Diagnostic et prise en charge de l’asthme professionnel

Diagnostic et prise en charge de l’asthme professionnel

Série « Maladies respiratoires professionnelles » Coordonnée par J.C. Dalphin et J.C. Pairon Diagnostic et prise en charge de l’asthme professionnel ...

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Série « Maladies respiratoires professionnelles » Coordonnée par J.C. Dalphin et J.C. Pairon

Diagnostic et prise en charge de l’asthme professionnel M.-C. Kopferschmitt-Kubler1, E. Popin2, G. Pauli1

Résumé Introduction L’asthme professionnel avec période de latence induite après des expositions répétées, se caractérise par une sensibilisation immunologique à l’agent responsable pouvant être IgEdépendante, et une hyperréactivité bronchique non spécifique. Méthodes diagnostiques L’interrogatoire est un élément capital des investigations de l’asthme professionnel. Les éléments évocateurs sont la survenue de symptômes en période de travail et l’amélioration durant les congés. Ce dernier facteur a le meilleur niveau de preuve (grade 2+) lors de l’analyse de plusieurs publications selon les critères de médecine basés sur les preuves. L’étude du poste de travail est fondamentale, basée sur la coopération avec le médecin du travail. Des résultats positifs du bilan immunologique (tests cutanés et/ou recherche d’IgE spécifiques) associés à des critères objectifs de symptômes en relation avec le travail (modification du DEP, des EFR et/ou de l’HRBNS) permettent de préciser le diagnostic étiologique de l’asthme professionnel. Les tests de provocation bronchique spécifique nécessitant des équipes entraînées, apportent la preuve de la responsabilité de nouvelles substances et sont un recours nécessaire lorsque les autres investigations ne sont pas disponibles ou sont discordantes. L’asthme professionnel nécessite une démarche par étapes successives dans lesquelles peuvent également s’intégrer la recherche d’éosinophiles dans l’expectoration et la mesure du NO exhalé.

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Département de pneumologie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France. 2 Service de Pneumologie, CHU d’Amiens, France. Correspondance : G. Pauli Département de pneumologie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, BP 426, 67091 Strasbourg cedex. [email protected] Réception version princeps à la Revue : 18.10.2007. Demande de réponse aux auteurs : 18.02.2008. Réception de la réponse des auteurs : 06.05.2008. Acceptation définitive : 10.05.2008.

Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 999-1012 Doi : 10.1019/200820018

Prise en charge L’asthme professionnel nécessite une éviction du milieu du travail car la persistance de l’exposition peut entraîner une aggravation progressive de l’asthme et sa pérennisation. Cependant, l’éviction professionnelle a souvent des conséquences sociales et financières délétères, ce qui peut autoriser d’envisager un compromis avec une réduction de l’exposition par différents aménagements accompagnés d’un traitement adapté. Le traitement de l’asthme professionnel ne diffère pas de celui de l’asthme en général, il doit être ajusté selon les critères de gravité en utilisant bronchodilatateurs et corticoïdes. Sur le plan médicolégal, l’asthme professionnel peut être reconnu après déclaration en maladie professionnelle. En France, l’asthme est mentionné dans plusieurs tableaux de maladie professionnelle. Mots-clés : Asthme • Asthme professionnel • Maladie professionnelle pulmonaire • Diagnostic • Test de provocation. Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 999-1012

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The diagnosis and management of occupational asthma

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Summary Introduction Occupational asthma (OA), with a latency period induced by multiple exposures, is characterized by immunological sensitization to the responsible agent, based on both an IgE mediated mechanisms and non specific bronchial hyper responsiveness. Diagnostic methods In the diagnosis of OA, the medical history is obviously the starting-point. Onset of respiratory symptoms at work and resolution on vacation are indications of the diagnosis. After analysis of several publications, this element appears to have the best level of proof (grade 2+) according to the criteria of evidence-based medicine. A visit of the workplace, with the cooperation of the industrial physician, is essential to characterize the nature of the exposure. Positive immunological tests (skin tests and/or specific IgE) associated with objective criteria of symptoms related to work (modification of PEFR, lung function and/or nonspecific bronchial hyper responsiveness) will confirm the aetiological diagnosis of OA. Specific bronchial provocation tests performed in the laboratory allow the identification of new agents involved in OA and are necessary when other investigations are discordant or unavailable. OA needs a stepwise approach including induced sputum eosinophilic counts and measurements of exhaled nitric oxide. Management of OA OA requires removal from the workplace because persistence of exposure to respiratory sensitisers may lead to an increase and prolongation of asthma symptoms. However, removal from the workplace can have tremendous professional, financial and social consequences, and sometimes a compromise must be found with reduction of exposure by various methods combined with adequate treatment. The pharmacological treatment of patients with OA should be the same as for patients with non OA, the use of bronchodilators and corticoids depending on the severity of asthma. Concerning the medico-legal aspects, OA can be recognised as an occupational disease. In France OA is included in several tables of work-related diseases. Key-words: Asthma • Occupational asthma • Occupational lung diseases • Diagnosis • Provocation tests.

L’

asthme professionnel est caractérisé par une inflammation des voies aériennes, s’accompagnant d’une obstruction variable des bronches et d’une hyperréactivité bronchique non spécifique, induite par l’exposition à un agent présent dans le milieu professionnel. Depuis 1995 [1] on distingue deux formes d’asthme professionnel selon l’existence ou non d’une période de latence précédant l’apparition des symptômes. L’asthme professionnel avec période de latence induit après des expositions répétées à des agents présents dans le milieu professionnel, se caractérise par une sensibilisation à l’agent responsable et une hyperréactivité bronchique spécifique. Cette sensibilisation peut être de nature allergique et est sous-tendue par un mécanisme IgEdépendant lorsqu’il s’agit d’agents de haut poids moléculaire ; par contre pour des agents de faible poids moléculaire le mécanisme immunologique est souvent peu ou mal connu. L’asthme professionnel sans période de latence survient après une exposition aiguë unique (syndrome d’irritation aiguë des bronches ou RADS (Reactive Airway Dysfunction Syndrome)) ou multiple (irritant-induced asthma) à des irritants. Certains auteurs n’excluent pas l’asthme professionnel survenant chez des asthmes préexistants qui sont aggravés par des substances de l’environnement professionnel, qu’il s’agisse de stimulus allergéniques ou d’irritants. Dans cette revue, nous ne considérons que le diagnostic et la prise en charge de l’asthme professionnel avec période de latence. Avant de mettre en œuvre la démarche diagnostique spécifique à l’asthme professionnel, le diagnostic d’asthme doit être confirmé par des épreuves fonctionnelles respiratoires objectivant un syndrome obstructif réversible ou non, et/ ou par un test d’hyperréactivité bronchique non spécifique.

