Dépistage du cancer du col de l’utérus : restaurer ou reconstruire ?

Dépistage du cancer du col de l’utérus : restaurer ou reconstruire ?

Gynécologie Obstétrique & Fertilité 37 (2009) 671–679 DÉBAT Dépistage du cancer du col de l’utérus : restaurer ou reconstruire ? Cervical cancer scr...

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Gynécologie Obstétrique & Fertilité 37 (2009) 671–679

DÉBAT

Dépistage du cancer du col de l’utérus : restaurer ou reconstruire ? Cervical cancer screening: Restoration or reconstruction? D. Riethmuller Service de gynécologie-obstétrique, CHU Saint-Jacques, 10, rue du Dr-Heydenreich, 25000 Besançon, France Disponible sur Internet le 3 juillet 2009

Mots clés : Cancer du col utérin ; HPV ; Dépistage Keywords: Cervical cancer; HPV; Screening

1. INTRODUCTION Le problème du dépistage du cancer du col en France est le chevauchement de la vision de santé publique représentée par le dépistage de masse, et la vision à l’échelle d’un individu représentée par le dépistage individuel. Trop souvent et du fait de la situation particulière du dépistage dit « opportuniste » à la française, les acteurs de la prévention du cancer du col ont une approche individuelle. Cette dernière, très efficace pour la population demandeuse ou consommatrice de soins, est inefficiente sur le reste de la population qui, dans notre pays, représente plus de 40 % de la cible de la prévention secondaire de ce cancer gynécologique qui touche encore principalement des femmes jeunes. Pourtant la définition même du terme « dépistage » englobe l’objectif de couverture exhaustive de la prévention. En effet, le dictionnaire académique donne comme définition au substantif dépistage, celle de la recherche systématique en vue de déceler une affection latente. Le problème majeur est donc bien l’absence d’organisation du dépistage. Cette organisation permettrait d’augmenter la couverture de la population féminine et de diminuer notablement l’incidence du cancer invasif. Cette organisation ne représenterait pas un surcoût majeur, puisque le système assurantiel rembourse dans la situation actuelle plus de six

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millions de dépistages par an pour une population cible de 15 à 17 millions de femmes ; ce qui représente sur la base d’un dépistage triennal plus de 100 % de couverture alors que nous sommes bien en dessous de 60 % ! C’est une caricature d’une médecine à deux vitesses. . . L’examen de référence du dépistage actuel est en France, comme dans la plupart des pays développés, fondé sur l’analyse morphologique des cellules prélevées par un frottis cervicoutérin (FCU) et la mise en évidence d’anomalies cytologiques qui vont évoquer des lésions histologiques pré-invasives cervicales. Il est reconnu depuis plus de 60 ans, grâce à Papanicolaou [1], que le dépistage de masse des précurseurs du cancer invasif du col utérin est tout à fait réalisable et que de surcroît le traitement de ces anomalies cervicales pré-invasives amène à la guérison dans l’immense majorité des cas. La politique de dépistage par l’étude cytologique d’un FCU réalisé à intervalle régulier au cours de la vie des femmes a d’ailleurs permis une considérable diminution de l’incidence des cancers invasifs dans les pays développés depuis les années 1950. Mais le caractère décroissant de la courbe d’incidence en fonction du temps s’est nettement ralenti au cours des années 1970 pour aboutir à un pseudoplateau. De plus, sa tentative d’extension aux pays en voie de développement a été un échec. Les principales explications sont, d’une part, le manque de couverture de la population à dépister, grandement lié en France au caractère non organisé du dépistage [2] ; et, d’autre part, à l’imperfection du FCU en tant que test de dépistage en regard de son taux notable de faux-négatifs. Rappelons que la

1297-9589/$ see front matter ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.gyobfe.2009.05.006

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méta-analyse de Fahey [3] sur 62 études, retrouvait une moyenne de sensibilité du FCU de dépistage de 58 %. Cette faible sensibilité est en partie palliée par la répétition régulière de celui-ci, ce qui pose un problème de coût et d’organisation. De surcroît, la sensibilité du FCU est très dépendante de l’âge, avec une sensibilité bien meilleure après 50 ans (79,3 %) que chez les femmes plus jeunes (59,6 %) [4], alors même que le pic d’incidence des CIN2+ est aujourd’hui à moins de 35 ans et celui du cancer invasif à 41 ans. C’est probablement ce qui explique que malgré l’organisation du dépistage cytologique au Royaume-Uni avec une excellente couverture, aucune diminution de la mortalité par cancer du col n’a été noté chez les femmes de moins de 45 ans (Fig. 1). L’arrivée très récente du vaccin Human PapillomaVirus (HPV), doit également faire réfléchir au dépistage des femmes vaccinées. Même si cette question ne sera réelle en pratique que dans une décennie pour la cohorte des jeunes filles de 14 ans, elle sera plus rapidement d’actualité pour la population des 15–23 ans, dite de rattrapage qui est à l’aube d’un dépistage. En effet, le taux d’anomalies cellulaires viro-induites va diminuer chez les vaccinées d’au moins de moitié, ce qui va indéniablement influer, du fait de cette diminution de prévalence, la pertinence du FCU. Enfin, la médecine fondée sur des faits démontre, avec les plus hauts niveaux de preuve, que la biologie moléculaire fait mieux que la cytologie en première ligne de dépistage et qu’elle permet de surcroît d’espacer l’intervalle entre deux dépistages. Il apparaît comme une évidence qu’il est aujourd’hui possible d’améliorer notablement la prévention secondaire du cancer du col en France en organisant le dépistage, d’une part, et en intégrant les nouvelles technologies, d’autre part. 2. RAPPELS DE NOTIONS D’ÉPIDÉMIOLOGIE Il nous est apparu important, même si ces notions sont connues de la plupart, de rappeler les bases sur la pertinence d’un test visant à dépister une maladie ou un signe dans la population générale. 2.1. Rationnel et cahier des charges d’un test de dépistage  La maladie à dépister doit être fréquente et grave.  Le dépistable doit pouvoir se faire à un stade curable de la maladie.  La méthodologie du test doit être simple et reproductible.  Excellente sensibilité du test pour éviter les faux-négatifs (FN).  Forte valeur prédictive négative (VPN).  Test diagnostique sur la population à risque pour corriger les faux-positifs (FP).  Bonne couverture de la population.  Nécessité de coûts mesurés. Dans le cas du dépistage actuel du cancer du col et de son impossibilité de trier simplement les FP du FCU, la notion d’une bonne spécificité apparaît importante.

