Distrofias musculares, miopatías metabólicas y tóxicas

Distrofias musculares, miopatías metabólicas y tóxicas

ACTUALIZACIÓN Distrofias musculares, miopatías metabólicas y tóxicas M. Cabrera Serrano Harry Perkins Institute for Medical Research, QEII Medical Ce...

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ACTUALIZACIÓN

Distrofias musculares, miopatías metabólicas y tóxicas M. Cabrera Serrano Harry Perkins Institute for Medical Research, QEII Medical Centre. Universidad de Western Australia. Perth. Australia.

Palabras Clave:

Resumen

- Distrofia muscular

Las distrofias musculares son enfermedades genéticamente determinadas que ocasionan debilidad muscular progresiva y se caracterizan por la presencia de rasgos distróficos en la biopsia muscular. Es importante realizar un diagnóstico genético de seguridad siempre que sea posible, debido a sus implicaciones en el manejo, prevención de complicaciones, consejo genético y posible aplicación de tratamientos. La aparición de las técnicas de secuenciación de nueva generación ha revolucionado el diagnóstico genético que, debido al creciente número de entidades descritas, usando los métodos tradicionales, es cada vez más difícil, lento y costoso. Las miopatías metabólicas son alteraciones en la utilización de la energía por el músculo esquelético. Sus manifestaciones pueden ser episódicas, apareciendo únicamente en momentos de alta demanda energética, o bien pueden dar lugar a una miopatía con debilidad fija y progresiva. Determinaciones bioquímicas en músculo, sangre y orina pueden ser de utilidad, pero el diagnóstico de seguridad es generalmente genético.

- Miopatías metabólicas - Miopatías tóxicas - Miopatía por estatinas

Keywords:

Abstract

- Muscular dystrophy

Muscular dystrophies, metabolic and toxic myopathies

- Metabolic myopathies - Toxic myopathies - Statin myopathy

Muscular dystrophies are genetically determined conditions that manifest with progressive muscular weakness and show dystrophic features in the muscle biopsy. It is important to reach a genetic diagnosis when possible due to implications in the management, prevention of complications, genetic counselling and treatment. Next generation sequencing has provided a valuable tool for genetic diagnosis which is becoming otherwise challenging, time-consuming and expensive when based on traditional methods, due to the increasing number of entities described. Metabolic myopathies are caused by abnormalities in the utilization of energy by skeletal muscle. They can manifest as a fixed myopathy with progressive weakness or only with transient symptoms during high energy-demanding situations, such as exercise. Biochemical determinations in muscle, blood or urine may be useful but the definitive diagnosis is usually genetic.

Distrofias musculares Las distrofias musculares son un grupo heterogéneo de enfermedades genéticamente determinadas que se caracterizan por debilidad muscular progresiva y rasgos distróficos en la biopsia muscular1. La clasificación hasta ahora se ha basado en criterios clínicos y patológicos, pero la tendencia actual es 4516

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a usar cada vez más clasificaciones genéticas. Dos aspectos han sufrido un cambio importante en los últimos años. La aplicación de técnicas de secuenciación de nueva generación ha revolucionado el diagnóstico. En el aspecto terapéutico, hasta ahora escaso, nuevas perspectivas se abren con el desarrollo de ensayos clínicos en terapia génica.