• On distingue deux formes d’asthme professionnel : l’asthme professionnel avec période de latence après expositions multiples et l’asthme professionnel sans période de latence survenant après une exposition aiguë unique. • Un troisième groupe correspond à l’asthme préexistant aggravé par des substances de l’environnement professionnel.

Interrogatoire

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[email protected]

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L’histoire clinique est un élément capital des investigations d’un asthme professionnel. Outre les symptômes évocateurs d’asthme (crise banale mais aussi oppression thoracique, dyspnée sibilante, toux sèche) il faudra rechercher des manifestations cliniques pouvant être associées telles qu’une rhinite, une conjonctivite, plus rarement des manifestations cutanées, qui peuvent précéder les troubles respiratoires. Il a été démontré qu’en cas de rhinite d’origine professionnelle le risque d’apparition de l’asthme professionnel est prépondérant la première année et persiste pen-

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dant plusieurs années [2]. Le délai entre les premiers symptômes et le début de l’exposition est variable, allant de quelques semaines à plusieurs années. Il est de règle de rechercher un terrain atopique, plus fréquemment mis en évidence en cas d’asthme professionnel à des substances biologiques. La survenue des symptômes peut être d’emblée évocatrice lorsque ceux-ci apparaissent pendant le travail ou dans la soirée ou la nuit suivant le travail et que l’on note une amélioration pendant les congés, cette amélioration pouvant nécessiter plusieurs jours d’éviction du travail (congés prolongés). La chronologie des symptômes peut être atypique : symptômes n’apparaissant qu’après quelques jours d’exposition répétée, perte de la rythmicité et pérennisation des symptômes durant les congés. Indépendamment de toute exposition à un aérocontaminant professionnel, l’existence d’une hyperréactivité bronchique non spécifique peut se traduire par des manifestations bronchospastiques vis-à-vis de nombreux stimulus (effort, rire, froid, fumée de tabac et autres irritants…). La valeur de l’interrogatoire a cependant des limites et il a été montré que la valeur prédictive d’un questionnaire jugé positif par un clinicien expert et celle d’un questionnaire jugé négatif étaient respectivement de 63 % et 83 % [3]. Lorsque le diagnostic repose sur la positivité du test de provocation bronchique spécifique, la valeur prédictive positive d’un questionnaire n’est que de 41 % dans le diagnostic de l’allergie aux bovins [4]. Nicholson et coll. ont évalué le niveau de preuve de l’interrogatoire selon les critères de la médecine basée sur les preuves en analysant différentes publications d’asthmes professionnels ayant des causes variées [5]. Ces auteurs notent que l’amélioration des symptômes pendant les jours de congés avait le meilleur niveau de preuve (grade 2+) dans 7 publications [3, 6-11]. Un travail récent montre également que l’introduction dans l’interrogatoire de questions concernant la survenue de sifflements respiratoires au travail peut améliorer sa spécificité [12].

Enquête environnementale professionnelle L’étude du poste de travail (actuel, antérieur et avoisinant) est fondamentale. Pour ce faire, une coopération avec le médecin du travail est indispensable. Il est nécessaire d’obtenir la liste de tous les produits manipulés et l’obtention des fiches de données de sécurité auprès du fabriquant est fondamentale. Les conditions de travail et de protection individuelle doivent être précisées [13]. On recherchera une notion d’atteinte collective de plusieurs employés d’une même entreprise ou d’un même atelier. Des prélèvements atmosphériques qualitatifs et quantitatifs sont surtout nécessaires pour le diagnostic de nouvelles causes d’asthme professionnel.

Investigations immunologiques Le diagnostic immunologique de l’asthme professionnel pose un certain nombre de problèmes : il n’a d’intérêt que lorsqu’il s’agit d’un mécanisme IgE dépendant. Il n’est pas exclu que d’autres mécanismes immunologiques puissent intervenir. Dans le cas d’un antigène complet, d’origine animale ou végétale (farine, latex, α -amylase, autres enzymes, allergènes d’insectes, d’arthropodes, de mammifères…) la réponse IgE-dépendante peut être affirmée soit par les tests cutanés, soit par le dosage des IgE spécifiques (RAST, ELISA, CAP). Dans le cas de molécules chimiques de faible poids moléculaire, des réactions positives ont été mises en évidence avec différentes substances dont les sels de platine, la chloramine T, les anhydrides d’acide, et plus rarement avec les isocyanates et le formaldéhyde. Qu’il s’agisse de tests cutanés ou de tests in vitro, les réponses observées dépendent de la qualité des réactifs : ainsi pour les allergènes protéiques, le procédé d’extraction, la teneur en protéines allergéniques peuvent influencer les résultats. Pour les molécules chimiques, la nature exacte de l’allergène lorsqu’un mécanisme IgE-dépendant est impliqué n’est pas toujours connue. Ces molécules agissent comme des haptènes. La protéine de conjugaison utilisée dans les tests in vitro est en général la sérum-albumine humaine mais les déterminants antigéniques in vivo ne sont pas connus. La présence de tests positifs, témoin d’une sensibilisation immunologique, n’est pas synonyme de symptômes induits par cette sensibilisation. Des résultats positifs ne prennent en fait leur importance que s’ils sont associés à une histoire clinique évocatrice montrant le lien entre symptômes et travail. En pratique, le bilan allergologique comportera les tests cutanés aux pneumallergènes usuels afin de mettre en évidence un terrain atopique et d’établir une sensibilisation à un pneumallergène de l’environnement non professionnel ; puis seront effectués les tests cutanés à l’agent professionnel suspecté en utilisant des extraits commerciaux. Ces derniers ne sont pas toujours disponibles, standardisés et validés ; dans la littérature, des extraits préparés ou des extraits bruts ont permis dans certains cas d’affirmer une sensibilisation IgEdépendante [14, 15]. En pratique, avec l’accord du patient et selon la réglementation en vigueur, des centres spécialisés pourront effectuer ces tests dans des cas particuliers. Différents laboratoires fabriquant des réactifs pour la détection des IgE spécifiques proposent des dosages pour un certain nombre d’allergènes professionnels. Certains figurent parmi les pneumallergènes (farine de blé, allergènes des mammifères, allergènes d’acariens, d’insectes…), d’autres sont référencés comme allergènes spécifiques du milieu professionnel (latex, ricin, café vert, psyllium, ficus, enzymes dont l’α -amylase, isocyanates, oxyde d’éthylène, anhydrides d’acide, formaldéhyde…). Plusieurs publications récentes © 2008 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

