Déficit en facteur XI, un nouveau moyen de substitution: les concentrés humains purifiés

Déficit en facteur XI, un nouveau moyen de substitution: les concentrés humains purifiés

Cas clinique D&it en facteur XI, un nouveau moyen de substitution les concentrk humains puriliks RESUME Un patient de 26 ans, saris antecedent part...

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Cas clinique

D&it

en facteur XI, un nouveau moyen de substitution les concentrk humains puriliks

RESUME Un patient de 26 ans, saris antecedent particulier, a BtB hospitalise en urgence pour traumatisme craniofacial grave avec plaies faciales et hbmorragie cWbrale. L’Bvaluation [email protected]& ratoire de I’h6mostase mettait en Evidence un allongement du temps de Gphaline avec activateur (64 s pour un temps du temoin B 29 s), rapidement rattache a un deficit grave et vraisemblablement constitutionnel en facteur Xl (0,06 UI.mL-‘). Compte tenu du risque neurologique et de la n&essite de realiser une intervention chirurgicale, il a BtB decide d’utiliser en urgence des concentr& de facteur Xl d&iv& du plasma humain et recemment @labor& (25 UI kg-‘). La stabilisation clinique a BtB rapidement obtenue. Les concentr& de facteur Xl ont permis d’obtenir une normalisation biologique imm& diate sans repercussion vol6mique. Une intervention maxillofaciale a BtB realisee SI distance, sous couvert de cette m8me thkrapeutique ; aucune complication n’a BtB constati‘e. L’utilisation du plasma frais [email protected] (PFC) dans cette indication devrait done diminuer, se limitant & I’urgence hemorragique ou chirurgicale en cas d’indisponibilit8 des concentr& de facteur Xl. La question de leur disponibilitb est pos6e. Ainsi, dans notre observation, trois PFC ont dir Btre administrks. deficit en facteur XI I concentres plasma frais congel I anesthkie

de facteur

XI /

ABSTRACT Factor Xl deficiency, a new substitute: the human purified concentrates. Case report of a 26.year-old patient, admitted for severe craniofacial trauma, with facial injuries and intracranial haemorrhage. Preoperative tests showed an aPTT = 64 s (control = 29 s), rapidly recognized as being caused by a major constitutional factor Xl deficiency (0.06 UI mL-‘). Considering the neurological risk and the indication for surgery, concentrates of factor XI were administered at a dosage of 25 lJI,kg-‘.

ReCu le 23 novembre 1996

1995 . accrptC aprZs rCviclon

lc 28 scptembre

This treatment and uneventful deficiency, the crease and only Xl concentrates factor fresh

:

was associated with a biological normalization surgery. In patients experiencing a factor Xl use of fresh froozen plasma will probably deadministered in emergency cases when factor are not available.

Xl deficiency frozen plasma

I factor

Xl concentrate

I

Desquatre facteurs contact de la voie intrinskquede la coagulation (les facteurs XI et XII la [email protected] leskininogknesde haut poidsmolCculaire,le facteur XI (PTA : plasma thr-onzboplustin antecedent? est le seul dont le dCficit peut entrainer un risque hCmorragique, ce qui imposeau mCdecinanesthksiste-rkanimateur une prise en charge adapt&. L’elaboration r6cente du facteur XI humain purifi-5offre de nouvelles perspectives thkrapeutiques.y compris en urgence. commerapport6 danscette observation. OBSERVATION Un patientde 26 ans. pesant70 kg. sarisantCcCdent connu CtaittransfCrC au centre hospitalier universitaire pour traumatisme craniofacial grave survenu lors d’un accident de la voie publique. II avait une plaie dklabrante mCdiofaciale et un volumineux hCmatome de jambe. Son &at neurologique (IGS : 6) imposait I’intubatlon avec Gdation par midazolam et fentanyl. L’Cchographie abdominale Ctait normale. L’examen tomodensitomCtrique c&bra1 et facial mettait en Gdence une contusion htmorragique frontale gauche avec hCmorragie mCningCe en regard et des fractures multiples du massif facial. La dCcouverte d’un allongement du temps de Gphaline aver activateur (cCphaline kaolin : CK Prest/diagnostica Stago France) (TCA : 64 s pour un tCmoin B 29 a) avec taux de prothrombine normal (TP : 76 o/c) faisait doser les facteurs spkcifiques de la voie intrins&que de la coagulation. montrant