Fig. 1. Courbes de mortalité par cancer du col au Royaume-Uni par tranche d’âge et l’influence de l’introduction du dépistage organisé.

2.2. Définitions Incidence : c’est le nombre de nouveaux cas d’une pathologie, observé pendant une période et pour une population déterminées. Elle est un des critères les plus importants pour évaluer la fréquence et la vitesse d’apparition d’une pathologie. Prévalence : c’est une mesure d’état qui compte tous les cas (nouveaux ou pas) à un moment donné. Sensibilité : c’est la capacité d’un test ou d’un examen à donner un résultat positif lorsque la maladie (ou la condition) est présente. Spécificité : c’est la capacité d’un test ou d’un examen de donner un résultat négatif lorsque la maladie n’est pas présente. Valeur prédictive positive (VPP) : c’est la probabilité que la maladie soit présente lorsque le test est positif. Valeur prédictive négative (VPN) : c’est la probabilité que la maladie ne soit pas présente lorsque le test est négatif. Le Tableau 1 montre les résultats possibles lors de la mesure de la validité intrinsèque d’un test de dépistage. Dans ce tableau, on observe que :  les VP représentent le nombre d’individus malades avec un test positif ;  les FP représentent le nombre d’individus non malades avec un test positif ;  les FN représentent le nombre d’individus malades avec un test négatif ;  les VN représentent le nombre d’individus non malades avec un test négatif. La sensibilité, ou la probabilité que le test soit positif si la maladie est présente, se mesure chez les malades seulement. Elle est donnée par VP/VP + FN. Une mesure de la sensibilité s’accompagne toujours d’une mesure de la spécificité. Cette dernière se mesure chez les nonmalades seulement. Ainsi, la spécificité, ou la probabilité d’obtenir un test négatif chez les non-malades, est donnée par VN/VN + FP. La sensibilité et la spécificité dépendent uniquement des qualités du test (et éventuellement de l’opérateur). Les valeurs prédictives n’informent pas sur le test lui-même mais sur la situation après lui : probabilité que le sujet au test positif soit

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Tableau 1 Croisement population malades-non malades et tests positifs-négatifs.

Test positif Test négatif Total des tests

Malades

Non malades

Valeur prédictive

VP FN Total malades Sensibilité = VP/VP + FN

FP VN Total non malades Spécificité = VN/VN + FP

VPP = VP/VP + FP VPN = VN/VN + FN

VP : vrais-positifs ; FN : faux-négatifs.

Fig. 2. Choix du seuil d’un test en fonction de l’approche diagnostique (figure de gauche) ou de l’approche dépistage (figure de droite).

malade (valeur prédictive positive) ou que le sujet au test négatif soit indemne (VPN). Elles dépendent du contexte clinique (probabilité pré-test, prévalence) et des caractéristiques – sensibilité et spécificité – de l’examen. Le seuil d’un test (la valeur à partir de laquelle on décide qu’il devient positif) influence sa sensibilité et sa spécificité ; par exemple, le FCU au seuil ASCUS ou LGSIL ou HGSIL. Ainsi, si l’on abaisse ce seuil, le test sera plus sensible mais moins spécifique (Fig. 2). La valeur de ce seuil dépend grandement de l’utilisation que l’on veut faire du test. Les tests très sensibles sont surtout utiles pour s’assurer qu’une maladie n’est pas présente (peu de FN) alors que ceux qui sont très spécifiques sont utiles pour s’assurer qu’une maladie est bien présente (peu de FP). Un test de dépistage se veut habituellement très sensible pour éviter le douloureux problème des FN, alors qu’un test diagnostique doit être très spécifique. 3. HALTE AU DÉPISTAGE OPPORTUNISTE ! Tel est le mot d’ordre, et les dernières recommandations européennes vont dans ce sens en demandant à chaque pays de la communauté européenne d’organiser le dépistage. La plupart des études montre qu’un système organisé permet d’obtenir un taux de couverture toujours supérieur à 80 %. Ceci est même possible en France, puisque le remarquable travail effectué en Alsace avec la campagne organisée EVE a montré qu’il était