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ont souligné l’intérêt relatif des dosages d’IgE spécifiques dans l’asthme au bois. Les dosages paraissent essentiellement intéressants dans l’asthme au bois d’Abachi (Triplochiton scleroxylon) où une vingtaine de cas publiés montrent une bonne concordance entre des tests de provocation positifs et la présence d’IgE spécifiques [16-18]. La technique du RAST inhibition permet de préciser la spécificité des IgE mesurées et éventuellement de détecter des allergies croisées. Il est nécessaire d’obtenir une courbe dose-réponse et un pourcentage d’inhibition d’au moins 25 %. Karol et coll. [19] ont appliqué cette méthode au dosage des IgE spécifiques de plusieurs composés chimiques de bas poids moléculaire, notamment le toluène di-isocyanate (TDI) et le formaldéhyde. Cette technique permet également d’objectiver des réactions croisées entre différents allergènes responsables d’asthme professionnel au sein d’une même famille (acariens, isocyanates, anhydrides d’acide…). La technique de l’immunoblotting visant à caractériser les différentes protéines allergisantes présentes dans un extrait brut a largement été utilisée pour les allergènes protéiques d’origine animale ou végétale. Elle permet de détecter les allergènes à l’origine des sensibilisations de certains asthmes professionnels médiés par les IgE et a permis de montrer que l’albumine et les gamma-globulines pouvaient être à l’origine de sensibilisations dans le milieu professionnel [20]. Le test d’histaminolibération des basophiles in vitro peut être utilisé avec des substances hydrosolubles et donne des résultats fiables pour les substances de haut poids moléculaire tels que celles provenant de criquets [21] et de soja [22]. La cytométrie de flux est une aide au diagnostic pour détecter l’activation des basophiles dans des cas d’asthme aux enzymes [23]. De plus, cette technique s’est avérée intéressante pour étudier l’activation des sous-populations T lors des tests de provocation spécifiques [24]. Les dosages d’IgG spécifiques se sont révélés positifs dans certains asthmes professionnels, en particulier dans la plupart des asthmes professionnels aux anhydrides d’acide [25]. Cependant, la présence des IgG spécifiques est fréquente chez les salariés exposés non malades, et elle a été considérée comme un reflet de l’exposition dans plusieurs variétés d’asthmes professionnels : anhydride d’acide, allergène de rat, farine de blé. Pour l’allergie aux isocyanates, des résultats analogues ont été rapportés. Toutefois, pour Park la sensibilité du dosage des IgG anti-TDI serait supérieure à celle du dosage des IgE spécifiques anti-TDI avec une excellente spécificité [26].

• En cas de rhinite professionnelle, le risque d’asthme professionnel prédomine la première année et persiste pendant plusieurs années. • Un aspect évocateur est l’asthme apparaissant pendant le travail ou dans la soirée ou la nuit suivant le travail, avec amélioration pendant les congés.

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• La valeur prédictive de l’interrogatoire est médiocre, le meilleur niveau de preuve étant l’amélioration des symptômes pendant les jours de congés. • L’enquête professionnelle recherche des substances potentiellement en cause et l’atteinte de plusieurs employés.

Problèmes particuliers du dosage des IgE spécifiques dans l’asthme professionnel L’éviction entraîne-t-elle une baisse des IgE spécifiques ? Dès 1988, Malo et coll. ont montré dans l’asthme induit par des protéines de crustacés que l’on observait une baisse significative après une éviction de 20 mois de l’environnement professionnel [27]. Une diminution de 50 % des IgE spécifiques était observée dans l’asthme à l’anhydride tétrachlorophtalique après une éviction d’une année [28]. Une baisse des IgE spécifiques anti-TDI est également observée dans l’asthme aux isocyanates, la validité de ce dosage exige qu’on le réalise moins de 30 jours après une éviction complète [29].

Le dosage des IgE spécifiques vis-à-vis des allergènes de l’asthme professionnel est-il sensible et spécifique ? La plupart des études évaluent ces paramètres par rapport au test de provocation bronchique spécifique dont la validité peut parfois être critiquée. Il existe une différence majeure entre les asthmes professionnels aux agents de haut poids moléculaire et aux agents de faible poids moléculaire. Ceci est corroboré par une méta-analyse récente comportant 22 études d’asthmes professionnels à des allergènes de haut poids moléculaire et 11 études d’asthmes professionnels à des agents de faible poids moléculaire. Beach et coll. [30] retrouvent une sensibilité moyenne de 73,3 % (IC 95 % entre 64 et 81 %) et une spécificité de 79 % (IC 95 % : 50,5 – 93 %) pour les agents de haut poids moléculaire, alors que la sensibilité est de 31 % (IC 95 % : 23 – 41 %) et la spécificité de 89 % (IC 95 % : 85 – 92 %) pour les agents de faible poids moléculaire. L’analyse de Nicholson (médecine basée sur les preuves) retient avec un score de 2+ (c’est-à-dire une probabilité modérée pour que la relation soit causale) des IgE spécifiques positives pour le diagnostic de l’asthme professionnel vis-àvis des substances de haut poids moléculaire [5]. Le dosage des IgE spécifiques peut être le seul élément du diagnostic immunologique ou compléter l’enquête déjà réalisée par tests cutanés ; il a l’avantage d’être non dangereux. La liste des produits pour lesquels un dosage des IgE spécifiques est possible s’accroît régulièrement, elle reste

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cependant limitée. Les techniques cellulaires (histaminolibération, cytométrie de flux) ne peuvent s’appliquer qu’à des substances hydrosolubles. Rappelons que, comme les tests cutanés, les résultats positifs des IgE spécifiques ne témoignent que d’une sensibilisation immunologique et l’association à une histoire clinique évocatrice est indispensable.

