Più specifici, ma di approfondimento, sono gli anticorpi anti-

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Malattie associate LES, lupus farmaco-indotto LES, epatite autoimmune LES, connettivite mista, sindrome di Sjogren, sclerosi sistemica Sclerosi sistemica Sclerosi cutanea

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dsDNA (DNA a doppia elica) e gli anti-ENA (antigene nucleare estraibile), che comprendono un gruppo eterogeneo di autoanticorpi (anti-Sm, anti-U1 snRNP, anti-Ro/SSA, antiLaSSB, anti-Scl70 e anti-Jo1) (4,6) (Tabella 2). • Gli anticorpi anti-fosfolipidi (aPL) sono diretti contro proteine legate a fosfolipidi di membrana, tra cui gli anti-beta2 glicoproteina I, anti-cardiolipina (aCL) e il lupus anti-coagulant (LAC), con potere anticoagulante in vitro e pro-coagulante in vivo. Vanno richiesti in soggetti con eventi prevalentemente trombotici, anemia emolitica o trombocitopenia in cui è forte il sospetto di sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi primitiva o secondaria a LES, tenendo però presente che la positività può essere transitoria e secondaria a infezioni (2,7). Per formulare la diagnosi, anche in età pediatrica si fa riferimento ai criteri dell’adulto (8) che prevedono la presenza di un criterio clinico (uno o più episodi di trombosi venosa, arteriosa o dei piccoli vasi, confermata radio-

logicamente o dall’istopatologia, e/o aborti in famiglia) più un criterio di laboratorio (presenza a medio o alto titolo di uno o più anticorpi IgM e/o IgGaPL in 2 o più occasioni, a distanza di almeno 12 settimane); gli esami sono significativi se eseguiti entro 5 anni dall’esordio. • Gli ANCA, anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (p-ANCA: perinucleari, anti-mieloperossidasi-MPO; c-ANCA: citoplasmatici, anti-proteinasi3PR3) stimolano il burst ossidativo e la degranulazione dei neutrofili e perpetuano il danno da flogosi cronica. Sono utili nella conferma diagnostica di vasculiti sistemiche, malattie infiammatorie intestinali croniche o colangite sclerosante primitiva (2). • Il fattore reumatoide (FR), un anticorpo IgM (talvolta IgA) diretto contro la porzione Fc delle IgG, è presente nel 5-10% dei soggetti con AIG poliarticolare, connotandone il quadro più aggressivo, simile all’artrite reumatoide dell’adulto. I pazienti con AIG e FR negativo raramente si positivizzano in seguito; se negativo nei primi

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6 mesi di malattia, l’FR non va più ricontrollato. L’FR è spesso positivo anche in altre patologie reumatologiche (sclerodermia, LES nell’11% dei casi, crioglobulinemia nel 40-

100%, sindrome di Sjogren nel 60%) e anche in alcune infezioni (batteriche, morbillo, rosolia); perciò l’International League of Associations for Rheumatology raccomanda di porre diagnosi

Tabella 2 Sensibilità, specificità e associazioni degli autoanticorpi (modificato da 1) Autoanticorpi

Malattia

Sensibilità

Specificità e associazioni

• ANA screen*

LES 90-95% LES farmaco-indotto 100% LES giovanile 100% Sclerosi sistemica 80,7% Sindrome di Sjogren giovanile 92%

90%

• Anti-dsDNA

LES LES giovanile Sclerosi sistemica

50-70% 54% 5,7%

90-98% 84-95,3%

• Anti-Sm

LES LES giovanile

8-20% 48%

99%

• Anti-U1 snRNP

Connettivite mista LES LES giovanile

95-100% 30-40% 37%

98%

• Anti-Ro/SSA

Sindrome di Sjogren giovanile 60-70% LES giovanile 33%

Bassa

• Anti-LaSSB

Sindrome di Sjogren giovanile 60-70% LES giovanile 15%

Bassa

• Anti-Scl70

Sclerosi sistemica giovanile

34%

99%

• Anti-Jo1

Polimiosite Dermatomiosite Miosite giovanile

20-40% 20-40% 5-10%

98%

45% 39-49%

Rischio trombosi Nefrite lupica, pericardite, malattie cerebrovascolari, corea

• Anti-fosfolipidi LES giovanile e anti-cardiolipina LES giovanile

Sclerosi sistemica giovanile

14,8%

- Anti-β2GPI

LES giovanile

35%

Malattie neuropsichiatriche

- LAC

LES giovanile

13-35%

Malattie sistema nervoso centrale

*Gli ANA possono essere positivi anche in soggetti sani, a basso titolo, in malattie autoimmuni organo-specifiche (epatiti, colangiti, tiroiditi), per effetto iatrogeno (idralazina, isoniazide, panicillamina, chinidina, anticonvulsivanti, clorpromazina) o per infezioni (virus di Epstein-Barr, tubercolosi, epatite C ecc.)

di AIG con FR positivo solo dopo 2 determinazioni positive (2,7). • Gli anticorpi anti-citrullina (antiCCP) sono diretti contro la citrullina prodotta dalla sinovia infiammata. La positività di questi anticorpi marca le AIG poliarticolari FR positive a carattere più erosivo (20%) (1). • Esami complementari sono lo studio dell’HLA e l’esame del liquido sinoviale: il primo per indagare la predisposizione individuale (la più nota è l’associazione spondilite anchilosante e HLA-B27, presente nel 9095% dei pazienti rispetto al 7-8% della popolazione generale) (2,7), mentre il secondo è decisivo nella diagnosi differenziale tra AIG e artrite settica, in cui la conta cellulare è >50.000 cellule/mm3 (1).

