Diagnostic des maladies musculaires

Diagnostic des maladies musculaires

EMC-Neurologie 1 (2004) 137–155 www.elsevier.com/locate/emcn Diagnostic des maladies musculaires Diagnosis of myopathies P. Petiot (Praticien hospit...

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EMC-Neurologie 1 (2004) 137–155

www.elsevier.com/locate/emcn

Diagnostic des maladies musculaires Diagnosis of myopathies P. Petiot (Praticien hospitalier, spécialiste en neurologie) a,*, J.-Andoni Urtizberea (Professeur des Universités, praticien hospitalier, spécialiste de médecine physique et de réadaptation) b a

Service de consultations et d’explorations fonctionnelles neurologiques, hôpital de la Croix-Rousse, 103, Grande Rue de la Croix-Rousse, 69004 Lyon, France. b Service de médecine physique et de réadaptation de l’Enfant, hôpital Raymond Poincaré, 92380 Garches, France

MOTS CLÉS Myopathie ; Imagerie musculaire ; Biopsie musculaire

KEYWORDS Myopathy; Muscle imaging; Muscle biopsy

Résumé L’analyse clinique reste déterminante pour aboutir au diagnostic positif et étiologique d’une myopathie. Outre la reconnaissance le plus souvent aisée d’une pathologie myogène, il faut d’abord essayer de définir les caractéristiques topographiques de l’atteinte musculaire afin de la rapprocher d’un sous-groupe prédéfini : myopathie facio-scapulo-humérale et syndrome scapulopéronier, myopathie des ceintures, myopathie distale, myopathie oculaire... La constatation d’une asymétrie ou d’une sélectivité dans l’atteinte musculaire est également importante. Cette description topographique peut être affinée par les examens radiologiques, en particulier le scanner ou l’imagerie par résonance magnétique musculaire. Il est ensuite indispensable de rechercher d’éventuels signes associés (rétractions précoces, myotonie, douleurs musculaires à la palpation...) qui vont parfois être déterminants dans la démarche menant au diagnostic final. Le dosage des enzymes musculaires est systématique, même si un taux normal n’exclut pas le diagnostic de myopathie. L’électromyogramme confirme le plus souvent le syndrome myogène mais est surtout important pour identifier une neuropathie ou une myotonie associée. Enfin, et en dehors des cas où la confirmation génétique est possible d’emblée, la biopsie musculaire reste l’élément clé dans l’identification précise et le diagnostic définitif d’une maladie musculaire. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract The clinical evaluation is an essential step to define an accurate phenotype of a myopathy. If a myogenic clinical presentation is usually easy to recognize, we must precise the topographical characteristics of the myopathic process to include it in different subgroups : facioscapulohumeral myopathy and scapuloperoneal syndrome, limb-girdle myopathy, distal myopathy, ocular myopathy... The asymetry or the selectivity of the clinical presentation is also fundamental. This topographical description is best delineated and confirmed by radiological investigations such as muscle CT scan or MRI. Additional clinical signs (early contractures, myotonia...) must be looked for as they are potentially useful to reach a final diagnosis. Serum creatine kinase levels are mandatory but sometimes unconclusive. Normal CK values do not rule out the diagnosis of myopathy.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Petiot). © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: 10.1016/S1762-4231(04)00013-8

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P. Petiot, J.-A. Urtizberea Electrophysiological studies can suggest a myopathic process but it is also very important to detect an associated neuropathy or myotonic discharges. Muscle biopsy usually remains very useful in the precise identification and the definitive diagnosis of a myopathy, even if genetic confirmation is primarily proposed in some cases. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Introduction Depuis près de 20 ans, des progrès considérables ont été accomplis dans la connaissance des maladies musculaires. Pendant plus d’un siècle, depuis les travaux de Duchenne de Boulogne18 jusqu’au milieu des années 1980, les travaux publiés concernaient surtout la description sémiologique des différentes maladies musculaires avec d’ailleurs une analyse souvent extrêmement complète, détaillée et encore valide de nos jours. Parmi les auteurs de ces travaux, on retrouve de nombreux neurologues même si ce chapitre, normalement partie intégrante de l’enseignement de neurologie, est resté longtemps peu développé dans la plupart des traités de neurologie. Si plusieurs classifications ont été proposées au fil du temps, celle de Walton et Natrass publiée en 1954 marque un tournant décisif car elle tient compte des aspects héréditaires.62 À partir de la découverte de la dystrophine comme protéine causale de la myopathie de Duchenne par Monaco et Kunkel en 1986,43 les avancées scientifiques vont se succéder à un rythme inconnu jusquelà. Elles vont concerner aussi bien l’identification des gènes responsables que l’individualisation de nouvelles protéines musculaires, enrichissant d’autant les connaissances fondamentales sur la structure de la fibre musculaire et son fonctionnement. La classification actuelle a évolué au gré de ces découvertes, la tendance actuelle étant de rattacher certains sous-groupes de myopathies au déficit protéique primitif, définissant ainsi autant de « protéinopathies ». Cette vision, jugée parfois un peu « simpliste », de la physiopathologie des maladies musculaires, est régulièrement remise en question. En effet, on va rapidement s’apercevoir qu’un même sous-groupe sémiologique (myopathies des ceintures par exemple) peut être lié à plusieurs protéines et gènes différents. Inversement, un déficit protéique commun peut se rencontrer au cours de certaines entités cliniques a priori très éloignées sur le plan clinique et qui vont ainsi être réunies dans un même groupe étiologique (myopathie des ceintures de type 2B et myopathie distale de Miyoshi dans le groupe des dysferlinopathies par exemple). Parallèlement, les techniques d’exploration se sont considérablement développées (en particulier

dans le domaine de l’immunohistocytochimie et celui de la biologie moléculaire), rendant l’étude de ces maladies encore plus pluridisciplinaire qu’auparavant (anatomopathologie, physiologie, biochimie, génétique... sont désormais concernées au premier chef). Malgré cela, l’analyse sémiologique initiale garde toute sa place et est indispensable pour aboutir à un diagnostic précis. Nous présenterons les différents temps de l’examen clinique permettant de guider les grandes orientations étiologiques ou syndromiques chez l’adulte (les signes cliniques rencontrés chez le nouveau-né ou le très jeune enfant étant traités dans les ouvrages de pédiatrie). Seront ensuite abordées la place des différents examens complémentaires dans la stratégie diagnostique et les différentes situations rencontrées en pratique clinique. La description détaillée de chaque maladie est traitée dans d’autres chapitres de l’Encyclopédie Médico-Chirurgicale de Neurologie et nous invitons le lecteur à s’y reporter.

Anamnèse La description la plus précise possible de l’arbre généalogique et des antécédents familiaux occupe une place importante dans le diagnostic étiologique de pathologies dont la très grande majorité sont génétiquement déterminées. En établissant un arbre généalogique détaillé, on essaiera de préciser le mode de transmission (autosomique dominant ou récessif, lié à l’X ou bien encore transmission maternelle dans les maladies mitochondriales) et de rechercher une notion éventuelle de consanguinité. L’origine ethnique peut aussi avoir son importance car certaines de ces myopathies sont associées à des isolats géographiques ou génétiques (Île de la Réunion, Pays Basque, tziganes...). Un phénomène d’anticipation sera recherché notamment en cas de suspicion de myotonie de Steinert. Ces informations vont jouer un rôle fondamental car, pour une même présentation clinique (type myopathie des ceintures par exemple), l’analyse histologique et génétique sera orientée différemment selon qu’il s’agira d’une forme de transmission autosomique dominante ou récessive (respectivement myopathie des ceintures type 1 ou 2). Cette analyse est

Diagnostic des maladies musculaires rendue difficile lorsqu’il s’agit d’un cas sporadique ou lorsque l’histoire familiale est mal connue. Dans ces cas, il faudra prêter attention à des formes plus discrètes existant éventuellement dans la famille, à des antécédents familiaux de mort subite ou de mort fœtale, de cardiomyopathie, de troubles de la conduction, ou de cataracte. La connaissance des circonstances de la grossesse et de l’accouchement, d’éventuels signes de souffrance néonatale, même transitoire, d’une hypotonie néonatale, de l’âge d’acquisition de la station assise et de la marche, de la pratique de sport dans l’enfance ou de l’accomplissement du service national sont des informations souvent très utiles et à rechercher systématiquement. Des antécédents personnels ou familiaux d’hyperthermie maligne lors d’une anesthésie générale peuvent se rencontrer notamment dans la myopathie congénitale à central core. L’âge, le mode de début et l’ancienneté des premiers symptômes sont déterminants même s’il n’est pas toujours facile de faire préciser la date des premiers signes cliniques. Un début très précoce suivi d’une relative stabilité évolutive les années suivantes évoque volontiers le profil évolutif d’une myopathie congénitale. Inversement, un début un peu plus tardif après un développement initial normal fera plutôt penser à une dystrophie musculaire, sauf si elle est congénitale. On fera toujours l’inventaire d’éventuelles thérapeutiques myotoxiques prises par le patient sans pour autant négliger l’hypothèse d’une authentique affection musculaire préexistante révélée par ces traitements. Enfin, les signes fonctionnels sont nombreux et plutôt que d’établir un listing des différents symptômes, nous préférons les reprendre un à un dans le cadre de l’analyse clinique des principaux signes cliniques des maladies musculaires.