DISTROFIAS MUSCULARES, MIOPATÍAS METABÓLICAS Y TÓXICAS

Aspectos generales Síntomas y signos En general, las distrofias musculares se manifiestan clínicamente por debilidad muscular progresiva. Algunas distrofias tienen un patrón de distribución de la debilidad característico, aunque existe un gran solapamiento y un mismo defecto genético puede manifestarse con distintos fenotipos. La afectación cardiaca o de la musculatura respiratoria es variable, estando presente en algunas distrofias pero no en todas. Una distribución de la debilidad peculiar o la presencia de signos característicos a menudo orientan el diagnóstico genético. Pruebas complementarias La detección de cifras elevadas de creatin kinasa (CK) en sangre apoya la sospecha diagnóstica de una patología muscular. ALT y AST, que también son enzimas musculares, asimismo se encontrarán elevadas, pero a diferencia de en una hepatopatía, la GGT, que no se expresa en el músculo, no estará elevada. El análisis histológico de la biopsia muscular mostrará rasgos distróficos, que puede incluir la presencia de fibras necróticas y regenerativas, fibrosis y, en casos evolucionados, sustitución grasa. Además, rasgos específicos de cada enfermedad pueden orientar el diagnóstico genético. La aplicación de tinciones inmunohistoquímicas permite detectar ausencia o reducción de determinadas proteínas en la fibra muscular, indicando un probable defecto en el gen que la codifica u otros relacionados funcionalmente. Es importante llegar a un diagnóstico genético de seguridad siempre que sea posible, ya que esto puede tener implicaciones en el manejo del paciente. Determinadas distrofias pueden requerir monitorización cardiaca o respiratoria o prevención de otras complicaciones específicas. Además, para dar un adecuado consejo genético y evitar la aparición de nuevos casos en la descendencia es necesario realizar previamente un diagnóstico genético de seguridad. Varios tratamientos se encuentran en este momento en fase de ensayo clínico. La posibilidad de aplicar alguna de estas terapias en el futuro próximo requiere el conocimiento del defecto molecular específico en cada paciente. El diagnóstico genético hasta ahora se ha realizado mediante secuenciación Sanger de genes candidatos, seleccionados en base a la información clínica y patológica. Este proceso requiere un conocimiento actualizado de estas enfermedades, lo cual resulta cada vez más difícil debido al exponencial crecimiento de entidades descritas y a la complejidad de los fenotipos. La aparición de las técnicas de secuenciación de nueva generación ha revolucionado el diagnóstico genético permitiendo el estudio simultáneo de un número de genes de interés o del exoma o el genoma completo, acortando considerablemente el proceso diagnóstico y reduciendo costes. Aunque los precios dependen del laboratorio de referencia, en general el costo de realizar secuenciación del exoma completo usando técnicas de nueva generación es equiparable al de la secuenciación Sanger de uno o dos genes. En pacientes con un fenotipo clínico característico y un defecto genético responsable documentado es posible evitar la

realización de pruebas más invasivas como una biopsia muscular o un electromiograma (EMG). Sin embargo, en otros casos la presentación clínica no es específica y los estudios genéticos pueden mostrar numerosas variantes de significado incierto. Por ello, las pruebas diagnósticas tradicionales continúan siendo de utilidad, pero no siempre son necesarias. Gracias a la secuenciación de nueva generación y la continua mejora en el conocimiento de las variantes genéticas y su patogenicidad, es esperable que la rentabilidad de estas pruebas genéticas continúe aumentando en los próximos años. Con vistas a un posible consejo genético, es importante considerar que cuando una mutación está presente en el ADN de un individuo, pero no en el de sus padres, la mutación puede haber aparecido de novo, o bien representan un mosaicismo gonadal en uno de los progenitores (en el cual la mutación está presente en parte de los tejidos, incluyendo los órganos reproductores, pero no en todos, de forma que el progenitor no presenta síntomas, pero puede transmitirlo a la descendencia). Por ello, ante un caso esporádico en el que no se detecta la mutación en ninguno de los padres no puede asegurarse que no se vaya a transmitir la enfermedad en siguientes embarazos. Tratamiento Aunque el manejo será específico de cada tipo de distrofia, no existen en el momento actual tratamientos curativos para ninguna de ellas. Sin embargo, varias opciones terapéuticas se encuentran en fase de ensayo clínico2,3. Las mayores expectativas se fijan en los ensayos clínicos en desarrollo en terapia génica en pacientes con enfermedad de Duchenne. La misma estrategia terapéutica se espera que sea aplicable a otras distrofias en el futuro próximo.