• La concentration des IgE diminue lentement après arrêt de l’exposition. • Comme les tests cutanés, les résultats positifs des IgE spécifiques doivent être confrontés à la clinique.

Épreuves fonctionnelles respiratoires, hyperréactivité bronchique non spécifique (HRBNS), mesures du débit de pointe Épreuves fonctionnelles respiratoires Les épreuves fonctionnelles respiratoires permettent de confirmer le diagnostic d’asthme en mettant en évidence un syndrome obstructif qui peut être réversible après traitement. Cependant, un examen isolé peut être normal et dans ce cas des mesures itératives de la fonction respiratoire et un test d’hyperréactivité bronchique non spécifique sont particulièrement indiqués pour établir le diagnostic d’asthme. Un syndrome obstructif dans le cadre de l’asthme professionnel peut également être non réversible ou seulement partiellement réversible après traitement.

Hyperréactivité bronchique non spécifique (HRBNS) La mesure de l’HRBNS dans l’asthme professionnel a plusieurs objectifs : contribution au diagnostic positif de l’asthme, mise en évidence d’une modification de l’HRBNS après exposition professionnelle ou après exposition en cabine, évaluation du handicap respiratoire de l’asthme professionnel. Contribution au diagnostic positif de l’asthme

La plupart des asthmes professionnels ont une HRBNS lorsqu’ils sont symptomatiques. Cependant, des cas authentiques d’asthme professionnel sans HRBNS ont été décrits. Ainsi, dans l’asthme aux isocyanates, les tests négatifs aux médiateurs cholinergiques varient, selon les études, de 10 à 20 % [31]. L’équipe canadienne souligne la nécessité d’effectuer des tests de provocation bronchique non spécifique en période d’activité professionnelle ou à la fin d’une semaine de travail après avoir au moins été exposé pendant deux semaines consécutives [32].

Modification de l’HRBNS en fonction de l’activité professionnelle

L’HRBNS peut apparaître dans les heures suivant une exposition naturelle ou provoquée et disparaître après un court délai [33]. Cette caractéristique conduit en pratique à préconiser des mesures itératives de l’HRBNS en période d’activité professionnelle et en période d’éviction. La mesure de l’HRBNS en fonction de l’activité professionnelle est spécialement recommandée chez les patients non compliants pour effectuer un journal de débits expiratoires de pointe. En prenant comme preuve du diagnostic le test de provocation spécifique, la sensibilité de la mesure de l’HRBNS se situe environ à 60 % et la spécificité entre 52 et 78 % [34, 35], en exigeant comme critère de positivité un doublement ou une diminution de moitié du seuil de réactivité à la métacholine. Mise en évidence d’une modification de l’HRBNS après test de provocation bronchique spécifique

Lors des tests de provocation spécifique n’entraînant pas de chute significative du VEMS, l’HRBNS mesurée avant le test et dans les 24 heures suivantes peut contribuer au diagnostic étiologique en cas de modification significative (plus d’une dose doublante) [36, 37]. Éviction et HRBNS

L’HRBNS peut persister longtemps après l’éviction [38]. Après éviction professionnelle, Malo a montré une amélioration progressive du seuil de sensibilité cholinergique plus rapide durant les deux premières années et demi après l’exposition, mais se poursuivant durant les années après la fin de l’exposition [39].

Mesure du débit expiratoire de pointe La mesure du débit expiratoire de pointe (DEP) a été préconisée initialement par Burge et coll. [40] dès 1979 pour porter le diagnostic d’asthme professionnel aux isocyanates. L’enregistrement doit porter à la fois sur les périodes d’activité professionnelle et les congés afin de détecter les fluctuations des valeurs enregistrées : décroissance progressive du DEP pendant les périodes de travail, amélioration plus ou moins rapide pendant les congés. Les DEP doivent être mesurés idéalement quatre fois par jour en enregistrant parallèlement les symptômes et les traitements [41]. La meilleure option serait l’absence de tout traitement hormis les ß2-mimétiques à action immédiate pris à la demande. Cependant, si un traitement a été initié avant la période de monitoring, il ne devrait pas être modifié pendant la période de mesure. Il est alors conseillé de remplacer les ß2-mimétiques de longue durée d’action par des ß2-mimétiques à action immédiate. La sensibilité et la spécificité de la mesure des DEP itératifs est meilleure lorsque © 2008 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

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la période d’enregistrement est plus longue (4 semaines versus 2 semaines) [42]. On tiendra compte de la meilleure valeur du DEP à chaque moment de la mesure qui idéalement devrait être effectuée au moins 3 à 4 fois par jour. L’interprétation des journaux de débit de pointe n’est pas standardisée et des différences d’interprétation peuvent être observées entre différents experts. L’équipe de Burge a mis au point un programme d’analyse informatique (OASYS2) des journaux de DEP, pour établir de manière plus pertinente le diagnostic positif d’asthme professionnel [43]. La sensibilité et la spécificité de la mesure du DEP ont été évaluées en prenant le plus souvent comme test de référence le test de provocation bronchique spécifique. L’appréciation des variations du DEP dans différentes études est basée sur les appréciations visuelles des modifications des tracés par un ou plusieurs experts. Ainsi, la sensibilité varie de 63 à 87 %, et la spécificité de 48 à 100 % [34, 35, 44-46]. L’auto-mesure de l’obstruction bronchique nécessite une parfaite collaboration du patient. Ainsi, il a été démontré au Canada que lorsque les valeurs du DEP étaient enregistrées électroniquement et comparées à celles notifiées par le patient dans le journal quotidien, les discordances pouvaient atteindre 52 % [47]. L’interprétation du DEP peut aussi être gênée lorsque les manœuvres d’expiration ne sont pas reproductibles. Les limites de la mesure du débit de pointe sont les suivantes : l’exposition intermittente à l’agent professionnel peut être un facteur d’erreur, le monitoring du DEP ne permet pas d’identifier formellement l’agent responsable en cas d’exposition simultanée à plusieurs agents étiologiques potentiels, l’enregistrement du débit expiratoire de pointe en milieu professionnel ne doit pas être effectué en cas d’antécédent de réaction asthmatique sévère survenue sur le lieu du travail, enfin il faut s’assurer que la mesure du débit expiratoire de pointe au travail s’effectue bien au poste que le patient a occupé antérieurement.