Examen clinique7,19,22,23,26,28,34,49,50,53 Nous regrouperons les principaux signes cliniques en trois chapitres qui correspondent en réalité aux différents temps d’analyse du recueil sémiologique : • il faut d’abord s’assurer qu’il s’agit bien d’un syndrome myogène ; • on entreprend ensuite une analyse topographique aussi précise que possible ; • et il faut enfin connaître les principaux signes cliniques associés qu’il faudra systématiquement rechercher par un examen clinique soigneux. Au cours de cette description détaillée, nous convions le lecteur à se rapporter régulièrement au

139 Tableau 1 présentant les principales entités étiologiques afin de se familiariser avec les noms et abréviations des principales maladies musculaires.

Syndrome myogène Il se définit classiquement par l’association d’un déficit moteur pur, sans troubles sensitifs ni aréflexie ostéotendineuse, et d’une atrophie musculaire plus ou moins marquée. Cette simple définition reste très théorique et, comme on le verra, de nombreuses variantes et exceptions rendent la reconnaissance de ce syndrome élémentaire parfois difficile. Le déficit moteur se définit par une baisse de la force musculaire que l’on cote habituellement de 0 à 5 selon la classification Medical Research Council (MRC) : 0 : pas de mouvement ; 1 : ébauche de contraction ; 2 : mouvement actif après élimination de la gravité ; 4 : mouvement actif contre gravité et résistance ; 5 : mouvement normal. Ce déficit peut se réduire à une simple fatigabilité musculaire qu’il est parfois difficile de quantifier. La capacité à courir, monter les escaliers, soulever des charges lourdes, se raser ou se coiffer, se relever d’une position accroupie sont autant d’indices fonctionnels qui peuvent traduire la présence d’un authentique déficit musculaire alors que l’examen analytique peut rester faiblement informatif. Les chutes ont aussi parfois une forte valeur sémiologique. Le caractère fluctuant voire l’amélioration paradoxale d’une fatigabilité à la poursuite de l’effort sont à noter dans certains cas. Enfin, on peut également observer un déficit aigu transitoire plus ou moins sévère et de durée variable dans les exceptionnelles paralysies dyskaliémiques.25 L’amyotrophie peut manquer au début de l’évolution ou dans certaines affections musculaires peu sévères. Elle peut aussi être d’individualisation difficile en cas d’adipose cutanée importante (notamment chez l’enfant). Classiquement, le déficit musculaire précède l’atrophie. Il faudra être attentif à l’existence de « boules » intramusculaires à la contraction traduisant une atrophie focalisée au sein d’un muscle, par un discret « coup de râpe » des jambiers laissant un peu trop voir l’arête tibiale ou par un discret creusement des fosses sous- et sus-épineuses passé inaperçu si l’on ne regarde pas systématiquement le dos et les épaules. Ainsi, lors de l’examen clinique, le patient doit être aussi dévêtu que possible afin de rechercher certaines zones atrophiques dont la valeur diagnostique peut être déterminante. Les réflexes ostéotendineux sont habituellement conservés mais ils peuvent être abolis lorsque

140 Tableau 1

P. Petiot, J.-A. Urtizberea Principales étiologies des myopathies.

Héréditaires Dystrophies musculaires progressives

Dystrophies musculaires congénitales (DMC)

Myopathies congénitales

Myopathies métaboliques

Myotonies et channélopathies

Acquises Inflammatoires

Toxiques et médicamenteuses Endocriniennes Infectieuses

Dystrophinopathies (DMD et BMD) Myopathie facio-scapulo-humérale (FSH) Myopathies des ceintures (LGMD ; type 1 dominante ; 2 récessive) Myopathie d’Emery-Dreifuss (liée à l’X, autosomique dominante ou récessive) Myopathies distales (autosomique dominante ou récessive) DMC avec déficit primaire en mérosine DMC avec atteinte centrale (muscle-eye-brain syndrome, Walker-Warburg, Fukuyama) DMC avec déficit en fukutin related protein (FKRP) DMC avec déficit en sélénoprotéine Myopathie myotubulaire Myopathie centronucléaire Myopathies némaline Myopathies à central core Myopathie multiminicore Glycogénoses Mitochondriopathies Déficit en carnitine palmityl transférase type II Déficit en carnitine Anomalies de la bêtaoxydation des acides gras Maladie de Steinert Myopathie myotonique proximale (PROMM) Myotonies congénitales Paralysies dyskaliémiques Polymyosites Dermatomyosites Myosites à inclusions Statines, corticoïdes, antirétroviraux... Hyper- ou hypothyroïdie, maladie de Cushing... Myosites virales, parasitaires...

DMD : Duchenne muscular dystrophy ; BMD : Becker muscular dystrophy ; LGMD : limb girdle muscular dystrophy ; PROMM : proximal myotonic myopathy.

l’atrophie ou le déficit moteur sont anciens et sévères. Quant aux réflexes idiomusculaires, ils sont volontiers abolis dans les maladies musculaires primitives même si la sensibilité et la spécificité de ce signe clinique classique restent faibles. Enfin, cette première étape a aussi l’intérêt d’éliminer une autre affection neuromusculaire dont la présentation clinique peut être proche. On pense en particulier aux amyotrophies spinales de type III dans leur forme pseudomyopathique. L’aréflexie ostéotendineuse et/ou l’existence de fasciculations permettent de redresser le diagnostic mais peuvent également manquer dans certains cas.

Analyse topographique On notera d’abord si l’atteinte musculaire est symétrique ou non. Dans la myopathie facio-scapulohumérale (FSH) de Landouzy-Déjerine, l’asymétrie est un élément important et contributif pour le diagnostic ; il existe même certaines formes de FSH

à début strictement unilatéral.45,46 On retrouve cette même caractéristique dans d’autres étiologies comme les myopathies à inclusions de l’adulte ou certaines formes de dysferlinopathie. Ce critère peut être affiné par le scanner ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM) musculaires (cf. infra) qui peuvent, par leur sensibilité, être plus performants que l’analyse clinique.16,51,55 Il faut ensuite préciser la répartition topographique du déficit moteur et/ou de l’atrophie afin d’inclure la présentation clinique dans un cadre ou une formule syndromique aussi précis que possible. Cette analyse permettra dans certains cas de faire d’emblée un diagnostic (FSH), alors que dans d’autres observations, elle gardera souvent une forte valeur d’orientation (myopathie de Miyoshi). Parfois, elle ne permet que d’ouvrir un arbre diagnostique décisionnel (myopathies des ceintures). Là encore, le scanner va occuper une place de plus en plus importante (cf. infra). Ce regroupement reste depuis de nombreuses années le critère majeur de classification des maladies musculaires,

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Figure 1 Myopathie facio-scapulo-humérale. Scapulae alatae. Atteinte faciale, respect du muscle deltoïde.

auquel s’ajoutent d’autres caractéristiques comme le mode de transmission ; la classification de Walton et Natrass en est le meilleur exemple.62 Nous nous inspirerons bien sûr de cette dernière pour l’individualisation des différents sous-groupes décrits ci-dessous. Formes facio-scapulo-humérales Cette association topographique est fortement évocatrice de la myopathie décrite par Landouzy et Déjerine, à tel point qu’elle va inciter le clinicien à ne pas faire de biopsie musculaire mais autorise d’emblée un diagnostic direct par biologie moléculaire.63 On rappelle, dans ce contexte, l’importance de l’asymétrie de l’atrophie musculaire. L’atteinte faciale est caractéristique (décrite ciaprès)45,46 et se traduit par une atteinte des orbiculaires des lèvres et des yeux. Aux membres supérieurs, il existe un décollement de l’omoplate ou scapulae alatae contrastant singulièrement avec le respect du deltoïde, une atrophie humérale et surtout du long supinateur (Fig. 1A, B). Aux membres inférieurs, l’atteinte est souvent plus tardive sauf dans certains cas atypiques qui débutent par un déficit distal prédominant aux membres inférieurs ; il s’agit surtout d’une atrophie jambiopéronière avec aspect du tibia en « lame de sabre ». Dans le groupe des syndromes scapulopéroniers (sans atteinte faciale), la FSH doit être évoquée systématiquement même s’il existe d’authentiques syndromes scapulopéroniers non liés au chromosome 4.46