2.3 Ruolo degli esami nel monitoraggio della malattia e della terapia Le indagini di laboratorio in reumatologia, come in tutte le malattie croniche, servono soprattutto per monitorare l’attività della malattia e gli effetti collaterali della terapia. Andrà monitorata: • nel LES e nella SH la funzionalità renale; • nella sarcoidosi, nella sclerodermia e nella malattia di Churg-Strauss la funzionalità polmonare; • nella granulomatosi di Wegener entrambe; • nella polimiosite/dermatomiosite gli enzimi muscolari (CPK, LDH, e le transaminasi AST e ALT); • nella sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi il pattern coagulativo (7). Gli unici autoanticorpi utili nel follow up

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Gabriella Giancane et al.

Tabella 3 Raccomandazioni sulla valutazione dei DMARDs e dei biologici in pazienti con AIG e sugli intervalli di tempo per il follow up (modificato da 10) Agente terapeutico • Idrossiclorochina • Leflunomide • Methotrexate • Minociclina • Sulfasalazina • Agenti biologici

CBC*

SGOT§ SGPT^

Cr#

X X X X X X

X X X X X X

X X X X X X

HBV HCV°

Visita** Oculistica X

X X

Follow up (in settimane) Nei primi 3-6 mesi Dopo 3 mesi 6 mesi Nessuno 2-4 2-4 Nessuno 2-4 Variabile

Nessuno 8-12 8-12 Nessuno 8-1 Variabile

Nessuno 12 12 Nessuno 12 Variabile

*CBC: complete blood count (emocromo); § SGOT: aspartato aminotransferasi (AST); ^SGPT: alanina aminotransferasi (ALT); #Cr: creatinina; °Se sussistono fattori di rischio per epatite. I test potrebbero includere la ricerca di antigeni specifici dei virus epatotropi. **L’esame oftalmoscopico è raccomandato nel primo anno di terapia. Per pazienti maggiormente a rischio (malattie epatiche e renali concomitanti) l’American College of Rheumatology raccomanda di eseguire l’esame annualmente.

sono gli anti-dsDNA che correlano con le fasi di attività del LES (1). Il monitoraggio della tossicità da farmaci è prevalentemente clinico sia per i FANS sia per gli steroidi; gli effetti attesi dipendono dalla modalità di somministrazione: maggiore tossicità se somministrati in boli rispetto a singole dosi giornaliere o a giorni alterni. È d’obbligo un attento monitoraggio della pressione arteriosa e oculare, della mineralizzazione ossea e dell’assetto metabolico (9). Tra i DMARDs (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), immunosoppressori ampiamente utilizzati nelle MR, l’unico con indicazione pediatrica è il metotrexate nella AIG poliarticolare. Tutte le altre molecole vengono impiegate off label e in Tabella 3 si riportano gli esami indicati nel follow up e la loro periodicità (10). Infine, è necessario fare un accenno alle terapie biologiche che, bloccando il meccanismo patogenetico di base, sono molto efficaci, ma espongono il paziente a maggiori rischi infettivi; per questo la intradermoreazione di Man-

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toux deve essere eseguita prima e durante la terapia. Per garantire una buona sorveglianza dei bambini in trattamento biologico, anche se gli eventi avversi variano da farmaco a farmaco, si consiglia di eseguire: emocromo con formula, transaminasi e albumina ogni 4-12 settimane, per il rituximab enumerazione dei linfociti B prima e dopo 1 mese di terapia con dosaggio delle Ig ogni 3 mesi, per l’anakinra, conta dei neutrofili prima e ogni 3-4 mesi di terapia (9).

3. Conclusioni La diagnosi di MR è clinica e coadiuvata solo dagli esami di primo livello; se indicativi, l’approfondimento di laboratorio si limita a consentirne una miglior definizione in termini prognostici e terapeutici.

Conflitto di interessi Gli autori dichiarano di non aver nessun conflitto di interessi.

Finanziamenti allo studio Gli autori dichiarano di non aver ricevuto finanziamenti istituzionali per il presente studio. Bibliografia 1. Agarwal M, Sawhney S. Laboratory tests in pediatric rheumatology. Indian J Pediatr 2010;77(9):1011-6. 2. Breda L, Nozzi M, De Sanctis S et al. Laboratory tests in the diagnosis and follow-up of pediatric rheumatic diseases: an update. Semin Arthritis Rheum 2010;40(1):53-72. 3. Joseph A, Brasington R, Kahl L et al. Immunologic rheumatic disorders. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S204-15. 4. Satoh M. Clinical interpretation of antinuclear antibody tests in systemic rheumatic diseases. Mod Rheumatol 2009;19(3):219-28. 5. Tozzoli R, Bizzaro N, Tonutti E et al. Linee guida per l’impiego di test per autoanticorpi nucleo-citoplasmatici nella diagnosi e nel monitoraggio delle malattie autoimmuni sistemiche. Revisione 2002. Gruppo di Studio in Autoimmunologia della Società Italiana di Medicina di Laboratorio (SIMeL). 6. Colglazier CL, Sutej PG. Laboratory testing in the rheumatic diseases: a practical review. South Med J 2005;98(2):185-91. 7. Castro C, Gourley M. Diagnostic testing and interpretation of tests for autoimmunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S238-47. 8. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al. International consensus statement on an uptodate of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2006;4:295-306. 9. Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM et al. Textbook of pediatric rheumatology. 6th Edition. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier, 2010. 10. Saag KG, Teng GG, Patkar NM et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008;59(6):762-84.