Les tests de provocation bronchiques spécifiques Les tests de provocation bronchique spécifiques initialement préconisés par Pepys [48] représentent un élément important à la fois pour confirmer le diagnostic d’asthme professionnel pour un individu donné, et pour déterminer l’agent responsable de l’asthme professionnel. Ces tests sont souvent considérés comme l’étalon or permettant de confirmer ou d’infirmer l’asthme professionnel [49]. Pour d’autres [50, 51], les indications sont plus restrictives car ces tests ne peuvent être effectués en routine, ils exigent en effet l’expertise d’équipes entraînées. Ils ne sont pas indispensables lorsque l’histoire clinique est évidente et qu’il s’agit d’une substance connue pour entraîner un asthme professionnel, en particulier lorsqu’il s’agit d’un asthme présumé allergique à des glycoprotéines présentes dans l’environnement profes1004

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sionnel. La confirmation du diagnostic est alors apportée par la positivité des tests cutanés et/ou des IgE spécifiques associées à des modifications du DEP et/ou de l’HRBNS en fonction de l’activité professionnelle. Plusieurs publications récentes insistent sur l’importance du degré de positivité de tests immunologiques (tests cutanés et IgE spécifiques) dans la prédiction de la positivité des tests de provocation spécifiques [52-54]. Cependant, les tests de provocation bronchique spécifiques peuvent être l’unique preuve du diagnostic étiologique d’asthmes professionnels induits par de nouvelles substances. Ils permettent également d’effectuer le diagnostic de l’agent responsable en cas d’exposition à plusieurs substances asthmogènes. Ils sont un recours lorsque les autres investigations ne sont pas disponibles (tests cutanés, dosages d’IgE spécifiques) ou ininterprétables (mesures itératives des DEP) ou discordantes. En raison de la variété des agents responsables (gaz, aérosols, poudres), il n’est pas possible de véritablement standardiser les tests de provocation spécifiques [50]. Lorsqu’il s’agit d’asthmes provoqués par des protéines animales ou végétales, on peut avoir recours à des tests de provocation bronchique classiques par administration d’aérosols en utilisant des extraits commerciaux. Il faut déterminer la concentration de départ de l’aérosol en se basant sur l’échelle de réactivité des tests cutanés. Cette concentration doit être 10 à 100 fois inférieure à la concentration d’allergène correspondant au seuil de réactivité cutanée préalablement défini par intradermoréactions ou pricks tests. Souvent, ces méthodes ne sont pas utilisables et l’on doit avoir recours à des méthodes plus pragmatiques tels que les tests réalistes proposés initialement par Pepys [48]. Ils consistent à reproduire au laboratoire le geste professionnel ; celui-ci peut être complexe et nécessite au préalable une étude approfondie du poste de travail afin d’obtenir une information très précise sur les substances incriminées et leurs conditions d’emploi. Les tests d’exposition aux substances gazeuses, aux aérosols ou aux poudres représentent une autre possibilité utilisable pour confirmer certains asthmes professionnels. Pour les substances pulvérulentes (protéines végétales ou animales, antibiotiques…) il est possible de mélanger la poudre incriminée avec du lactose dans des proportions choisies et de faire effectuer au malade des brassages répétés de ce mélange. Ce procédé risque d’exposer le malade à des concentrations supérieures à celles observées à son poste de travail. Cloutier et coll. [55] ont mis au point un appareillage permettant de générer un aérosol de particules d’un diamètre connu à des concentrations stables. Ceci permet d’obtenir de véritables courbes dose-réponse. Les tests de provocation à la farine réalisés avec ce type d’appareil ont montré des seuils de réactivité variables selon les patients [56]. Pour les gaz et les aérosols, des systèmes complexes sont nécessaires pour générer des concentrations contrôlées et stables d’un produit gazeux pendant

Diagnostic et prise en charge de l’asthme professionnel

la durée d’exposition. Pour ce faire, il est possible dans des centres très spécialisés d’utiliser des chambres d’exposition étanches, ventilées par un débit d’air régulé où le contrôle de la concentration des gaz est effectué grâce à des appareils permettant d’enregistrer les concentrations instantanées en fonction du temps [57, 58]. Des systèmes d’inhalation en circuit fermé avec masque facial ont été proposés pour les isocyanates [59]. Ces appareillages permettent d’exposer les patients par paliers successifs à des concentrations d’abord inférieures aux valeurs moyennes d’exposition (VME) puis à des concentrations progressivement croissantes sans dépasser la valeur limite d’exposition (VLE). Dans certains cas, en accord avec le médecin du travail, on peut proposer de suivre médicalement une reprise de l’activité professionnelle en effectuant une surveillance clinique et des mesures itératives de la fonction respiratoire sur les lieux même du travail (test réaliste-réaliste). Quelle que soit la méthode utilisée, un certain nombre de précautions doivent être observées avant d’entreprendre un test de provocation à l’agent professionnel ; il convient d’exclure les patients à risque : syndrome obstructif sévère, problèmes cardiaques ou pathologies majeures associées, antécédents d’asthme grave, HRBNS sévère. Il est indispensable de réaliser ces tests en milieu hospitalier avec au minimum une hospitalisation de jour, voire une hospitalisation de 24 heures, avec un personnel entraîné à la surveillance des réactions obstructives immédiates et retardées et de disposer de matériel de réanimation. Le test avec la substance incriminée doit être précédé d’une journée contrôle (idéalement en exposant le sujet à une substance placebo), au cours de laquelle on pourra s’assurer que les paramètres fonctionnels de base sont proches des valeurs normales et évaluer l’HRBNS. La durée et l’intensité de l’exposition initiale à la substance incriminée doivent être choisies en fonction de l’histoire clinique, du seuil de réactivité à la métacholine et de l’intensité des tests immunologiques (tests cutanés ou dosages d’IgE spécifiques). La progression des doses peut s’effectuer d’une part en augmentant le temps d’exposition et/ou la quantité de produit utilisée lors de l’exposition, ce qui permettra d’obtenir des courbes dose-réponse. Des protocoles précis ont été proposés selon la nature des substances incriminées (haut PM et bas PM), en augmentant les doses sur un ou plusieurs jours et en faisant varier le temps d’exposition de 1 minute à 2 heures, exceptionnellement 4 heures [49]. La mesure de la positivité des tests de provocation bronchique spécifiques peut être appréciée par différentes techniques (VEMS, courbe débit-volume, résistances des voies aériennes) immédiatement après l’exposition, toutes les 15 minutes pendant la première heure, puis toutes les heures pendant une durée de 8 heures et en cas de survenue de symptômes. En pratique clinique, le test est considéré comme positif lorsque la chute du VEMS est supérieure ou