parfaitement possible dans notre beau pays d’organiser un dépistage du cancer du col. Le leitmotiv de la prévention secondaire du cancer du col est donc bien son organisation. Toutefois, des limites existent puisque dans la cohorte EVE (1995–1997), même si le principal facteur de risque de cancer était l’absence de dépistage, près de 21 % des cancers se sont développés chez des femmes bénéficiant d’un dépistage cytologique en accord avec les recommandations. On retrouve ce même problème majeur, dans le travail sur les cancers de l’année 2006 en France qui relate que plus de 45 % des cancers invasifs des femmes de moins de 45 ans surviennent malgré un dépistage cytologique fait selon les recommandations [5]. Enfin, le remarquable exemple d’organisation du RoyaumeUni qui possède une excellente couverture de la population invitée montre également des limites puisque si l’organisation de ce dépistage a permis outre-manche de voir diminuer très notablement la mortalité par cancer invasif du col chez les femmes de plus 45 ans, il n’a rien changé pour les femmes de moins de 45 ans dont la mortalité est la même qu’avant l’organisation du dépistage. . . 4. LE TEST VIRAL EN DÉPISTAGE PRIMAIRE C’est parce que l’infection à HPV représente le seul facteur indépendant nécessaire, bien que non suffisant dans l’histoire naturelle du cancer du col, que le test HPV a été proposé pour

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optimiser ou remplacer le dépistage par l’analyse cytologique d’un FCU. La mise en évidence de l’ADN viral dans les cellules cervicales peut être réalisée par l’utilisation de la polymerase chain reaction (PCR). Cette technique, qui reste la référence et est utilisée en routine dans certains pays (Pays-Bas), a l’inconvénient de sa lourdeur. D’autres techniques de biologie moléculaire (Hybride Capture 21, Amplicor1) sont d’utilisation relativement simple et de sensibilité comparable à la PCR [6,7]. Ces tests sont disponibles en France, mais à ce jour uniquement remboursés pour le triage des atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US). Contrairement au FCU, ces techniques biologiques ne sont que peu dépendantes du site de prélèvement au niveau du tractus génital (col, vagin, voire introïtus vulvaire) et également peu dépendant du préleveur, puisque des autoprélèvements sont faisables et efficients [8]. Deux politiques de dépistage intégrant le test HPV ont été proposées :  le dépistage dit combiné qui associe le FCU et le test HPV ;  le test HPV en première intention avec un triage par FCU des tests viraux positifs. Même si le dépistage combiné offre une réelle sécurité par une VPN de quasiment 100 % à cinq ans, son coût important le rend inapplicable, et aucun pays européen ne le recommande. L’option aujourd’hui retenue par les experts internationaux est le test viral exclusif en primaire et un triage cytologique sur le résidu cellulaire de la phase liquide des tests HPV positifs. Un travail très récent explorant 11 options possibles de dépistage confirme cette méthode comme étant la meilleure [9]. 4.1. Les méta-analyses et les études randomisées De nombreux travaux d’évaluation du test viral en dépistage primaire exclusif ont été publiés au cours de ces deux dernières années. Les premiers résultats très encourageants avaient été publiés (sous la forme de deux articles) dans l’importante étude randomisée de Ronco et al. [10,11]. Cette méthode s’appuie sur la très grande sensibilité du test viral qui permet d’éviter les FN ; puis chez les patientes présentant un test viral positif, on réalise sur le prélèvement cellulaire en phase liquide une analyse cytologique qui par sa grande spécificité va corriger les FP du test viral. Les patientes doublement positives (virologie + cytologie) sont invitées en colposcopie. La VPP de ce dépistage viral exclusif devient équivalente à la cytologie si on lui applique la règle du triage cytologique des tests viraux positifs [12]. Ceci élimine grandement le problème du manque de spécificité que l’on reproche classiquement au test viral et qui, avec le triage cytologique de 5 à 15 % des prélèvements et ce sans reconvoquer les patientes, devient un faux argument des détracteurs de la méthode. En date du 13 juin 2007, l’Italie a été le premier pays à lancer un programme organisé gouvernemental (Health Care Unit ASL Roma G) basé sur le test HPV avec un triage cytologique des tests HPV positifs. Ce programme pilote, cible 26 000 femmes (de 25 à 64 ans) dans la région de Tivoli. Cet exemple