N Blanch& et al

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60

------

TCA malade Seuils de normaM du TCA (23-35s)

-

FACT XI - Seuil de s&urlte du fact XI (0,4~.mL”)

Fig 1. ~volut~~~ du TCA (s) et du laux de factcur XI (UI.mL- ‘) durant I’hospltalisation apr& perfusion de PFC, ~UISappOrl facteur Xi. (CHIR N I: interventmn chirurgicale N”).

I’cxwence d’un dCficit en facteur X1 (facteur VIII : 100 %, facteur IX : 70 c/;‘.facteur XI : 6 %x,wit 0.06 L’I.mL ’ et factcur XII : 50 %). Des lesions &-&ales h&norraFiqucs et la n&essitC d’une Gmostasc chirurgicale du diilahrcment facial rendaicnt indispcnsablc lacorrection de ce dtficit. Des concenm?s de facteur X1 (Hemoleven”” Laboratoire franqais du fractionnement et des biotcchnologies LFB, France) &lent command& aup& du t‘abl-iquan~. dans le cadre dc I’aulorisation temporairc d’utilisatlon (ATU). Le d&i d’ohtention des concent& (8 hcurcs aplPs I‘admisxion~ l.alsalt commander rrois plasmas fral\ congclts sCcurls& (PFC) au centre de transfusion sanguine. L’mtervention chirurglcale dCbulait 2 heures 30 apr&s I‘achnission du patient, d& administratlon du premier PFC. Le paGcnt rcccvait en phase peropCratolre les deux PFC restams. permettant uric amilioratlon du TCA (37 s pour un tCmoin j 1-Ys, le laboratolrz autorisant un &art de 6 sccondes cntrc malade et tCmom) et uric augmentation du taux de facteur Xl a 0.26 UI mL I j la 8’ hcure apr&s l‘admission. A partir dc la 9’ heure. le patlent rcccvalt Its concent& de facteur XI (3 la posologic pr&onis&e par Ic laboratoire LFB : dcux flacona de 890 UI. SOIIenviron 25 Lll.kg I, toutc‘s les 3X

dc concentr&

dc

heures. pendant 2 semaines). Un nouvcl examen tomodensiLomCtrique cCr&ral Ctait rCalisC en pCriode postopCratoire. confirmant l’ahsence d’aggravation des Esions prkcxistantes. Un contrele, ellectue 23 heures [email protected] I’admission, montrait une normalisation du TCA (3 I s pour un tCmom h 29 S) IY un taux de factour XI B 0.7 I Ul mL- I, c’est-g-dire au-dessux de son seuil dc sCcuritC (fig 1). L’&aluation de I’hCmostasc (TCA. TP, Ercteur XI, numeration plaquettaire, fihrmog&c, pro&its de dkgradation de la fihrme et recherche de complcxrs soluhlcs) ttait effcctuee quotldiennement, survelllant I‘ef-ficacitti du traitement entreprir ct ne mettant pas cn Cvidence de signcs de coagulation Intravasculaire dlssCminCe rCIVD). Une ostCosynth&se dc 1‘0s malaire Ctait r&ah&e au jc Jour. motivant une administration supplCmentaire de I 780 UI de concentrC de facteur Xl afin d’ohtenir un taux B 100 ‘;: cn phase prCopCratoire. Aucunc complication n‘ttait i deplorer dans Its suites opCratolres. Lc patient a rcgagnC son domicile au 13’ jour d’hospitalis&on, OC il rccevait 2 nouveau 2 670 1!1 de concentrC de facteur Xl. Au total, 13 350 Lll de factcur XI Ctaicnt admimstrecs sous forme de concent& spCcifiques, s’ajoutant 2 ccllcs contenues dans le 7SS mL de PFC rransfusCs (529 B 755 UI).