égale à 20 %. Différents types de réactions peuvent être observés : réactions immédiates, retardées, doubles, ou atypiques (par exemple réaction immédiate prolongée). Les réactions retardées sont particulièrement fréquentes et dans 5 % des cas, des réactions fébriles ont pu être observées [60]. Les tests de provocation bronchique spécifiques ont cependant certaines limites ; ils peuvent être faussement négatifs pour les raisons suivantes : mauvaise identification de l’agent responsable, exposition à des concentrations trop basses et/ou pendant un temps trop court, tests effectués après une éviction prolongée avec perte de la sensibilité à l’agent responsable. Ainsi, il est parfois nécessaire de proposer un retour dans le milieu professionnel avec mesure des DEP et de l’HRBNS. Ceci met en exergue la difficulté d’affirmer ou d’infirmer le diagnostic étiologique d’un asthme professionnel avec un seul test, l’association de la mesure de l’HRBNS et des marqueurs de l’inflammation pouvant être un apport supplémentaire. Les tests peuvent être faussement positifs : bronchospasme induit par les manœuvres d’expiration forcée, pouvant éventuellement être éliminé si d’autres méthodes sont utilisées telle que la mesure des résistances des voies aériennes, obstruction bronchique liée à l’arrêt des traitements, ce qui justifie l’utilisation de tests placebos avant de réaliser le test de provocation bronchique spécifique. Ainsi, pour les poudres, il a été prouvé que des inhalations de lactose n’entraînaient pas de bronchospasme chez les asthmatiques [61]. Dans la grande majorité des cas, si les conditions de sécurité sont respectées, et si l’exposition est réalisée de manière progressive avec surveillance étroite des patients, les réactions induites ne sont pas responsables de crises d’asthmes aiguës graves. Notons cependant que, dans la littérature, un cas d’asthme au psyllium a nécessité après test de provocation une intubation et une réanimation [62], que des réactions retardées sévères ont été observées dans l’asthme au chrome [63], et qu’une réaction anaphylactique sévère est survenue après un test de provocation au colorant réactif [64]. Des exacerbations transitoires de l’asthme avec des symptômes récurrents nocturnes ont été décrites dans de rares cas [65, 66], ce qui justifie la mise en route d’un traitement bronchodilatateur et anti-inflammatoire en cas de réaction sévère après le test de provocation, ainsi qu’une surveillance à distance. Sur le plan éthique, la possibilité d’une induction ou d’une augmentation de la sensibilisation à l’agent professionnel suite au test de provocation a été évoquée : il faut cependant souligner que l’exposition est plus brève que dans l’environnement professionnel et qu’une étude dans le cadre de tests de provocation répétés au latex n’a pas montré d’augmentation de la sensibilisation immunologique [67]. © 2008 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

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Mesure de marqueurs non invasifs de l’inflammation Le NO exhalé

Le NO exhalé, facilement mesurable, a montré une bonne concordance avec les éosinophiles de l’expectoration [68]. Cette méthode non invasive doit cependant être interprétée avec prudence lorsque les sujets sont sous corticoïdes ou lorsqu’ils sont fumeurs (ces deux facteurs pouvant faire diminuer les taux de NO exhalé). Des études transversales effectuées dans des cohortes d’asthmes professionnels ont montré une augmentation du NO exhalé chez les sujets symptomatiques [69, 70]. De même, une augmentation du NO exhalé a été démontrée à la suite des tests de provocation spécifique après 22 et 24 heures [71-73]. Cependant, d’autres études sont nécessaires pour évaluer l’importance du test au NO dans l’apport au diagnostic de l’asthme professionnel, car toutes les études effectuées ne sont pas concordantes [74]. L’étude de l’éosinophilie dans l’expectoration induite

Elle devrait être incluse dans l’évaluation de l’asthme professionnel et de syndromes apparentés [74]. Les premières investigations ont montré lors de tests de provocation à l’acide plicatique chez des patients suspects de présenter un asthme professionnel au bois de cèdre rouge une augmentation de l’éosinophilie de l’expectoration lors de la réaction retardée. Ce travail a également mis en évidence chez de rares patients une majoration de l’éosinophilie de l’expectoration alors que le test de provocation bronchique spécifique était négatif [75]. Lemière et coll. ont montré lors de tests de provocation successifs réalisés chez 15 patients ayant un asthme professionnel à des substances variées, que l’éosinophilie dans l’expectoration peut précéder les modifications fonctionnelles [76]. L’apparition d’éosinophiles dans l’expectoration est retrouvée après des tests de provocation aux persulfates et aux cyanoacrylates [77, 78]. Pour les isocyanates on note la présence fréquente de neutrophiles dans l’expectoration après des tests de provocation spécifique [79]. L’analyse de l’éosinophilie dans l’expectoration peut également être étudiée selon les périodes de travail et de congés. Anees [80] démontrait dès 2002 que 18 cas d’asthmes professionnels sur 38, avaient une éosinophilie supérieure à 2,2 % en période d’activité professionnelle. Girard et coll. [81], dans une étude prospective multicentrique, ont évalué l’apport de la numération des éosinophiles dans l’expectoration à l’issue de périodes d’exposition et d’éviction professionnelles dans la stratégie diagnostique de l’asthme professionnel. Une variation de l’éosinophilie de 2 % au travail avait une sensibilité de 52 % et une spécificité de 80 % en prenant comme gold standard le test de provocation bronchique spécifique. En comparant les données fournies par l’analyse de l’expectoration en période d’exposition et de non-exposition, il s’avère que la spécificité est accrue par rapport au simple enregistrement 1006