montre que nous sommes arrivés, au moins pour nos voisins, au stade d’un changement de paradigme dans le dépistage du cancer du col de l’utérus. La méta-analyse de Cuzick [4] sur plus de 60 000 patientes s’est limitée aux pays d’Europe et d’Amérique du Nord. La sensibilité globale du test HPV (tous âges confondus) est très nettement supérieure au FCU (96,1 % versus 53 %), alors que la spécificité du FCU est elle supérieure à celle du test HPV (96,3 % versus 90,7 %). Il existe des grandes disparités de performance du FCU en fonction des pays (ici tous développés) allant de 18,6 à 76,7 % de sensibilité, alors que celle du test viral n’apparaît pas grandement dépendante du pays où il est pratiqué (85 à 98,1 %). Les auteurs se sont également intéressés aux performances du dépistage en fonction de l’âge (Tableau 2). Il en ressort que la sensibilité est uniformément élevée pour le test HPV et donc non dépendante de l’âge, tandis que la sensibilité du FCU est significativement meilleure chez les femmes de plus de 50 ans par rapport aux femmes plus jeunes. La spécificité des deux tests augmente avec l’âge et celle du FCU est nettement plus élevée que celle du test HPV chez les femmes de moins de 35 ans. Toutefois, la spécificité du test HPV apparaît comme tout à fait acceptable après 35 ans ( 92,8 %). La deuxième méta-analyse de Koliopoulos [13] de 2007 s’est limitée à l’analyse des études non randomisées. Ces études sont au nombre de 25 (entre 1994 et 2005), ce qui représente près de 220 000 patientes. Les auteurs se sont attachés à évaluer les performances respectives des 2 méthodes de dépistage en fonction de différents seuils cytologiques et spécifiquement chez les femmes de plus de 30 ans en plus de la population générale. La sensibilité cumulée du test HPV est significativement plus élevée quel que soit le seuil de positivité du FCU (ASCUS ou LGSIL) et également quel que soit l’âge. La spécificité du FCU (au seuil ASCUS ou LGSIL) est légèrement supérieure au test viral Hybrid Capture 21 pour le dépistage des lésions CIN2+ et ceci quel que soit l’âge ; pour la PCR il n’y a pas de différence notable de spécificité même au seuil LGSIL. En revanche, il n’existe plus de différence de spécificité en défaveur d’Hybrid Capture 21 pour la détection des lésions CIN3+, tout du moins au seuil de cytologie ASCUS. Le groupe de travail New Technologies for Cervical Cancer Screening (NTCC) a récemment publié les résultats d’une étude randomisée sous la forme de deux articles [10,11]. Le premier [10] a comparé sur 33 364 patientes (entre 35 et 60 ans) un bras conventionnel (FCU conventionnel) à un bras expérimental (cytologie en phase liquide et test HPV). Tableau 2 Performances du test HPV et du FCU par tranche d’âge au seuil de CIN2+ [4]. Tous âges

< 35 ans

35–49 ans

> 50 ans

Test HPV Sensibilité Spécificité

96,1 90,7

97,2 85,8

93,9 92,8

97,5 94,2

FCU Sensibilité Spécificité

53,0 96,3

48,7 94,9

55,4 96,8

79,3 97,6

D. Riethmuller / Gynécologie Obstétrique & Fertilité 37 (2009) 671–679 Tableau 3 Résultats en gain de sensibilité et perte de valeur prédictive positive chez des patientes de plus de 35 ans au seuil CIN2+ [10].

Conventionnela Expérimentalb HC 2 à 1 pg/ml HC 2 à 2 pg/ml Cyto liquide

Sensibilité relative

VPP relative

1 1,47 1,43 1,41 1,06

1 0,40 0,58 0,75 0,57

(1,03–2,09) (1,00–2,04) (0,98–2,01) (0,72–1,55)

(0,23–0,66) (0,33–0,98) (0,45–1,27) (0,39–0,82)

HC 2 : Hybrid Capture 21. FCU sur lame. b Cytologie en phase et test HPV. a

Les résultats (Tableau 3) montrent clairement que l’option la plus pertinente, est le dépistage viral seul (Hybrid Capture 21) au seuil de positivité de 2 pg/ml avec un gain de sensibilité de 41 % par rapport au bras conventionnel (sensibilité relative à 1,41) et une perte de VPP de seulement 25 % (VPP relative à 0,75). Ce travail confirme également que la cytologie en phase liquide n’apporte pas d’amélioration statistiquement significative par rapport au FCU conventionnel chez les femmes de plus de 35 ans. Le taux global de positivité en HPV en dépistage primaire était dans cette étude randomisée de 7,1 % avec une diminution progressive avec l’âge. Cette proportion de test positif diminue à 5,4 % en utilisant un seuil de positivité de l’HC II à 2 pg/ml (sensibilité clinique différente de la sensibilité analytique). La seconde étude randomisée du groupe de travail NTCC [11] sur 11 810 femmes de moins de 35 ans (avec un début du dépistage à 25 ans) toujours en comparant un bras conventionnel (FCU conventionnel) à un bras expérimental (phase liquide avec cytologie et Hybrid Capture 21 étudié à deux seuils de positivité : 1 et 2 pg/ml).Pour les auteurs, l’approche la plus raisonnable pour le dépistage chez les femmes de moins de 35 ans, est le test HPV avec triage cytologique des tests HPV positifs. Une amélioration de la VPP peut être obtenue avec une perte minime de sensibilité en utilisant 2 pg/ml comme seuil de positivité de l’Hybrid Capture 21 (au lieu de 1 pg/ml). Une amélioration des performances de cette option peut également découler du type de prise en charge du contrôle des femmes HPV positives à cytologie normale. Le taux global de positivité en HPV du bras expérimental chez ces femmes entre 25 et 30 ans était de 14 %, avec un seuil de positivité à 1 pg/ml et à 12 % à 2 pg/ml. L’association HPV positif et cytologie normale représentaient 9 % des dépistages ce qui pose le problème de la prise en charge de ces femmes. À noter que 57 % des contrôles de test HPV positif se sont négativés dans cette population de femmes jeunes. Une étude grecque publiée en 2005 sur 1296 patientes, montrait que le test viral même chez les femmes de moins de 30 ans avait toujours une sensibilité très supérieure au frottis avec une perte de spécificité de 6,3 % [14]. Une autre étude randomisée en cours, dont les résultats préliminaires à un an ont été publiés en 2005 [12], est intéressante car elle s’est attachée à analyser la spécificité du dépistage viral comparé au FCU conventionnel. Un nombre équivalent de patientes était randomisé dans chaque bras (test