Formes des ceintures60 Cette présentation, très habituelle dans les myopathies de l’adulte, est malheureusement celle qui a la moindre spécificité diagnostique, à l’exception notable de la calpaïnopathie. Le déficit débute le plus souvent aux membres inférieurs, avec une faiblesse initiale des fléchisseurs et extenseurs de hanche, puis des muscles des cuisses responsable d’une gêne lors de la marche rapide et de la montée des escaliers. On appréciera cette atteinte proximale par les difficultés à se relever de la position assise (signe du tabouret) ou du sol (manœuvre de Gowers). La démarche est dandinante, les chutes parfois fréquentes. Exceptionnellement, le début est scapulaire avec scapulae alatae, déficit des muscles abducteurs de l’épaule (deltoïde en particulier) et extension humérale ou tricipitale du déficit et de l’atrophie. Dans la myopathie d’Emery-Dreifuss, l’atteinte concerne surtout la région humérale. Devant un déficit progressif des ceintures, il faudra bien sûr vérifier les réflexes ostéotendineux, en rappelant qu’une aréflexie fera alors discuter comme on l’a vu une forme pseudomyopathique d’amyotrophie spinale mais aussi un syndrome de Lambert-Eaton. Dans certains cas, l’ordre d’apparition du déficit sera un élément intéressant dans la discussion diagnostique. En cas de scapulae alatae, on rappelle l’importance de l’asymétrie et du respect du deltoïde qui doit faire évoquer le diagnostic alternatif de FSH dont certaines formes atypiques se présentent avec une atteinte initiale

142 Tableau 2

P. Petiot, J.-A. Urtizberea Principales formes de myopathies des ceintures (LGMD : limb girdle muscular dystrophy).

LGMD 1 (dominante) Type Protéine 1A Myotiline

Gène 5q22

1B 1C

Lamine A/C Cavéoline 3

1q11 3p25

1D

?

6q23

1E 1F

? ?

7q 5q31

LGMD 2 (récessive) Type Protéine 2A Calpaïne 3 2B 2C Dysferline 2D c-sarcoglycane 2E 2F a-sarcoglycane 2G 2H b-sarcoglycane 2I d-sarcoglycane Téléthonine TRIM32 FKRP

des ceintures, sans participation faciale ou péronière. Dans le cadre des dystrophies musculaires, on pourra parfois affiner l’analyse clinique en recherchant la sélectivité d’atteinte de certains groupes musculaires. Par exemple, le contingent musculaire interne de la cuisse est volontiers respecté dans les dystrophinopathies.55 De même, il faut rechercher l’existence d’une atrophie des muscles de la loge postérieure de la cuisse24,60 qui oriente fortement vers une forme particulière de myopathies des ceintures (LGMD : limb girdle muscular dystrophy) par déficit en calpaïne (LGMD 2A). La participation distale postérieure des muscles de la jambe27,39,42,60 est assez évocatrice d’une dysferlinopathie (myopathie de Miyoshi ou LGMD 2B). Cette sélectivité d’atteinte sera volontiers affinée par les examens radiologiques comme le scanner ou l’IRM. Comme le suggère la classification actuelle des dystrophies musculaires des ceintures (Tableau 2), le mode de transmission familiale va aussi occuper une place déterminante dans la discussion diagnostique, en séparant les dystrophies des ceintures en formes dominantes (LGMD 1) et récessives (LGMD 2), ces dernières étant de loin les plus fréquentes.8,60 Enfin, ce mode de présentation peut parfois se rencontrer dans d’autres maladies musculaires (inflammatoires, métaboliques...) et seule la biopsie permettra de redresser le diagnostic. On ne peut donc pas faire d’étude génétique à l’aveugle dans ce cadre syndromique où seule la biopsie permettra d’orienter, si cela est possible, l’étude en biologie moléculaire.37,60 Formes distales Cette présentation plutôt singulière pour une myopathie peut surtout orienter à tort le clinicien vers une neuropathie. On vérifiera donc l’absence de troubles sensitifs et d’aréflexie ostéotendineuse associés, même si ce dernier élément n’est pas

Gène 15q15 2p13 13q12 17q12 4q12 5q33 17q11 9q31 19q13

toujours discriminant (en cas de neuropathie associée par exemple, comme dans la myotonie de Steinert). Le muscle pédieux est volontiers conservé dans les myopathies distales, contrastant avec une atrophie plus ou moins sévère des muscles sus-jacents comme le jambier antérieur ou les jumeaux. En effet, en cas d’atrophie musculaire d’origine neuropathique, la dégénérescence habituellement centripète des fibres nerveuses s’accompagne alors nécessairement d’une atrophie voire d’une disparition des petits muscles intrinsèques du pied. Une myotonie doit être recherchée avec attention car la dystrophie myotonique de Steinert doit d’abord être évoquée devant toute myopathie avec composante distale. Il faut aussi systématiquement rechercher une participation scapulaire et surtout faciale a minima car la FSH est l’autre étiologie à évoquer d’emblée devant une tendance au steppage. La topographie de l’atteinte distale doit ensuite être précisée.2,27,39,59 En effet, l’atrophie ou le déficit musculaire peuvent concerner les muscles distaux des membres supérieurs, comme dans l’exceptionnelle myopathie de Welander ou au cours des myosites à inclusions (déficit très évocateur des fléchisseurs des doigts et du poignet). En cas d’atteinte prédominant aux membres inférieurs, il faut préciser s’il s’agit surtout d’une atrophie de la loge antérieure (myopathie d’Udd), de la loge postérieure de la jambe (myopathie de Miyoshi) (Fig. 2)42,59 ou des deux. Dans le premier cas, le patient se plaint surtout de steppage alors qu’en cas d’atteinte du triceps sural, le déficit peut être plus insidieux avec difficulté par exemple pour se mettre sur la pointe des pieds, pour sauter ou monter une échelle. Là encore, l’imagerie pourra apporter une aide précieuse. Selon la classification actuelle des myopathies distales dystrophiques (Tableau 3), si la topogra-

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Figure 2 Myopathie distale de Miyoshi avec atrophie des muscles de la loge postérieure de la jambe.

phie constitue un critère majeur, le mode de transmission et l’âge de début sont également importants à préciser.2 Par exemple, une myopathie distale de transmission a priori récessive, débutant chez un adulte jeune et concernant surtout la loge postérieure de jambe (Fig. 2) fait évoquer d’emblée l’hypothèse d’une myopathie de Miyoshi (liée à un déficit en dysferline).40,42 Inversement, une forme tardive, de transmission dominante et débutant dans les muscles jambiers, évoque plutôt la myopathie tibiale d’Udd.59 Ainsi, le diagnostic précis d’une myopathie distale peut parfois être évoqué dès l’étape de l’analyse clinique. Formes oculaires Le ptosis (uni- ou bilatéral) et la diplopie sont les signes essentiels des atteintes oculomotrices. Il faut préciser le caractère éventuellement fluctuant de cette sémiologie qui orientera d’abord vers une myasthénie qui est le principal diagnostic différentiel. Ainsi, le dosage des anticorps antirécepteurs à l’acétylcholine est systématique dans la plupart des cas, de même que la recherche électroTableau 3

143 physiologique d’un bloc de la jonction neuromusculaire.54 En cas de doute, un test aux anticholinestérasiques est aussi réalisé. Le test au glaçon est parfois utile (disparition du ptosis après application locale d’un glaçon). Un décrément pathologique aux épreuves de stimulations répétitives ou la mise en évidence d’un jitter anormal lors de l’étude en fibre unique sont certes des arguments en faveur d’un dysfonctionnement de la jonction neuromusculaire, mais ne sont en aucun cas spécifiques de myasthénie (fibre unique parfois pathologique dans les mitochondriopathies). En cas d’ophtalmoplégie, certaines particularités cliniques sont parfois très évocatrices d’un processus myopathique. Les antécédents familiaux de ptosis ou de maladie musculaire sont déterminants. L’ancienneté des signes cliniques oriente aussi volontiers vers une myopathie oculaire. Il ne faut ainsi pas hésiter à consulter de vieilles photographies qui révéleront parfois un ptosis ancien uni- ou bilatéral. Classiquement, le ptosis est fréquent et volontiers inaugural, entraînant le rejet de la tête en arrière lorsqu’il est important, et associé dans certains cas à une contraction permanente des muscles frontaux avec élévation des sourcils. Souvent, la diplopie est absente dans le cadre des myopathies oculaires, contrastant avec une ophtalmoplégie sévère dont l’installation est souvent progressive et insidieuse. Enfin, les signes associés comme une atteinte musculaire squelettique, une myotonie ou une cardiopathie sont déterminants pour évoquer l’existence d’un processus myopathique. Le ptosis est fréquent au cours de la myotonie de Steinert qui s’accompagne en général d’autres symptômes évocateurs (faciès caractéristique, myotonie...).47 Un ptosis (Fig. 3) et/ou une paralysie oculomotrice sont des signes cardinaux au cours des mitochondriopathies, soit dans la forme de Kearns-Sayre (avec troubles de conduction cardiaque, rétinite pigmentaire...), soit dans la forme oculomotrice de transmission dominante.15,44 En cas d’antécédents familiaux et d’un début tardif (à partir de la cinquantaine), on évoquera la dystrophie musculaire oculopharyngée de transmission autosomique dominante qui s’accompagne volon-

Principales formes de myopathies distales.