LXfic~t

en facteur

DISCUSSION Le deficit cn factcur XI (grave en dessous de 0:15 UI.mLmi), antcrieurement appele hemophilie C, a ete initialemcnt decrit par Rosenthal et al en 1953 [I, 21. Cette atteinte rare (frequence : 1.lOAj se rencontre en principe chez les juifs ashkenases [2]. mais la moitie des cas recenses ont CtC decouverts en dehors de ce groupc [3.4]. Des differences majeures sont apparues par rapport aux hemophilies A et B : anomalie genetique a transmission autosomique recessive. hemorragies spontanees rares et hemarthroses cxceptionnclles. intensite des complications hemorragiques non proportionnelles au deficit en facteur XI [S]. Trois mutations genetiques ont CtC recemment identifiees, designees types I (mis en CGdence chez un seul patient), II et III [6]. La decouverte de ce deficit repose sur un allongement du TCA et/au sur dcs manifestations hemorragiques : les Cpistaxis. les metrorragies ou les ecchymoses spontanecs sont tares. tandis que les hemorragies post-traumatiques ou postchirurgicales sont plus frequentes et parfois differees de 2 a 4 jours [7]. 11n’est decrit que deux cas d’hemarthrose spontatree et un cas d’hematome Cpidural [8-IO] et la survenue d’hemorragies spontanccs est frequemment rattachee a la prise d’acide acetylsalicylique [5]. Le risque hemorragique n’est pas directement correle au taux de facteur XI, mais depend a la fois du genotype du patient et du type de chirurgie 161. La mutation III semble moins [email protected] que la mutation II et les heterozygotes (sauf heterozygotes composes type II/III) ont un risque hemorragique nettement moindre que les homozygotes (tableau I). En cas de chirurgie portant sur des tissus riches en activateurs du plasminogene (chirurgies urologique et maxillofaciale). le risque hemorragique serait majeur quelle que soit I’importancc du deficit ; il serait moindre pour la chirurgie orthopedique, les appendicectomies, les cholecystectomics ou les hysterectomies [4, 1 I]. La diminution concomitante du taux de facteur XI plaquettaire serait un bon rellet du risque hemorragique [4, 1I]. Le traitement classique d’un tel deficit consiste en I’administration de PFC a raison de 10 a 30 mL.kgm’ puis 5 mL.kg I tous les 2 jours pendant 2 semaines [ 12, 131. Mais le PFC n’apporte au mieux qu’une unite de facteur XI par mL. cc qui pose des problemes volcmiques. s’ajoutant au risque potentiel de transmission d’agents infectieux (diminue par I‘utilisation de PFC viro-attenue, securise ou solidarise [ 141) et au risque allergique. Son utilisation est discutee en fonction du taux de facteur XI, des antecedents, de la prise d’acide acttylsalicylique et du type de chirurgie. Des concentres de facteur XI hautement purifies.

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XI et anesthkx

Tableau I. Taux de facteur et homwygote 131.

Population normale Sujets httkxygotes Sijets homoLygotes Sujets hCtCrozygotes Su.jets homo7ygotrs

X1 dans les popdatum>

normale.