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HPV : n = 7060 et FCU : n = 7089). Comparé au bras conventionnel, plus de colposcopies ont été effectuées avec le dépistage viral (risque relatif à 1,51 ; IC à 95 % : 1,03–2,22). La spécificité du test HPV utilisé seul était de 91,5–92,1 %. Cette spécificité devenait peu différente du FCU conventionnel lorsque était utilisée la cytologie pour le triage des tests HPV positifs (98,7–99,3 % versus 99,2–99,6 % pour le conventionnel). La VPP de la cytologie en triage est excellente, du fait, d’une part, de l’augmentation de la prévalence des CIN2+ dans la population des tests HPV+ par rapport à la population générale, et, d’autre part, du fait de l’excellente spécificité intrinsèque du test au seuil de HGSIL. Fin 2007 ont été publiés les résultats de trois essais randomisés contrôlés [15-17]. L’essai hollandais a un recul de plus de cinq ans (second screening round) permettant de répondre à différentes interrogations concernant le risque de sudépister des CIN2-3 qui guériraient spontanément et sur la réelle VPN à plus de cinq ans d’un test viral négatif. L’essai nordique [17] a lui une moyenne de suivi à 4,1 années, donnant également des données primordiales sur les résultats au second round. Un essai canadien randomisé [16] concernait un total de 10 154 femmes âgées de 30 à 69 ans. Les résultats publiés sont les données de dépistage à l’inclusion ( first screening round). La sensibilité du test HPV pour le dépistage des CIN2-3 était de 94,6 % (IC à 95 % ; 84,2–100), alors que la sensibilité du FCU était de 55,4 % (IC à 95 % ; 33,6–77,2 ; p = 0,01). La spécificité était de 94,1 % (IC à 95 % ; 93,4–94,8) pour le test HPV et 96,8 % (IC à 95 % ; 96,3–97,3 ; p < 0,001) pour le FCU. Cet important essai démontre avec des niveaux de preuve élevés, une très notable augmentation de la sensibilité pour une perte faible de spécificité. Un essai hollandais [15] concernait des femmes âgées de 29 à 56 ans, avec 8575 femmes dans le groupe intervention et 8580 dans le groupe contrôle toutes suivies sur plus de 6,5 ans. Plus de CIN3+ ont été détectés à l’inclusion ( first screening round) dans le groupe test HPV que dans le groupe FCU conventionnel (68/8575 versus 40/8580, 70 % d’augmentation, 95 % CI 15–151 ; p = 0,007). Le nombre de CIN3+ détectés à plus de 5 ans (second screening round) a été plus bas dans le groupe test HPV que dans le groupe FCU conventionnel (24/8413 versus 54/8456, 55 % de baisse, 95 % CI 28–72 ; p = 0,001). Le nombre total de CIN3+ dépisté sur la période de suivi n’est pas statistiquement différent entre les deux groupes. Les auteurs concluent que le test viral permet le dépistage plus précoce des lésions CIN3 sans faire de surdépistage et que ceci permettrait d’augmenter significativement l’intervalle entre deux dépistages. (Tableau 4). Il est également important de noter dans ce travail de grade A que 100 % des AIS du bras intervention ont été dépistés à l’inclusion avec le test HPV contre seulement 25 % pour le FCU dans le bras contrôle. Ceci est un avantage certain puisque l’évolution de l’AIS vers l’invasion est beaucoup plus rapide que pour les lésions épithéliales (plus ou moins cinq ans). Encore plus inquiétant, pour ce qui des cancers squameux, 66 % de ceux-ci ont été dépistés à l’inclusion avec test HPV alors que seuls 15 % des ces invasions l’ont été par le FCU. . .

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Tableau 4 Nombre de CIN3+ dépistés à l’inclusion ( first round) et au 2e dépistage (second round) par le test HPV versus cytologie cervico-utérine [15].

Test HPV FCU Différence

Nombre CIN3+ first round

Nombre CIN3+ second round

Total

68/8575 40/8580 70 % d’augmentation IC à 95 % : 15–151 p = 0,007

24/8413 54/8456 55 % de baisse IC à 95 % : 28–72 p = 0,001

92 94

Tableau 5 Sensibilité et spécificité de l’HC II1 pour le dépistage des CIN en fonction de différent seuil de positivité [18]. Seuil de positivité (rlu)

Sensibilité relative

Spécificité pour tout CIN (%)

1,00 3,00 10,00

22/22 CIN2+ 22/22 CIN2+ 20/22 CIN2+

92,6 94,6 96,3

rlu : relative luminescence units.

Tableau 7 Incidence des stades avancés ( stade II) dans les différents groupes [20].

Test HPV FCU VIA Contrôle

Taux (pour 100 000)

Hazard ratio

IC à 95 %

14,5 23,2 32,2 33,1

0,47 0,75 1,04 1,00

0,32–0,69 0,51–1,10 0,72–1,49 –

Tableau 8 Mortalité par cancer du col dans les différents groupes [20].