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du DEP pendant les périodes de travail ou de congé. Par contre, la sensibilité n’est pas modifiée [81]. Les traitements institués dans l’asthme professionnel, en particulier la corticothérapie sous forme orale ou inhalée, peuvent réduire l’éosinophilie de l’expectoration, il faudra donc en tenir compte si on veut intégrer cette mesure dans les méthodes diagnostiques. Comme pour l’hyperréactivité bronchique non spécifique, certains travaux ont essayé de déterminer si l’éosinophilie de l’expectoration pouvait être un marqueur précoce de l’asthme professionnel ou un marqueur pronostique. Une étude transversale réalisée chez 98 sujets ayant une éviction complète (de 8,7 ans en moyenne) montre que chez les sujets non améliorés (ayant toujours des symptômes et n’ayant pas modifié leur hyperréactivité bronchique non spécifique), un tiers a un taux d’éosinophiles supérieur à 2 % alors que seulement 10 % des sujets améliorés ont une éosinophilie supérieure à 2 % [82]. Il n’est pas possible actuellement de conférer à l’éosinophilie de l’expectoration un caractère de marqueur prédictif de l’asthme professionnel en l’absence d’études longitudinales. Par contre, les travaux actuellement disponibles sont très en faveur de l’inclusion de l’analyse de l’expectoration dans la démarche diagnostique de l’asthme professionnel [83]. Plusieurs cas de bronchite professionnelle à éosinophiles sont rapportés dans la littérature : il s’agit de toux chronique rythmée par le travail sans altération fonctionnelle et sans hyperréactivité bronchique non spécifique. L’élévation des éosinophiles dans l’expectoration induite est rythmée par le travail et permet le diagnostic [84-86]. Les étapes de la démarche diagnostique sont schématisées dans la figure 1. Elles s’appuient sur les guidelines européens et canadiens [87, 32] et sur des arbres décisionnels récemment publiés [88, 89].

• Les épreuves fonctionnelles respiratoires mettent le plus souvent en évidence un syndrome obstructif qui peut être réversible après traitement • La mesure de l’hyperréactivité bronchique non spécifique contribue au diagnostic positif de l’asthme. Elle peut varier après exposition professionnelle ou après tests de provocation. • La sensibilité du DEP varie de 63 à 87 %, et sa spécificité de 48 à 100 %. • Les tests de provocation bronchique spécifiques permettent de confirmer le diagnostic d’asthme professionnel et de déterminer l’agent responsable de l’asthme professionnel. • L’intérêt du test au NO reste à établir. • L’étude de l’éosinophilie dans l’expectoration induite au travail et pendant les congés, permet d’accroître la spécificité du diagnostic par rapport à la simple mesure du débit de pointe.

Diagnostic et prise en charge de l’asthme professionnel

DIAGNOSTIC D’ASTHME – EFR + réversibilité – HRBNS(1) – Crise d’asthme constatée médicalement (Négatif)

(Positif)

Interrogatoire orienté – Crise d’asthme au travail – Ou amélioration week-end/congés – Ou aggravation au travail

Pas de diagnostic d’asthme – Surveillance si exposition – Evoquer syndrome apparenté(2)

Enquête professionnelle(3)

(Positif)

Recherche d’une sensibilisation immunologique : Tests cutanés et/ou IgE spécifiques Non possible – Mécanisme non IgE-médié – Pas de réactif ou d’extraits disponibles

(Positif)

(Négatif) – Vérifier valeur des tests – Revoir l’exposition

Diagnostic/gravité de l’asthme. Si asthme léger à modéré, poursuivre les investigations(4)

Critères objectifs : modification en fonction du travail(5) EFR/DEP/HRBNS/Eosinophiles dans l’expectoration/NO exhalé ? (Négatif)

(Positif)

Asthme professionnel

Test de provocation bronchique spécifique Indications : – Multiples substances et nécessité de connaître la substance responsable. – Examens précédents discordants. Tests techniquement possible. (Négatif)

(Positif) Asthme professionnel

Vérifier : – Valeur des tests – Revoir l’exposition – Traitements associés

Couplé à(6) : – HRBNS – Eosinophiles – NO

Modification significative

avant et après TPBS (Négatif)

A.P. très probable

– Vérifier valeur TPBS(7) – Reprise du bilan – Test réaliste-réaliste

(Positif) (Négatif) Asthme professionnel

A.P. exclu

Fig. 1.

Algorithme décisionnel de l’asthme professionnel. (1) HRBNS : peut se normaliser après une éviction brève, en pratique l’évaluer en période de travail (2) Les syndromes apparentés peuvent être une toux spasmodique, une oppression atypique, une bronchite à éosinophiles… (3) Enquête professionnelle : coopération avec le médecin du travail, connaissance des produits manipulés (fiches de données de sécurité, recherche bibliographique), postes de travail, prélèvements aériens. (4) Si asthme grave : éviter la reprise du travail, enquête anamnestique, discuter de l’indication d’un TPBS prudent. (5) L’association de la modification de l’HRBNS et de l’éosinophilie dans l’expectoration renforce l’efficacité du diagnostic [35, 81], l’association de la modification du NO exhalé est également proposée [74]. (6) L’association de la modification de l’HRBNS et de l’éosinophilie dans l’expectoration, et du NO exhalé, est pour certains auteurs un moyen d’augmenter la sensibilité du TPBS [36, 37, 72]. (7) Vérifier valeur du TPBS : identification de la substance, dose et temps d’exposition, durée de l’éviction. Abréviations : AP, asthme professionnel ; TPBS, test de provocation bronchique spécifique.

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• L’analyse de l’expectoration devrait être incluse dans la démarche diagnostique de l’asthme professionnel.