Noms Transmission autosomique dominante Myopathie de Welander (2p13) Myopathie d’Udd/Markesberry-Griggs (2q31) Myopathie de Laing (14q11) Transmission autosomique récessive Myopathie de Miyoshi (2p12-14) Myopathie de Nonaka (9p12)

Présentations Membres supérieurs Atrophie tibiale Atrophie distale membres inférieurs Atrophie des jumeaux Atrophie distale membres inférieurs

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P. Petiot, J.-A. Urtizberea

Figure 3 Ptosis au cours d’une mitochondriopathie.

tiers au cours de son évolution d’une dysphagie.6 On peut parfois être amené à discuter l’éventualité d’un syndrome myasthénique congénital. Enfin, plus rarement, on pensera à certaines formes de myopathies congénitales qui se révèlent dans certains cas à l’âge adulte et qui s’accompagnent parfois d’un ptosis comme dans la myopathie centronucléaire.56 Formes faciales L’atteinte isolée des muscles du visage reste exceptionnelle au cours des myopathies, sauf dans certaines formes paucisymptomatiques de FSH. En revanche, elle s’observe le plus souvent avec d’autres signes cliniques dans de nombreuses myopathies et constitue alors un indice important pour le diagnostic. Au cours de la FSH par exemple,45,46 l’atteinte faciale caractéristique est déterminante dans le diagnostic (Fig. 1B). Au début, seul l’interrogatoire permet parfois d’apprendre que le patient dort les yeux ouverts depuis des années par déficit incomplet des orbiculaires des yeux. Puis, le déficit s’aggrave progressivement avec difficulté à fermer les paupières contre résistance, signe de Charles Bell, voire inocclusion quasi constante avec réaction conjonctivale secondaire. Le déficit facial inférieur s’accompagne au début de difficultés à siffler ou pour gonfler un ballon, et évolue ensuite vers une atteinte plus prononcée avec faciès figé et inexpressif. L’atteinte de l’orbiculaire des lèvres s’accompagne d’une éversion de la lèvre inférieure avec sourire transversal et asymétrique. L’atrophie des muscles masséters et temporaux avec aspect d’allongement du visage est classique au cours de la dystrophie myotonique de Steinert (Fig. 4), réalisant ce faciès si évocateur lorsque se surajoute le ptosis.47 Enfin, on observe parfois une atteinte faciale plus ou moins sévère au cours de certaines myopathies congénitales.56 Formes bulbaires La dysphagie et la dysphonie avec nasonnement par déficit des muscles pharyngolaryngés sont rarement inaugurales et isolées au cours des myopathies mais plus volontiers rencontrées à un stade évolué de la maladie. L’appréciation d’une perte de poids (supérieure à 10 % du poids du corps) ou

Figure 4 Faciès typique au cours d’une dystrophie myotonique de Steinert à début précoce.

l’existence de pneumopathies de déglutition seront autant de critères de gravité. Il faudra d’abord éliminer une myasthénie ou une sclérose latérale amyotrophique avant de discuter une éventuelle myopathie. L’atteinte pharyngée est classique au cours de la myopathie oculopharyngée,6 et s’associe le plus souvent à une atteinte oculomotrice très évocatrice (cf. supra). On la rencontre également au cours de la myosite à inclusions ou dans certaines polymyosites.12,29 On peut citer enfin l’atrophie du muscle sternocléido-mastoïdien que l’on rencontre par exemple au cours de la myotonie de Steinert, la FSH et la myosite à inclusions. Formes paravertébrales Le déficit des muscles paravertébraux s’observe au cours de l’évolution de nombreuses myopathies, sans spécificité étiologique particulière. Un déficit des muscles paravertébraux cervicaux s’accompagne d’une chute de la tête plus ou moins permanente (myotonie de Steinert par exemple). Le déficit des muscles axiaux dorsolombaires est responsable de difficultés de relèvement d’une position allongée ou d’une incapacité pour se retourner dans son lit. Les anomalies de la statique vertébrale avec cyphoscoliose sont alors fréquentes et compliquent l’évolution de ces affections. Les formes avec rigid spine sont en plein démembrement et peuvent être en rapport avec une myopathie d’Emery-Dreifuss ou une dystrophie musculaire congénitale avec déficit en sélénoprotéine.

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Plus exceptionnelles sont les rares formes débutant par une atteinte prédominante de ces muscles, responsable alors d’un « syndrome de la tête tombante » ou d’une camptocormie, révélant parfois certaines myopathies inflammatoires ou « dégénératives » d’étiologie encore mal connue.52 Cependant, une telle présentation inaugurale peut aussi se rencontrer au cours de la myasthénie et la sclérose latérale amyotrophique.

Signes associés Ces signes associés doivent être systématiquement recherchés lors de l’examen d’un patient présentant une maladie musculaire. Cependant, de nombreux autres symptômes non répertoriés dans ce chapitre peuvent se rencontrer selon le contexte étiologique et nous renvoyons le lecteur aux chapitres traitant ces différentes pathologies. Rétractions Elles sont présentes dans de nombreuses affections neuromusculaires. Elles sont responsables de déformations articulaires parfois irréversibles et différents secteurs anatomiques peuvent être concernés (coude, hanche, genoux, rachis...). Au niveau du triceps sural, elles seront responsables de la classique marche en équin. Aux membres supérieurs, notamment au niveau des muscles du bras, elles entraîneront un flexum du coude plus ou moins prononcé. Enfin, elles peuvent aussi concerner les muscles paravertébraux à l’origine d’un rigid spine syndrome. Sur le plan diagnostique, il faut surtout préciser leur date d’apparition par rapport à l’évolution de la maladie. En effet, elles sont très fréquentes au cours des myopathies évoluées et elles perdent alors tout leur « intérêt » diagnostique pour le clinicien. En revanche, lorsqu’elles sont précoces voire inaugurales, elles constituent un indice étiologique souvent très précieux. On peut citer les rétractions du triceps sural et du biceps brachial, rencontrées au cours de la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss, qui précèdent même souvent l’apparition du déficit musculaire.7,13 Elles sont également retrouvées dans certaines formes de laminopathies, ou plus exceptionnellement dans la myopathie de Bethlem où il existe des rétractions très évocatrices au niveau des doigts.4 Enfin, on les rencontre au cours de certaines dystrophies musculaires congénitales (déficit en mérosine par exemple).58 Hypertrophie musculaire Elle doit systématiquement être recherchée. Elle est classique au niveau des mollets mais peut aussi

Figure 5 Dystrophinopathie de Becker avec hypertrophie bilatérale des mollets.

concerner les muscles deltoïdes, triceps suraux, vastes externes du quadriceps...On peut l’observer au niveau de la langue (macroglossie) comme dans les dystrophinopathies, les sarcoglycanopathies, le déficit en fukutin-related protein (FKRP), l’amylose ou l’hypothyroïdie. Elle est parfois généralisée, donnant alors un aspect herculéen et pseudoathlétique. Ailleurs, il s’agit d’une pseudohypertrophie musculaire (transformation fibreuse hypertrophique du muscle). Ces hypertrophies musculaires au niveau des mollets sont classiquement évocatrices de dystrophinopathies (Fig. 5) ou de sarcoglycanopathies19,28 mais elles peuvent également se rencontrer dans de nombreuses autres maladies musculaires,13,60 ou au cours de certains syndromes myotoniques (myotonie congénitale de Thomsen où elle est volontiers généralisée).25 Il faut différencier une hypertrophie musculaire du classique aspect en boule après contraction, lié à une atrophie parcellaire et hétérogène au sein du muscle, qui se rencontre parfois dans certaines maladies musculaires et notamment, quand il s’agit du biceps brachial, au cours des dysferlinopathies. Douleurs musculaires Elles ne sont pas rares, même au cours de certaines myopathies dystrophiques. Il faut essayer de distinguer les crampes, les myalgies spontanées présentes au repos et celles déclenchées exclusivement à