Test HPV FCU VIA Contrôle

Taux (pour 100 000)

Hazard ratio

IC à 95 %

12,7 21,5 20,9 25,8

0,52 0,89 0,86 1,00

0,33–0,83 0,62–1,27 0,60–1,25 –

Cette excellente VPN permet aux praticiens de se réattribuer le pouvoir de rassurer. 4.4. Un gros « poisson » d’avril !

4.2. Sensibilité analytique et sensibilité clinique. . . Le reproche habituellement fait à la biologie moléculaire est sa plus faible spécificité en comparaison de la cytologie et son inacceptable taux de FP. L’imposante étude de la Mass Screening Registry (près de 40 000 patientes) démontre qu’en augmentant d’un facteur de 3 le seuil de positivité du test HPV Hybrid Capture 21, on ne modifie pas la sensibilité mais on augmente la spécificité qui devient équivalente à la cytologie (Tableau 5). Pour un seuil de positivité dix fois supérieur à celui recommandé par le fabricant du test, la sensibilité reste encore excellente et toujours supérieure à la cytologie alors que la spécificité devient alors bien supérieure à celle du FCU [18]. Ce travail démontre que l’on peut tout comme pour la cytologie (seuil ASCUS, ou LGSIL, etc.) adapter les seuils de positivité d’un test HPV en fonction d’un rationnel. 4.3. Assurance tout risque ou protection à long terme. . . Un travail de suivi à long terme (médiane à 6,4 ans) sur 2982 patientes [19] a montré une excellente protection jusqu’à six ans d’un test HPV négatif à l’inclusion ce qui permet en toute quiétude et en toute sécurité une augmentation de l’intervalle entre deux dépistages. Ceci est très intéressant à la fois en termes de coût et en termes de facilité d’organisation (Tableau 6). Tableau 6 Risque de développer un CIN2+ à 1, 5 et 9 ans en cas de négativité à l’inclusion en fonction du test [19].

FCU normal Test HPV négatif

À 1 an (%)

À 5 ans (%)

À 9 ans (%)

3,3 1,9

8,3 4,2

22 18,8

C’est le 1er avril 2009 qu’a été dévoilé l’incroyable travail randomisé de Sankaranarayanan et al. [20] sur un effectif de 131 746 femmes âgées de 30 à 59 ans. Cette étude randomisée contrôlée sur huit ans comportait quatre groupes : contrôle (aucun dépistage), visualisation directe avec test à l’acide acétique (VIA), cytologie et test HPV. Les critères d’efficacité étaient le nombre des cancers avancés et la mortalité par cancer du col (Tableaux 7 et 8). Les résultats démontrent que parmi les options de dépistage de cette étude, seul le test HPV a un impact significatif sur la diminution des cas de cancers avancés et sur la mortalité en réduisant de moitié ces deux éléments importants. Ce travail est la première démonstration de grade A d’un effet direct d’une méthode de prévention sur la mortalité par cancer du col dans un pays émergeant, ce qui a fait dire à Mark Schiffman et Sholom Wacholder (Institut National Américain du Cancer) que « les répercussions de cette étude sont immédiates et globales. Les experts internationaux dans la prévention du cancer du col de l’utérus devraient aujourd’hui proposer plus largement le test HPV. . . ». 5. LES CARACTÉRISTIQUES TECHNIQUES DE LA MÉTHODE DE DÉPISTAGE Les caractéristiques techniques d’une méthode de dépistage sont primordiales pour sa compliance, son acceptabilité et son applicabilité. 5.1. À quel âge commencer. . . Les chiffres du cancer de l’INVS montrent que si le cancer du col existe chez les moins de 25 ans, il est très rare en dessous de cet âge ce qui ne justifie pas en termes de santé publique le dépistage à partir de 20 ans.

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Un très récent travail de Sasieni et al. estime que le taux de progression d’un CIN3 entre 20 et 24 ans est de moins de 1 % par an et qu’au moins la moitié de ces lésions évoluera spontanément vers la guérison [21]. Cette très forte propension à la résolution des précurseurs du cancer est connu et d’autant plus importante que la femme est jeune [22]. Le dépistage des très jeunes femmes n’aboutirait qu’au surtraitement de lésions à très faible risque invasif. Il est évident que dans un programme organisé de dépistage, il serait déraisonnable de débuter les invitations avant l’âge de 25 ans. Pour ce qui est des femmes vaccinées, le risque de progression lésionnelle à 10 ans étant très faible avec les génotypes à haut risque non vaccinaux, on est raisonnablement en droit de se poser la question de l’utilité du dépistage avant 30 ans. 5.2. À quel rythme ? La biologie moléculaire n’est pas soumise à l’absolue nécessité d’une répétition régulière et rapprochée pour obtenir une bonne sensibilité comme c’est le cas de la cytologie. En effet, l’excellente VPN à l’inclusion d’un test HPV négatif permet en toute quiétude de passer d’un dépistage triennal à un dépistage quinquennal. Avec la population cible actuelle, on passerait de plus de 14 prélèvements par vie de femme à neuf prélèvements, ce qui représente au moins cinq prélèvements/vie en moins et donc une économie substantielle puisque cela représente pour une cohorte d’âge près de deux millions de dépistage en moins ! 5.3. Autoprélèvements L’exemple du dépistage du cancer du côlon et ses premiers résultats encourageants démontrent qu’il est parfaitement possible dans notre pays, sur une population adulte, de mettre en place un dépistage d’un cancer par le biais d’une méthode d’autoprélèvement. Un des avantages du dépistage viral et non des moindres, est l’amélioration du taux de couverture par la possibilité d’autoprélèvements proposés aux patientes non répondeuses d’un programme organisé de dépistage. Ces autoprélèvements démontrent une sensibilité pour le dépistage des CIN2-3 peu différente d’un test viral effectué par un acteur de santé et dans tous les cas significativement supérieur au FCU [23,24]. Un travail récent de Waller et al. [25] montre que l’acceptabilité des autoprélèvements utilisant des instructions écrites simples dans une large population démographiquement très diverse, est excellente. La méta-analyse de Petignat et al. [8], sur 18 études (5441 patientes) montre une très haute concordance entre les autoprélèvements et les prélèvements réalisés par les praticiens : 0,87 (IC 95 %, 0,82–0,91) avec un kappa à 0,66 (IC 95 % 0,56–0,76). Parmi les dix études qui ont spécifiquement analysé les résultats de la recherche exclusive des HPV-HR, le taux global de positivité en HPV était de 24,1 % (IC à 95 % : 22,8–25,5) pour