Évolution et pronostic Une évolution gravissime reste exceptionnelle, cependant 10 cas d’asthme professionnel avec évolution fatale sont décrits dans la littérature [90-92]. À long terme, il est reconnu qu’un nombre élevé de patients présentant un asthme professionnel voient perdurer leurs symptômes après une éviction complète. Ainsi, dans l’asthme aux isocyanates, Mapp et coll. ont montré que seulement 22,9 % des patients perdent leur sensibilisation aux isocyanates et leur hyperréactivité bronchique non spécifique à la métacholine un an après l’éviction [93]. En moyenne, toutes les études publiées dans la littérature rapportent des données identiques : plus de 50 % des patients soustraits à leur environnement professionnel conservent des symptômes et une hyperréactivité bronchique non spécifique. Les substances les plus étudiées ont été les isocyanates, le cèdre rouge, la colophane, les protéines du crabe des neiges… [94]. Les facteurs déterminant cette évolution péjorative ont été étudiés : il s’agit le plus souvent de patients ayant au moment du diagnostic d’asthme professionnel une longue durée d’exposition, une période symptomatique prolongée, une altération franche des épreuves fonctionnelles et une hyperréactivité bronchique non spécifique sévère [95]. L’ensemble des données actuellement disponibles est en faveur d’une éviction précoce et totale pour éviter la pérennisation de l’asthme. Cependant, la réduction de l’exposition par différents aménagements sur le lieu du travail peut dans certains cas être un compromis acceptable qui permet à certains travailleurs de poursuivre leur activité, ce qui a été montré pour le cèdre rouge [96] et le latex [97].

• Après éviction complète de l’allergène, les symptômes de l’asthme professionnel tendent à perdurer. • L’éviction de l’allergène permet d’éviter la pérennisation de l’asthme, mais une éviction partielle est parfois suffisante pour certains allergènes.

Prise en charge de l’asthme professionnel Aspects médico-légaux En France, l’asthme est mentionné dans les tableaux de reconnaissance des maladies professionnelles et comporte trois critères : la désignation de la maladie « asthme objectivé par des épreuves fonctionnelles respiratoires, récidivant en 1008

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cas de nouvelle exposition au risque ou confirmé par test », le délai de prise en charge (7 jours) et l’exposition professionnelle. Si l’étiologie figure dans les tableaux et si les critères sont remplis, l’asthme est reconnu par présomption d’origine. Par contre, si l’asthme professionnel correspond à une substance non inscrite dans les tableaux ou si les critères ne sont pas remplis, le dossier est examiné par le CRRMP (Comité Régional de Reconnaissance des Maladies Professionnelles), loi du 27.01.1993 alinéa 3. Celui-ci doit établir s’il existe une relation directe entre l’exposition professionnelle et l’asthme. La reconnaissance de la maladie professionnelle autorise la gratuité des soins et assure une indemnité journalière compensatrice du salaire en cas d’arrêt de travail et en cas de séquelles, l’attribution d’un taux d’incapacité permanente partielle (IPP). Malheureusement, la déclaration de la maladie professionnelle expose souvent le travailleur à la perte d’emploi, comme en attestent différentes études [98-101].

Prévention et traitement de l’asthme professionnel Des mesures de protection individuelle (essentiellement appareils de protection respiratoire) ainsi que des mesures de prévention technique collective visant à entraîner une diminution des niveaux d’exposition, peuvent être proposées. Ces dernières comprennent une restructuration des locaux, une meilleure ventilation, une modification des processus de fabrication, des aspirations des poussières, gaz et vapeurs à la source, le remplacement de certains composés [13]. En France on dispose de valeurs limites d’exposition professionnelle mesurées sur 15 minutes (VLE) et des valeurs moyennes d’exposition mesurées sur 8 heures (VME). Ces valeurs sont basées sur les effets toxiques et en fait des crises d’asthme peuvent survenir sur le lieu du travail pour des valeurs inférieures aux valeurs limites. Le traitement médical pour les patients atteints d’asthme professionnel ne diffère pas du traitement de l’asthme en général. Il doit être adapté à la gravité de la symptomatologie et repose essentiellement sur l’association de traitements bronchodilatateurs et de corticoïdes [102]. L’effet des corticoïdes inhalés chez des patients ayant quitté leur activité professionnelle s’est révélé bénéfique dans l’étude de Malo [103]. L’instauration d’un traitement corticoïde et de bronchodilatateurs semble prévenir la détérioration fonctionnelle chez des patients qui restent exposés [104]. D’autres études seraient nécessaires pour mieux évaluer l’efficacité réelle des traitements corticoïdes inhalés chez des patients restant exposés. Les études concernant l’immunothérapie spécifique sont peu nombreuses ; elles concernent toutes des séries limitées de patients, les études les plus anciennes montrent une efficacité chez certains boulangers allergiques à la farine [105, 106]. Par contre, les résultats sont peu concluants dans des études récentes concernant le latex [107, 108].

Diagnostic et prise en charge de l’asthme professionnel

• L’asthme est reconnu comme maladie professionnelle, sur la base de trois critères : la désignation de la maladie « asthme objectivé par des épreuves fonctionnelles respiratoires, récidivant en cas de nouvelle exposition au risque ou confirmé par test », le délai de prise en charge (7 jours) et la notion d’une exposition professionnelle compatible. • La prévention repose sur la diminution des niveaux d’exposition (prévention individuelle et collective), et son traitement n’a rien de spécifique.

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À RETENIR • L’asthme professionnel est dû à l’exposition à un agent présent dans le milieu professionnel.

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• Le diagnostic d’asthme doit être confirmé par des épreuves fonctionnelles respiratoires et/ou un test d’hyperréactivité bronchique non spécifique avant d’en rechercher le caractère professionnel.

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• L’interrogatoire a une valeur prédictive faible. • L’étude du lieu de travail est essentielle (conditions de travail, contaminants, niveau de protection…), ainsi que les tests immunologiques, les épreuves fonctionnelles respiratoires, la mesure de l’hyperréactivité bronchique non spécifique et la mesure du débit de pointe.

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• Le traitement repose sur l’éviction de l’allergène. 17

• L’asthme professionnel est reconnu comme maladie professionnelle. • La prévention est individuelle et collective.

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