146 l’effort réalisant le classique syndrome d’intolérance à l’effort. Bien sûr, ces différents types de manifestations douloureuses peuvent être intriqués rendant l’analyse sémiologique plus délicate. Les crampes correspondent à une contraction musculaire douloureuse survenant au repos ou à l’effort. Le muscle est donc douloureux et induré. Elles doivent être distinguées des phénomènes myotoniques qui ne sont généralement pas douloureux (cf. infra). Elles se rencontrent dans de nombreuses maladies musculaires mais lorsqu’elles sont très invalidantes et surviennent surtout après effort, elles font discuter une éventuelle myopathie métabolique (cf. infra). De même, certaines contractures douloureuses proches des crampes mais silencieuses sur le plan électrique sont alors très évocatrices d’une anomalie du métabolisme énergétique musculaire. Concernant les myalgies de repos, elles sont un motif très fréquent de consultation en myologie et ne correspondent le plus souvent à aucune myopathie définie et peuvent même s’intégrer dans le cadre de myalgies psychogènes ou d’un syndrome fibromyalgique dont l’étiologie reste encore mystérieuse. Elles sont alors souvent diffuses, migratrices et associées parfois à un syndrome anxiodépressif ou des troubles du sommeil. En cas de pathologies organiques, elles font d’abord penser à une myopathie inflammatoire, surtout dans le cadre d’une dermatomyosite ou d’une polymyosite, où elles s’accompagnent alors fréquemment d’arthralgies.9,12 Cependant, au cours des myopathies inflammatoires, elles sont inconstantes et les myalgies sont classiquement plus rares au cours des myosites à inclusions.1,10,29 On peut aussi les rencontrer dans certaines dystrophies musculaires ou au cours de la myopathie myotonique proximale (PROMM) (cf. infra).48,57 Enfin, les douleurs musculaires peuvent apparaître surtout après un effort plus ou moins intense, définissant le syndrome d’intolérance musculaire à l’effort. Elles peuvent s’accompagner d’une myoglobinurie qu’il faut toujours rechercher à l’interrogatoire (urine brun foncé après effort), voire d’une rhabdomyolyse plus ou moins sévère (avec un risque d’insuffisance rénale surajouté). Même si elles restent rares, les myopathies se manifestant par ce syndrome évoquent plutôt une origine métabolique. On évoque alors classiquement une glycogénose comme la maladie de McArdle (type V) ou la maladie de Tarui (type VII),13,28 qui s’accompagne parfois d’un phénomène de second souffle très évocateur (douleurs apparaissant après un effort bref et intense, disparaissant après un bref repos autorisant la reprise d’une activité physique plus prolongée). On discute aussi le déficit en carnitine

P. Petiot, J.-A. Urtizberea palmityl-transférase II (CPT II), enzyme intervenant dans la bêtaoxydation des acides gras.14 Dans ce cas, les crises douloureuses sont volontiers observées après des activités physiques plus prolongées. Certains facteurs favorisants sont retrouvés à l’interrogatoire : exposition au froid, jeûne prolongé, infections virales... On évoque aussi classiquement une éventuelle myopathie mitochondriale qui peut se révéler parfois par un syndrome d’intolérance à l’effort isolé, sans le cortège habituel des autres signes rencontrés dans ce type d’affection (déficit musculaire, épilepsie, cardiopathie, rétinopathie...).44 Enfin, on connaît aussi d’authentiques dystrophies musculaires progressives (dystrophinopathies, sarcoglycanopathies et dysferlinopathies notamment) se manifestant surtout par des myalgies d’effort, dans le cadre de formes dites « pseudométaboliques ». Myotonie Elle doit systématiquement être recherchée. Elle est définie par une lenteur à la décontraction musculaire, la différenciant de certaines contractures rencontrées au cours du syndrome d’hyperexcitabilité du motoneurone comme la neuromyotonie dont les étiologies sont multiples. Elle est le plus souvent active et spontanée, apparaissant après certains efforts comme le fait de serrer la main, cette dernière restant agrippée à celle de l’examinateur.30 Elle est souvent augmentée par le froid. Elle s’améliore à la répétition du geste, l’inverse définissant la myotonie paradoxale de l’exceptionnelle paramyotonie d’Eulenburg (voir dyskaliémie).25 Elle est volontiers déclenchée à la percussion du muscle, bien visible par exemple sur la loge thénar, la langue ou l’extenseur des doigts (myotonie mécanique). Il faut toutefois la différencier du myoœdème correspondant à un gonflement musculaire localisé et persistant après percussion (hypothyroïdie). Il faudra en préciser ensuite la topographie, certaines étant plus distales, d’autres plus massives et entraînant parfois une véritable « tétanisation » responsable de chutes au démarrage (myotonie de Thomsen par exemple). Elle peut aussi être électivement localisée au niveau de l’extrémité céphalique ; soit cheiro-facio-linguale, déclenchée alors par la prise d’aliments glacés ; soit oculaire avec rétrécissement palpébral après contraction soutenue de l’orbiculaire des yeux (paramyotonie d’Eulenburg).25 Une fois suspectée, elle devra être confirmée par l’électromyogramme (EMG) (cf. infra). Enfin, dans la démarche étiologique, il faut préciser le mode de transmission et surtout rechercher les signes associés à cette myotonie. On s’oriente vers une dystrophie myotonique de Steinert en cas

Diagnostic des maladies musculaires de transmission autosomique dominante et lorsqu’il existe une cataracte, une calvitie, une cardiopathie, un faciès évocateur et une atteinte musculaire volontiers distale au début.47 Parfois, l’atteinte myopathique est plus proximale et s’accompagne de myalgies comme dans le cadre du PROMM qui partage beaucoup de signes cliniques avec la maladie de Steinert.48,57 On évoque aussi une myotonie congénitale (myopathie liée au canal chlore), soit dans sa forme autosomique dominante avec hypertrophie musculaire caractéristique (myotonie de Thomsen), soit dans sa forme récessive avec souvent une fatigabilité musculaire plus ou moins marquée (myotonie de Becker).25 Enfin, on peut rencontrer une myotonie au cours de certaines maladies musculaires liées au canal sodium type paramyotonie d’Eulenburg, paralysie hyperou normokaliémique, voire myotonie fluctuans.25 Atteinte cardiorespiratoire Une cardiopathie doit systématiquement être recherchée et évaluée par des bilans répétés. Elle conditionne souvent le pronostic vital et a en outre une valeur indicative pour le diagnostic étiologique de certaines myopathies. On peut rencontrer des troubles du rythme (bradycardie, troubles du rythme ventriculaire, troubles de conduction) ou une myocardiopathie plus souvent dilatée qu’hypertrophique, et de sévérité variable. Même si elle peut se rencontrer au cours de nombreuses maladies musculaires, elle est particulièrement fréquente dans les dystrophinopathies, la dystrophie d’Emery-Dreifuss, la maladie de Steinert, certaines mitochondriopathies ou les desminopathies.4 Elle est en revanche inconstante et rarement au premier plan dans les sarcoglycanopathies, les calpaïnopathies ou la FSH. Une atteinte respiratoire doit être dépistée précocement. Elle est secondaire à l’atteinte du diaphragme et/ou des muscles intercostaux, voire de la commande centrale comme dans la myotonie de Steinert où la physiopathologie de l’atteinte respiratoire est souvent plurifactorielle. Elle apparaît parfois au début de façon très insidieuse par une hypoventilation nocturne avec céphalées matinales et hypersomnie diurne. Elle se rencontre au cours de nombreuses maladies musculaires, souvent à un stade avancé de l’affection. Dans certains cas, elle est très précoce, sévère, voire révélatrice, et fait alors classiquement discuter en premier lieu un déficit en maltase acide (glycogénose de type 2).36 Atteinte du système nerveux périphérique et/ou central Une neuropathie périphérique associée à une maladie musculaire s’accompagne alors d’une aréflexie

147 ou de troubles sensitifs des extrémités. On rappelle toutefois que l’association d’une aréflexie et d’un déficit moteur pur proximal doit faire éliminer d’abord une amyotrophie spinale ou un bloc présynaptique (syndrome de Lambert-Eaton). Cependant, une neuropathie associée à une maladie musculaire pourra parfois orienter le clinicien vers certaines étiologies : myopathies inflammatoires, en particulier les myosites à inclusions où une neuropathie est retrouvée dans près d’un tiers des cas ; myotonie de Steinert ; myopathies mitochondriales ; neuromyopathie amyloïde voire sarcoïdosique. Une myopathie associée à une épilepsie, des myoclonies ou un syndrome cérébelleux évoque classiquement une mitochondriopathie et tout particulièrement un syndrome myoclonic epilepsy with ragged red fibers (MERRF).44 Une hypersomnie et des troubles de la personnalité sont classiques au cours de la myotonie de Steinert.47 Une atteinte centrale avec troubles cognitifs est observée chez un tiers des patients présentant une myopathie de Duchenne et dans certaines myopathies de Becker. Des anomalies de la substance blanche à l’IRM sont parfois rencontrées dans la maladie de Steinert et dans le PROMM, et sont classiques dans les dystrophies musculaires congénitales avec déficit en mérosine.58 Enfin, d’autres formes plus rares de dystrophies musculaires congénitales (maladie de Fukuyama, syndrome de Walker-Warburg)58 s’accompagnent de malformations oculaires et du système nerveux central (hydrocéphalie, pachygyrie, polymicrogyrie). Autres Parmi les autres portes d’entrée pour le diagnostic de myopathie, on peut citer la cataracte rencontrée au cours de la myotonie de Steinert ou le PROMM. Les atteintes rétiniennes sont classiques au cours des mitochondriopathies et plus rares au cours de la FSH (syndrome de Coats). Une surdité se rencontre fréquemment au cours des maladies mitochondriales et rarement de manière symptomatique dans la FSH. Des signes cutanés se rencontrent surtout au cours des myopathies inflammatoires type dermatomyosites associant un œdème érythémateux périorbitaire, une éruption érythémateuse du décolleté et de la face d’extension des articulations des doigts, une hyperhémie péri-unguéale avec rétraction de la cuticule.9 Parmi les déformations ostéoarticulaires, on rappelle la fréquence de la scoliose observée au cours de l’évolution de nombreuses maladies musculaires, en particulier chez l’enfant. On peut citer aussi l’hyperlordose ou les déformations thoraciques. Ces anomalies sont liées au déficit musculaire et