ht%Zro-

types lt1/111 composb type II/11

type

II/111

d&iv&s du plasma humain sont produits depuis peu. Leur utilisation en chirurgie reglec chcz quelques patients a montre leur efficacite. tandis quc Ic risque viral semble encore diminud par le traitemcnt par solvant detergent associe a une elimination specifique dcs virus par nanofiltration (elimination ct/ou inactivation du VIH, VHC. VHB et de certains virus non enveloppLs) [ 15 171.Le risque de CIVD (risque thrombogene), rapportc par certains auteurs et rattache a uric activation en cascade de la coagulation. semble [email protected] par une utilisation a des doses inf&-ieures a 30 UI.kgm’ chcz des patients ages de moms de 60 ans : mais il justifie une surveillance clinique et biologique [ 18-201. La posologie preconisee par le laboratoire LFB est calculee de facon a maintenir un taux dc l’acteur XI supcricur a 0.30-0.30 UI.mLm’, en considdrant que I’injection de 1 UI.kgm ‘de facteur XI augmente le taux circulant de 0.02 a 0,025 UI.mLm’. Lc traitcment est habituellcmcnt renouvcle toutes les 48 heures, en raison de la longue demi-vie du facteur XI (30 a 70 heures), en tenant compte de I’efficacite clinique et du taux de facteur XI dans la circulation, et poursuivi jusqu’h disparition du risque hemorragique. Le patient avait un taux de facteur XI a 0.06 UI~mL~i. faisant suspectcr une homozygotic. mais ne decrivait a posteriori aucune hemorragie spontanee ou provoquec dans ses antecedents, ne prenait aucun traitement a base d’acide acetylsalicyliquc et n’avait pas de predisposition ethnique. Un anticoagulant circulant. y compris lupique, n‘a malheureusement pas Cte rccherche en urgencc ; son absence Ctait cependant prouvee ulterieurcment. Climinant de plus une immunisation postsubstitution. La prise en charge chirurgicale s’imposait tant en urgcnce. dans un but d’hemostase et d’asepsie. que de manicrc differee pour ce qui concerne la chirurgic mauillofaciale proprement ditc. La correction du deficit en facteur XI s’imposait pour limiter les hemorragies pei- et postoperatoires. mais surtout Its l&ions cerebrales. L’utilisation des conccntrcs humains purifies de factcur XI (Hemoleven3’) Ctait effectuee avec retard en raison dc 1’.4TU. En effet. ils nc sont disponibles quc cher le fabriquant ou a la pharmacie ccntrale des hopitaux

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N Blanchard

de Paris, et apres accord d’un mcdccin du LFB. L’importance des lesions maxillofaciales faisait debuter I’intervention avant I’administration complete des trois PFC, utiliscs en attendant lcs concentres de facteur XI. La deuxieme intervention Ctait rdalisee sous couvert complet de ces concentres. Le patient rccevait au total 13 350 unites de facteur XI sous forme de concentres specifiques. un bilan realise a distance trouvait un taux de facteur XI a 0,15 UI.mL ‘. Les bilans virologiques (VIH 1 et 2, VHB, VHC, VHA ct parvovirus B19), realises avant I’administration des produits de substitution, ne montraient pas de contamination. Aucun signe de CIVD, clinique ou biologiquc? n’etait detect& Du fait d’une mauvaise cooperation du patient, I’enquete familiale se limitait a son fils age de 4 ans (facteur XI : 0.60 UI.mL-‘) et les examens virologiques post-transfusionnels et apt-es administration de concentres de facteur XI n’etaient pas realists. CONCLUSION Lcs concentres humains purifies de facteur XI sont un nouveau moyen de substitution pour Its deficits constitutionnels en facteur XI. Notre observation rapporte un exemple de leur efficacite. et de leur securite (absence de CIVD), mais pose le problemc de leur disponibilite pour une utilisation en urgence. Faut-il toujours delivrer ces concentres dans le cadre de I’ATU ? Quel circuit de distribution doit Stre envisage pour esperer les substituer completcment au PFC ? RkFtiRENCES I Rosenthal RL, Dreskin OH, Rosenthal N. New hemophilia-like drsease caused by deficiency of a third plasma thromboplastm factor. Proc Sot E\-p Bwl Med 1953;82: 171-4 3 Rosenthal RL. Dreskin OH. Rosenthal N. Plasma thromboplastin antecedent (PTA) deficiency: clinical. coagulation. therapeutic and hereditary aspects of a new hemophilta-like disease. Blood 1955;10:120-31 3 Rngni MV, Sinha D. Scaman F, Lewis JH. SIwo JA. Walsh PN. Comparison of bleeding tendency. factor XI coagulant activity,

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