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les autoprélèvements et de 24,8 % (IC à 95 % : 23,4–26,1) pour les prélèvements fait par les praticiens. Les conclusions des auteurs étaient que l’autoprélèvement est aussi sensible que le prélèvement effectué par un acteur de santé pour la détection des HPV et pourrait également devenir un excellent outil de suivi d’efficacité des vaccins HPV. Concernant le coût de ces autoprélèvements, une étude néerlandaise publiée en 2007 sur la cohorte Pobascam, a montré que le prix de revient rapporté au CIN2+ dépisté n’était pas significativement plus cher dans le groupe autoprélèvement par rapport au groupe réinvité au dépistage classique [26]. Ce travail a également montré que cette méthode d’autoprélèvement était plus efficiente pour couvrir la population de non répondeuses (après deux invitations par courrier) que la pratique d’une nouvelle invitation au dépistage classique : 34,2 % versus 17,6 % de répondeuses. Et fait très important, le nombre de CIN2+ est significativement plus élevé chez les non répondeuses que dans la population de dépistage classique : 1,67 versus 0,97 % (OR = 2,93 ; IC à 95 % : 1,48–5,80 ; p < 0,0013). La concordance entre autoprélèvements et prélèvements effectués par les praticiens n’apparaît pas aussi bonne pour la cytologie. En effet, dans le travail de Brink et al. [24], pour la cytologie cette concordance n’est que de 60 % (kappa = 0,27). Ces résultats ne permettent pas d’appuyer la possibilité d’utiliser la cytologie pour les méthodes d’autoprélèvement. 5.4. Faut-il « frotter » le col ? Finalement, la possibilité et l’efficacité des autoprélèvements laissent-ils encore la place à la démarche clinique et mécanique de l’action de frotter le col de l’utérus ? Il est clair que dans un programme organisé, le fait de pouvoir se passer des acteurs médicaux pour le prélèvement est une indéniable simplification et entraîne une diminution sérieuse des coûts globaux. Pourtant, un travail original de Shapiro et al. [27] a montré en comparant les prévalences des infections à HPV chez des sud-africaines ayant bénéficié au cours de leur vie de 0 à 3 FCU, que la pratique d’un frottis diminuait de 30 % (IC à 95 % : 0,5–1,0) la positivité en HPV et en cas de 2 ou 3 frottis cette diminution atteignait 50 % ! Il semble donc bien que le traumatisme mécanique de l’action de frotter puisse stimuler des effecteurs immunitaires permettant une réponse efficace contre l’HPV. 5.5. Acceptabilité (des praticiens, des patientes. . .) L’acceptabilité des tests HPV de la part des praticiens était bonne dans la cohorte Pobascam [28] où le dépistage est quasi exclusivement la mission des omnipraticiens. Dans cette même étude, l’acceptabilité des femmes apparaît comme non problématique. L’information sur l’infection à HPV et l’histoire naturelle du cancer du col est un véritable challenge éducationnel pour tous ceux qui sont impliqués dans le dépistage. Certains auteurs