148 aux troubles de la statique secondaires. Cependant, dans certains cas, il faudra rechercher un rétrécissement de la fente palpébrale, une chondrodysplasie, une dysmorphie faciale, comme cela peut se rencontrer dans l’exceptionnelle chondrodystrophie myotonique de Schwartz-Jampel. Une résistance à l’insuline et/ou une dysthyroïdie sont classiques au cours de l’évolution de la maladie de Steinert.47 On recherchera également une hyperthyroïdie au cours de certaines paralysies hyperkaliémiques, en particulier chez les sujets d’origine asiatique. Enfin, une hypothyroïdie doit toujours être recherchée en cas de myopathie acquise. Les signes digestifs sont fréquents au cours des myopathies sévères où l’immobilisation joue un rôle primordial (constipation). Une stase gastrique ou des troubles de la motilité intestinale sont parfois observés en cas d’atteinte associée de la musculature lisse. Cependant, on les rencontre parfois au premier plan avec diarrhées et pseudoobstructions intestinales au cours de certaines maladies mitochondriales (MNGIE pour myo-neurogastrointestinal encephalopathy) et dans certaines formes sévères de maladie de Steinert. Une hépatomégalie est parfois rencontrée au cours des glycogénoses. Enfin, une asthénie, un amaigrissement inexpliqué, une fébricule, un syndrome sec ou des arthralgies seront parfois des indices importants en cas de myopathies inflammatoires, plus ou moins associées à d’autres signes de connectivite.

Électromyogramme Il n’est pas systématique dans l’exploration initiale d’une myopathie mais sert surtout dans les cas où l’examen clinique ne permet pas de différencier de manière formelle une atteinte neurogène d’une atteinte myogène. L’EMG de détection à l’aiguille peut révéler des signes myogènes lors des tracés de contraction avec enregistrement de potentiels brefs, peu amples et polyphasiques. Cette étude peut être affinée par l’utilisation de certains logiciels d’analyse automatique de potentiels qui peuvent augmenter la sensibilité de cette exploration. Le recrutement au cours de la contraction est précoce (sommation spatiale). Ces anomalies peuvent être observées seulement dans certains muscles et il est donc important de bien explorer plusieurs chefs musculaires en particulier proximaux. Cependant, cet examen est parfois pris en défaut et la normalité de l’EMG ne doit pas remettre en doute le diagnostic de myopathie si celui-ci est hautement suspecté sur

P. Petiot, J.-A. Urtizberea les données cliniques. On peut même parfois observer des tracés mixtes voire purement neurogènes comme dans les myosites à inclusions par exemple. Inversement, sans myopathie sous-jacente, on peut parfois rencontrer d’authentiques tracés myogènes au cours de la myasthénie ou du syndrome de Lambert-Eaton. Au repos, des activités spontanées à type de fibrillations, d’ondes lentes positives ou de décharges répétitives complexes, habituellement rencontrées dans les processus de dégénérescence axonale évolutive, peuvent aussi s’observer dans certaines myopathies. Elles traduisent alors l’existence d’une nécrose musculaire rencontrée classiquement au cours des myopathies inflammatoires mais aussi au cours de certaines myopathies héréditaires (dystrophies par exemple). Surtout, l’EMG peut révéler l’existence d’une myotonie dont la présentation est caractéristique sur le plan électrique (décharges crescendo-decrescendo de potentiels de la fibre musculaire) et qui sera déterminante dans la démarche diagnostique (cf. Myotonies). L’étude systématique des conductions motrices et sensitives sera le plus souvent normale ou ne révélant au plus qu’un microvoltage des réponses motrices lié à l’atrophie musculaire. Cependant, comme on l’a vu, certaines myopathies s’accompagnent d’une neuropathie qui sera alors confirmée par l’étude des conductions (cf. supra). Les stimulations répétitives, voire une étude en fibre unique seront parfois réalisées à la recherche d’un bloc de la jonction neuromusculaire.21,54 Elles seront intéressantes en cas de myasthénie acquise ou congénitale dont la présentation « myopathique » n’est pas rare. On peut aussi rencontrer un dysfonctionnement associé de la plaque motrice dans certaines myopathies notamment au cours des mitochondriopathies par exemple. Au cours de certaines myotonies ou des paralysies dyskaliémiques, on peut évaluer l’évolution de l’amplitude du potentiel global d’action musculaire après un effort plus ou moins prolongé afin de mettre en évidence des anomalies de l’incrément ou du décrément posteffort de cette réponse qui pourra alors orienter vers telle ou telle pathologie des canaux ioniques musculaires (test de McManis). Enfin, l’EMG permet parfois de préciser le site de la biopsie mais en pensant à ne pas piquer le muscle controlatéral qui sera le siège du prélèvement (aspect d’infiltrats inflammatoires au point de ponction). En conclusion, l’EMG est un examen important pour confirmer l’existence d’un processus myogène (tout en se souvenant des limites de sa sensibilité) mais surtout pour mettre en évidence une myotonie

Diagnostic des maladies musculaires ou une neuropathie associée. Enfin, sa place sera souvent déterminante dans le diagnostic différentiel (amyotrophie spinale ou syndrome de LambertEaton par exemple, dont la présentation clinique est parfois confondue avec un processus myopathique en raison du déficit moteur pur proximal).

Enzymes musculaires Le dosage des créatines kinases (CK) sera le plus important, celui des autres enzymes musculaires (aldolases, lacticodéshydrogénases [LDH] ou transaminases) étant le plus souvent corrélé à leur élévation. Des perturbations isolées des transaminases peuvent d’ailleurs être révélatrices dans certains cas, conduisant à d’inutiles et parfois dangereuses explorations hépatiques. Le dosage sérique de la myoglobine et la recherche de myoglobinurie sont utiles surtout dans les myopathies métaboliques. Cette analyse doit être faite à distance d’un traumatisme (EMG par exemple) et de tout effort (48 à 72 heures) même si la constatation d’un taux très élevé après une activité physique peut parfois être un indice diagnostique très important (rhabdomyolyse au cours d’une intolérance à l’effort avec myoglobinurie). On peut observer une élévation des CK au cours de certains syndromes neurogènes (sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale), en cas de dysthyroïdie ou au cours de la prise de certains médicaments (statines par exemple). Inversement, le dosage des enzymes musculaires peut se normaliser à un stade évolué d’une myopathie. Enfin, d’une manière générale, leur normalité ne doit pas remettre en cause le diagnostic de myopathie même si elle pourra apparaître surprenante dans certains cadres étiologiques. Leur élévation est en rapport avec une nécrose musculaire plus ou moins sévère qui doit orienter de prime abord vers une dystrophie musculaire ou une polymyosite plutôt qu’une myopathie congénitale par exemple. Une élévation très importante des CK, à plus de 50 fois la normale, se voit tout particulièrement dans les dystrophinopathies, les sarcoglycanopathies ou les dysferlinopathies au stade de début. On notera enfin qu’il existe chez certains individus une élévation isolée et parfois franche des CK pour laquelle toutes les explorations (électrophysiologiques, histologiques ou métaboliques) sont parfois prises en défaut (hyperCKémie essentielle).13,28

149 Le scanner est réalisé sans injection avec des coupes étagées des quatre membres, du tronc et des ceintures.55 En pratique, les membres inférieurs se prêtent plus facilement à l’analyse et une ou deux coupes par segment de membres (mollet, cuisse, bassin) suffisent habituellement. Le scanner permet d’étudier avec précision le volume des muscles même si leur identification anatomique précise est parfois difficile. On peut donc faire une véritable cartographie de l’atrophie musculaire. On analyse également la densité du muscle qui apparaît plus ou moins réduite (de façon globale ou partielle) dans certains muscles en dégénérescence (Fig. 6).16 Certains muscles peuvent être le siège d’altérations plus ou moins sévères alors que cliniquement, ils paraissent indemnes ou sont difficiles à évaluer au testing. Les anomalies radiologiques peuvent être donc très précoces et parfois en avance sur la clinique.22 On peut aussi mettre en évidence des calcifications intraparenchymateuses (dermatomyosite de l’enfant). On peut étudier un muscle hypertrophique afin de faire la part entre une vraie hypertrophie (par augmentation du nombre et de la taille des fibres) et une pseudohypertrophie (remplacement fibreux ou graisseux).16,55 Cette exploration va aussi permettre d’apprécier l’asymétrie de l’atteinte musculaire (Fig. 6) dont on a vu l’importance au cours de l’examen clinique (classique au cours de la FSH par exemple). Le scanner peut en effet révéler une franche asymétrie alors qu’elle ne paraissait pas évidente à l’examen clinique. On va pouvoir aussi définir l’éventuelle sélectivité de l’atteinte musculaire qui sera parfois une aide précieuse dans le diagnostic étiologique. On rappelle ainsi l’atrophie classique des muscles de la loge postérieure des cuisses au cours des calpaïnopathies24 ou l’atrophie distale postérieure des membres inférieurs (et tout particulièrement des mollets) rencontrée dans les déficits en dysferline.42 Au cours des dystrophinopathies, l’atrophie respecte longtemps la loge interne de la cuisse et le jambier postérieur.16 Les muscles fléchisseurs de l’avant-bras sont très souvent patholo-

Imagerie musculaire Ces dernières années, le scanner et plus récemment l’IRM sont venus renforcer l’arsenal diagnostique des maladies musculaires.