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préconisent, dans le cadre d’un programme organisé d’éditer un document d’information sur l’HPV [29]. 5.6. Organisation L’exemple néerlandais de la cohorte Pobascam montre que l’organisation d’un programme de dépistage ne pâtit pas de l’intégration du test HPV [30]. 5.7. L’avis des autorités. . . Les autorités sont parfaitement conscientes des avantages de la biologie moléculaire comme le Dr Jérome Viguier responsable du département dépistage à l’Inca qui disait dans le magazine Prima d’octobre 2008 : « . . . plusieurs études ont montré l’intérêt de pratiquer systématiquement un test à la recherche de virus HPV oncogènes, un test déjà pratiqué et remboursé en cas de frottis anormal. D’autres évolutions sont en cours d’évaluation, comme des prélèvements urinaires à la recherche d’HPV ou des brosses d’autoprélèvement, qui permettraient à la femme de faire elle-même son frottis chez elle. À terme, il s’agit de disposer, d’une part, d’examen plus performants, plus simple d’utilisation et le moins invasif possible ; d’autre part, du moyen d’identifier les niveaux de risque de chacun, afin de pouvoir disposer d’une stratégie de dépistage individualisée. » Il va donc de soi que l’environnement décisionnel est probablement mûr en France pour la mise en place d’un système juste et efficient de dépistage ; il ne manque plus que les experts nationaux parlent d’un même langage avec un véritable argumentaire scientifique pour être entendu. 5.8. Le problème du vaccin. . . La prévalence actuelle des anomalies cytologiques des six millions de FCU annuellement pratiqués en France est de l’ordre de 4 %. Les anomalies cytologiques de type LGSIL sont dues à HPV 16 et/ou 18 dans environ 30 % des cas et les lésions de type CIN2+ sont la conséquence de ces deux génotypes dans 64 % des cas en France [31]. Probablement un quart à un cinquième des frottis ASCUS sont liés à HPV 16 et HPV 18. La diminution du nombre d’anomalies cytologiques viro-induites sera donc importante chez les vaccinées contre les HPV 16 et 18 (sans parler des atypies mineures dues à HPV 6 et 11 et de la protection croisée), et la prévalence des FCU anormaux va passer en dessous du seuil de 2 %. Cette perte de prévalence va influer sur la pertinence du FCU en diminuant notablement sa VPP. La sensibilité sera également diminuée par la perte progressive d’expertise des cytologistes qui verront de moins en moins de frottis anormaux. Le test HPV aura une excellente VPN dans cette population de femmes vaccinées et en cas de négativité, l’intervalle entre deux dépistages pourra être espacé au minimum à cinq ans d’autant plus que le potentiel évolutif lésionnel est étroitement lié aux génotypes vaccinaux (HPV 16 et 18) [32]. Bien évidemment, les autoprélèvements dans le cadre d’un programme organisé pourront là aussi avoir une utilité pratique.

6. CONCLUSION Il n’est plus temps de restaurer, rafistoler ou bricoler le dépistage du cancer du col ; la seule solution raisonnable aujourd’hui étayée par une littérature scientifique de grade A est d’organiser le dépistage et d’introduire les nouvelles technologies en dépistage primaire. Des sommes considérables sont dépensées chaque année en France pour la prévention secondaire du cancer du col pour à peine un peu plus de la moitié de la population cible, ce qui est, d’une part, injuste et, d’autre part, insuffisamment efficace en termes de santé publique. La médecine factuelle est à ce jour claire sur le modèle à adopter : c’est le dépistage virologique primaire avec triage cytologique des tests HPV positifs qui devrait rapidement être mis en place dans tous les pays tant développés qu’émergeants ou en voie de développement. Cette méthode permet de simplifier le dépistage qui de triennal peut devenir quinquennal et permet de surcroît de proposer des autoprélèvements aux non répondeuses d’un système organisé. La biologie moléculaire permet de se dédouaner du facteur humain générateur de variabilité de pertinence d’un dépistage. En effet, sa sensibilité ne dépend ni de l’âge de la patiente, ni du laboratoire, ni du site de prélèvement, ni du pays où elle est effectuée, ni même du préleveur. De surcroît, il apparaît comme une évidence que le dépistage des femmes vaccinées devra être virologique. Des outils de triage de deuxième ligne permettant encore d’améliorer la spécificité du dépistage sont en cours d’évaluation. RÉFÉRENCES [1] Papanicolaou GN, Traut HF. Diagnosis of Uterine Cancer by the Vaginal Smear. New York: The Commonwealth Fund; 1943. [2] Rapport INVS 2007. Nicolas Duport : Données épidémiologiques sur le cancer du col de l’utérus : état des connaissances. Janvier 2007. [3] Fahey MF, Irwing L, Macaskill P. Meta analysis of Pap test accurancy. Am J Epidemiol 1995;141:680–6. [4] Cuzick J, Clavel C, Petry KU, Meijer CJ, Hoyer H, Ratnam S, et al. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int J Cancer 2006;119:1095–101. [5] Boulanger JC, Fauvet R, Urrutiaguer S, Drean Y, Sevestre H, Ganry O, et al. Cytological history of cases of invasive cervical cancer diagnosed in France in 2006. Gynecol Obstet Fertil 2007;35:764–71. [6] Riethmuller D, Gay C, Bertrand X, Bettinger D, Schaal JP, Carbillet JP, et al. Genital human papillomavirus infection among women recruited for routine cervical cancer screening or for colposcopy determined by Hybrid Capture II and polymerase chain reaction. Diagn Mol Pathol 1999;8:157–64. [7] Wahlstrom C, Iftner T, Dillner J, Dillner L, Swedescreen study group. Population-based study of screening test performance indices of three human papillomavirus DNA tests. J Med Virol 2007;79:1169–75. [8] Petignat P, Faltin DL, Bruchim I, Tramer MR, Franco EL, Coutlee F. Are self-collected samples comparable to physician-collected cervical specimens for human papillomavirus DNA testing? A systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 2007;105:530–5. [9] Naucler P, Ryd W, Törnberg S, Strand A, Wadell G, Elfgren K, et al. Efficacy of HPV DNA testing with cytology triage and/or repeat HPV DNA testing in primary cervical cancer screening. J Natl Cancer Inst 2009;101:88–99.

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