Figure 6 Scanner de la cuisse. Myopathie facio-scapulohumérale. Dégénérescence asymétrique des muscles des loges antérieure et postérieure.

150 giques au cours des myosites à inclusions.12 Enfin, cette exploration radiologique peut parfois aider le clinicien pour choisir le site de la biopsie en privilégiant un muscle atteint mais en évitant aussi de prélever un territoire où la dégénérescence fibroadipeuse est trop marquée (risque de biopsie « blanche »).22 L’IRM musculaire est plus particulièrement indiquée au cours des myopathies inflammatoires où il existe souvent des hypersignaux intramusculaires en relation avec l’inflammation focale intraparenchymateuse. On réalise alors des coupes avec analyse en T1, T2 et séquences STIR afin de différencier ces hypersignaux de ceux observés au cours des dégénérescences graisseuses musculaires. Elle pourra aussi être utile pour localiser au mieux le site de la biopsie et permet parfois de suivre l’efficacité du traitement (réduction du nombre d’hypersignaux) au cours des myosites.16

Biopsie musculaire Pour une revue complète des techniques et des principes d’analyse, nous renvoyons le lecteur aux traités de myologie qui présentent une description précise des données histologiques pour chaque pathologie.7,13,19,20,28,49,53 Le choix du site de prélèvement n’est pas neutre. Il est en effet indispensable de choisir le « bon » muscle, c’est-à-dire un muscle suffisamment pathologique pour être informatif, mais pas trop atrophié afin de ne pas aboutir à une « biopsie blanche » du fait de la prépondérance de la dégénérescence fibroadipeuse. Pour cela, on dispose avant tout de l’analyse clinique mais aussi de l’imagerie musculaire et dans une moindre mesure de l’examen électromyographique (cf. supra). Les muscles habituellement prélevés sont le deltoïde, le biceps brachial ou le quadriceps. On dispose de plusieurs techniques de prélèvements. Le plus souvent, il s’agit d’une biopsie à ciel ouvert ou mini-open biopsy, appelée parfois un peu abusivement « biopsie chirurgicale », qui reste la technique de référence car elle permet de prélever une quantité de tissu musculaire habituellement suffisante pour les différentes analyses anatomopathologiques et histochimiques. Certaines équipes utilisent la biopsie à l’aiguille qui est une technique plus « légère », moins « traumatisante » mais avec des limites : l’exploration se fait à l’aveugle et la quantité de tissus prélevés est moins importante. Il est de plus indispensable de travailler en collaboration avec une équipe d’anatomopathologistes rodée à ce type de prélèvement afin de pouvoir

P. Petiot, J.-A. Urtizberea réaliser dans de bonnes conditions les différentes techniques d’analyses histologiques. De plus, certains muscles ne peuvent être prélevés par cette technique. En revanche, sa relative « légèreté » de réalisation autorise parfois plusieurs biopsies si cela est nécessaire (parfois intéressante dans le suivi de certaines myopathies inflammatoires). Enfin, quelle que soit la technique utilisée, il est indispensable de disposer d’une excellente fixation qui implique l’utilisation de la congélation au froid dans l’isopentane et dans le glutaraldéhyde pour la microscopie électronique. Les faisceaux musculaires prélevés doivent également être parfaitement orientés afin que les différentes coupes permettent une visualisation transversale des fibres. Ainsi, si le prélèvement ne pose donc habituellement pas de gros problèmes techniques (hormis parfois lorsque l’atrophie est diffuse et majeure), la qualité du conditionnement du tissu prélevé s’avère, en revanche, une étape cruciale qui rend le plus souvent nécessaire la réalisation de ces biopsies dans des services spécialisés. De nombreuses techniques d’analyse histologique sont actuellement disponibles.20 Certaines seront systématiques, d’autres seront réalisées uniquement selon le contexte clinique, d’où l’importance d’une bonne description phénotypique et de la nécessité d’échanges permanents entre le clinicien et l’anatomopathologiste, lequel ne pouvant rendre un résultat fiable que si ces deux conditions sont respectées. Les fibres musculaires vont d’abord être étudiées avec des colorations standards (Fig. 7A) type hématoxyline-éosinesafran (HES) ou trichrome de Gomori qui permettent une description histologique de certaines lésions élémentaires. Dès cette étape, certaines anomalies vont permettre de suspecter fortement telle ou telle hypothèse diagnostique, comme une mitochondriopathie lorsqu’il existe des fibres rouges déchiquetées (ragged red fibers) au trichrome de Gomori (Fig. 7C) ou une pathologie dystrophique (Fig. 7B) sur certaines lésions visibles d’emblée en HES (fibres atrophiques, nécrose-régénération, fibrose interstitielle...). On utilise ensuite certaines techniques d’adénosine triphosphatase (ATPase) à différents pH qui permettent de différencier les différents types de fibres (fibre de types I et II) et de les analyser selon le type de pathologie suspecté. Les colorations oxydatives (nicotinamide adénine dinucléotide hydrogéné [NADH], succinate déshydrogénase [SDH]) sont particulièrement utiles dans les maladies mitochondriales et sont souvent complétées par l’analyse de la cytochrome C oxydase (COX).17 L’étude au noir Soudan permet de mettre en évidence une éventuelle surcharge lipidique, technique parfois utile dans certaines ano-

Diagnostic des maladies musculaires

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Figure 7 Biopsie musculaire. A. Muscle normal (hématoxyline-éosine-safran × 400). M : fibre musculaire ; VX : vaisseaux dans le secteur périmysial. B. Dystrophie musculaire de Duchenne (hématoxyline-éosine-safran × 200). Atrophie musculaire, fibrose interstitielle et involution adipeuse. Nécrose-régénération des fibres. C. Cytopathie mitochondriale (trichrome de Gomori × 200). Fibres rouges déchiquetées. D. Myosite à inclusions (hématoxyline-éosine-safran × 400). Atrophie musculaire avec fibrose. Vacuoles bordées dans une fibre. Inflammation dans le secteur endomysial.

malies de la bêtaoxydation des acides gras. De même, la coloration au periodic acid Schiff (PAS) est intéressante en cas de surcharge glycogénique36 ou la coloration au rouge Congo en cas de surcharge amyloïde. L’étude en microscopie électronique n’est pas systématique mais parfois très utile dans certaines maladies musculaires : myosites à inclusions à la recherche d’inclusions filamenteuses de 16 à 18 nm de diamètre ; myopathies congénitales avec par exemple mise en évidence de bâtonnets caractéristiques dans la myopathie à bâtonnets ou nemaline myopathy ; myopathies mitochondriales avec accumulation de mitochondries anormales. Après cette phase descriptive histologique, une ou plusieurs orientations diagnostiques peuvent être envisagées et vont alors nécessiter la réalisation de techniques complémentaires. • En cas d’orientation vers une dystrophie musculaire, il faudra alors avoir recours aux techniques d’immunomarquages disponibles pour

les différentes protéines musculaires impliquées et identifiées actuellement dans ces affections : dystrophine,5,31,35 dysferline,38,40 sarcoglycanes,5,11,37,60 émerine,11 méro58 sine ... Il faudra souvent aller jusqu’au western blot afin de confirmer le déficit, notamment en cas de déficit protéique non ou difficilement individualisable par les immunomarquages sur coupes de tissu musculaire (calpaïnopathie par exemple).11,24 Si le déficit protéique a pu être identifié, il est recommandé d’avoir recours à la confirmation génétique pour le diagnostic de myopathie par biologie moléculaire. En cas de dystrophinopathie, cette confirmation génétique sera primordiale pour le conseil génétique.61 Cependant, et même lorsque le gène est bien connu, cette recherche n’est malheureusement pas toujours disponible (mutations trop nombreuses dans un gène trop long par exemple). Dans certains

152 cas, un contexte clinique particulier va permettre d’orienter la recherche diagnostique en biologie moléculaire. Par exemple, devant une dystrophie musculaire sans déficit protéique identifiable par les techniques immunoenzyma- tiques, mais de transmission dominante et accompagnée d’une cardiopathie sévère, on orientera d’emblée la recherche génétique vers une laminopathie (LGMD 1B ou laminopathie A/C).4 • Dans le groupe des myopathies métaboliques, l’existence d’une surcharge glycogénique (glyogénoses) ou lipidique (déficit en carnitine ou CPT II par exemple), ainsi que l’existence de fibres rouges déchiquetées (Fig. 7C) vont inciter l’anatomopathologiste à explorer par d’autres techniques biochimiques les différentes activités enzymatiques concernées par ces affections.14,15,17,44 On pourra aussi réaliser une étude génétique, comme dans le cadre des maladies mitochondriales par exemple, où l’on peut rechercher des anomalies de l’acide désoxyribonucléique (ADN) mitochondrial intramusculaire (mutations spécifiques ou délétions multiples par exemple).44 • En cas de myopathies inflammatoires, les descriptions histologiques rencontrées au cours de la dermatomyosite (DM) et de la polymyosite (PM) diffèrent par leurs lésions élémentaires (vascularite dans la DM, infiltrats inflammatoires interstitiels dans la PM) et le typage lymphocytaire (lymphocytes T CD4 dans la DM, lymphocytes T CD8 dans la PM).9 Des vacuoles bordées sont identifiées (Fig. 7D) au cours des myosites à inclusions (avec recherche en microscopie électronique de filaments anormaux de 16 à 18 nm). On rappelle enfin qu’il n’est pas rare de rencontrer d’authentiques infiltrats inflammatoires dans certaines dystrophies musculaires comme la FSH, les dysferlinopathies ou les dystrophies musculaires congénitales. • Dans les myopathies congénitales,56 l’analyse histologique et ultrastructurale joue un rôle déterminant car elle va définir le type exact de myopathie selon des critères morphologiques précis. On évoquera ainsi : une myopathie centronucléaire en cas de centralisations nucléaires en chaînettes avec halo clair périnucléaire et aspect radiaire du réseau intermyofibrillaire ; une myopathie à central core si identification de cores traduisant un défaut d’activité oxydative mitochondriale des fibres de type I avec désorganisation myofibrillaire centrale ; une myopathie à bâtonnets correspondant à des petites formations allongées de 1 à

P. Petiot, J.-A. Urtizberea 8 lm de long situées dans les espaces soussarcolemmiques et intermyofibrillaires, bien visibles en microscopie électronique ; une myopathie par surcharge en desmine en cas d’accumulation intermyofibrillaire anormale de desmine, etc. À noter enfin que, dans certains cas, la biopsie peut se révéler normale ou peu informative, soit parce qu’elle a porté sur un territoire non atteint, soit en raison de la discrétion des lésions. Ce n’est qu’en cas d’extrême nécessité qu’on peut être amené à renouveler ce prélèvement.

Autres explorations Parmi les autres examens biologiques qui précéderont souvent la biopsie, la recherche d’un syndrome inflammatoire (vitesse de sédimentation, électrophorèse des protéines sériques...) ou d’autoanticorps (anticorps antinucléaires par exemple) est importante pour le diagnostic des myopathies inflammatoires. Un bilan thyroïdien est systématique chez l’adulte. Le dosage du rapport lactate/ pyruvate est important en cas de maladies mitochondriales. Une élévation des gammaglutamyl transférases est classique dans la maladie de Steinert. Le dosage de la kaliémie sera déterminant en cas de déficit musculaire transitoire dans le cadre des paralysies dyskaliémiques. On rappelle l’importance du bilan cardiologique et de l’exploration fonctionnelle respiratoire au cours du diagnostic mais surtout au cours du suivi de certaines maladies musculaires dont le pronostic dépend avant tout de l’existence de ces éventuelles complications. Un bilan ophtalmologique (rétinopathie, cataracte) et un audiogramme (surdité) sont parfois déterminants dans certaines maladies musculaires (cf. supra). L’imagerie cérébrale par scanner ou IRM permet parfois de révéler une atteinte centrale infraclinique (cf. supra). Enfin, au cours des intolérances musculaires à l’effort, une épreuve d’effort (sur bicyclette ergométrique ou par grip-test de l’avant-bras avec dosage des lactates, pyruvates ou de l’ammoniémie)22,32 et une spectrorésonance magnétique nucléaire d’effort du phosphore 31 apportent dans certains cas des arguments en faveur d’une myopathie métabolique.3 On évaluera le profil biochimique du métabolisme musculaire au cours de l’effort physique, permettant parfois la mise en évidence de perturbations évocatrices de telle ou telle anomalie du métabolisme musculaire énergétique (particulièrement en cas de glycogénoses avec absence d’élévation des lactates à l’effort, ou au cours des mitochondriopathies). Elles ne dispensent

Diagnostic des maladies musculaires cependant pas de la réalisation d’une biopsie musculaire pour confirmation diagnostique définitive du déficit enzymatique.

Diagnostic À l’issue de cette analyse clinique et paraclinique, plusieurs situations peuvent être rencontrées.

Diagnostic génétique d’emblée Habituellement, le diagnostic définitif d’une myopathie nécessite une biopsie musculaire qui reste, comme on le verra, l’examen clé dans la plupart des cas. Cependant, dans certaines situations, le clinicien peut s’en affranchir et passer directement à l’étape suivante à savoir l’analyse génétique. Ceci est vrai pour les FSH typiques63 et la maladie de Steinert où la présentation clinique est suffisamment évocatrice.33,41,47 Pour certaines équipes, une telle attitude est également proposée dans la myopathie de Duchenne35 et la dystrophie musculaire oculopharyngée.6

Autres situations diagnostiques En dehors des syndromes myotoniques, la biopsie musculaire est donc nécessaire pour préciser le diagnostic dans tous les autres cas. Comme on l’a vu, elle doit faire l’objet d’une collaboration étroite et permanente entre le clinicien et l’anatomopathologiste tant pour son indication que pour son interprétation.20 S’il reste difficile de décrire tous les cas de figure possibles, on peut schématiquement être confronté à trois situations : • situation diagnostique simple : dans le cadre des myopathies héréditaires, si le mode de transmission est clairement identifié et/ou si la description phénotypique est évocatrice, on pourra parfois orienter précisément l’histopathologiste vers une piste diagnostique qui sera alors facilement confirmée par les données de la biopsie. C’est le cas par exemple de la plupart des myopathies de Duchenne/Becker par déficit en dystrophine, de la myopathie de Miyoshi par déficit en dysferline, de la dystrophie musculaire d’Emery-Dreiffus par déficit en émerine dans sa forme liée à l’X ou de certaines myopathies métaboliques. Parmi les myopathies acquises, en cas de présentation clinique évocatrice, on orientera facilement le diagnostic dans les cas typiques de dermatomyosite par exemple ; • situation diagnostique complexe : si le mode de transmission n’est pas clairement établi,

153 lorsqu’il s’agit d’un cas sporadique ou en cas de présentation clinique peu spécifique et/ou atypique, la démarche diagnostique est alors plus complexe. Dans certains cas, l’analyse de la biopsie sera graduée et orientée par un arbre décisionnel défini pour chaque situation et le diagnostic ne pourra être posé qu’après certaines analyses histopathologiques plus ou moins sophistiquées et complexes. On peut citer certains cas d’intolérance à l’effort avec explorations biochimiques des différentes activités enzymatiques dont le déficit peut être impliqué, certaines myopathies des ceintures où les différentes protéines seront successivement analysées ou certaines myopathies congénitales où les confrontations histocliniques seront déterminantes. Dans d’autres observations, la présentation clinique est inhabituelle et il faudra penser à explorer telle ou telle protéine comme dans les dystrophinopathies de révélation « pseudométabolique » ; • situation diagnostique inextricable : il demeure encore certaines observations où la description clinique et/ou histopathologique ne permet pas de porter un diagnostic précis et définitif. Le déficit protéique peut être inconnu ou non identifiable par les techniques usuelles sur les coupes de tissu musculaire. C’est le cas aussi lorsque le patient est vu pour avis diagnostique alors qu’il en est à un stade très évolué de sa maladie. Dans certaines situations, selon le type de transmission ou de présentation clinique, le clinicien pourra parfois rapprocher une myopathie rare de certaines formes originales décrites et identifiées dans la littérature (comme c’est le cas au cours de certaines myopathies distales). Cependant, il est déterminant de colliger ces observations afin de pouvoir peut-être à l’avenir reprendre les biopsies et tester de futures protéines non encore identifiées, ou étudier de nouveaux gènes sur des prélèvements sanguins précieusement conservés.

Conclusion Même s’il persiste encore certaines situations où le diagnostic reste imprécis, il est le plus souvent possible de conclure à l’issue d’une confrontation des données cliniques, radiologiques, biologiques et histologiques. Une étude génétique vient parfois confirmer définitivement le diagnostic ou peut être proposée d’emblée comme on l’a vu. Les conséquences pour le patient et sa famille sont alors multiples, tant pour le conseil génétique que pour

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P. Petiot, J.-A. Urtizberea

la mise en route d’un éventuel traitement et l’établissement d’un pronostic à titre individuel. Il est probable que les outils moléculaires vont se développer dans les années à venir. La mise au point de puces à ADN pour identifier les mutations dans les gènes responsables de différentes myopathies héréditaires constituera un progrès indéniable même si, comme nous l’avons vu, rien ne remplacera l’analyse sémiologique et le raisonnement du clinicien.

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Remerciements Remerciements au docteur Nathalie Streichenberger (Lyon) pour sa précieuse collaboration.

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