Distrofinopatías La distrofinopatía es una distrofia muscular ligada al cromosoma X que puede manifestarse con distintos fenotipos. La incidencia de la distrofia muscular de Duchenne es de 1/3.6006.000 varones nacidos vivos4. La incidencia de la distrofia muscular de Becker se ha estimado que es de 5 a 10 veces menor. Sin embargo, debido a la mayor esperanza de vida, su prevalencia es mayor. Además de las distrofias de Duchenne y Becker, existen otros fenotipos asociados a mutaciones en el gen de la distrofina como la miopatía aislada de cuádriceps5, hiperCKemia asintomática6, mialgias, calambres y rabdomiolisis7, miocardiopatía dilatada8 o portadoras sintomáticas9. Existe un amplio espectro de gravedad en las distrofinopatías, en el que la enfermedad de Duchenne constituye el extremo más grave. Por consenso, los pacientes que pierden la marcha autónoma antes de los 12 años de edad pertenecen al fenotipo Duchenne, y si caminan más allá de esta edad se denomina enfermedad de Becker. Distrofia muscular de Duchenne Los pacientes con fenotipo Duchenne suelen presentar a la edad de 3 a 5 años retraso para la marcha. La exploración suele mostrar hipertrofia de pantorrillas e hiperlordosis lumbar. Para levantarse desde el suelo suelen emplear una maMedicine. 2015;11(75):4516-27

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niobra de Gowers, por debilidad de la musculatura proximal. Las habilidades motoras, aunque retrasadas, mejoran durante los primeros años de vida y posteriormente, tras una fase de meseta, en la que no adquieren nuevas habilidades, comienza el deterioro y la pérdida de funciones. Los pacientes con Duchenne invariablemente desarrollan una miocardiopatía dilatada. Es frecuente el desarrollo de cifoescoliosis que en ocasiones requiere corrección quirúrgica para proteger la función respiratoria. El 30% de los pacientes asocia alteraciones cognitivas. La generalización del tratamiento con corticoides ha cambiado el curso natural de la enfermedad, no iniciándose el deterioro motor hasta los 7 años. La pérdida de la marcha autónoma ha pasado de los 9 a los 12-14 años y la supervivencia ha aumentado hasta la tercera década de la vida. Se recomienda iniciar el tratamiento en la fase de meseta, cuando el niño ha dejado de mejorar en sus actividades motoras, pero antes de que se haya iniciado el deterioro. La dosis recomendada es de 0,75 mg de prednisona por kilo de peso al día4. La terapia diaria ha demostrado ser más efectiva que a días alternos. Algunos expertos recomiendan mantener el tratamiento después de perderse la marcha autónoma para proteger la función de la musculatura en miembros superiores, función respiratoria, retrasar la progresión de escoliosis y preservar la función cardiaca4. Antes de iniciar el tratamiento, debe haberse completado el programa de vacunación recomendada. A partir de su inicio hay que vigilar la aparición de posibles complicaciones relacionadas. La función cardiaca debe ser monitorizada. El tratamiento precoz con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueadores betaadrenérgicos desde antes de que se detecten signos de disfunción ventricular ha demostrado mejorar el pronóstico10. La vigilancia de la función respiratoria es el otro pilar del manejo de estos pacientes. La ventilación no invasiva mejora la calidad de vida y el pronóstico. Otras medidas de higiene respiratoria y dispositivos de tos asistida disminuyen la frecuencia de infecciones respiratorias y mejoran la calidad de vida. Aunque la ventilación no invasiva es el método de elección, la traqueostomía y la ventilación mecánica domiciliaria pueden ser necesarias en casos de debilidad bulbar grave que necesite ventilación más de 16 horas al día, o cuando la ventilación no invasiva no corrige las alteraciones gasométricas. Dos novedosas terapias con resultados preliminares esperanzadores se encuentran en avanzadas fase de ensayo clínico. Ataluren/PTC124 es un fármaco que permite que el ribosoma lea a través de un codón stop prematuro. Por ello, esta terapia será aplicable a pacientes con mutaciones que causan un codón stop prematuro, produciendo una proteína truncada, que constituye el 10% de los pacientes con Duchenne. El estudio se encuentra en fase 3. Exon-Skiping o salto del exón es una terapia diseñada para pacientes con mutaciones que rompen el marco de lectura de la proteína. Mediante oligonucleótidos antisentido se induce la exclusión del exón que contiene la mutación, preservando el marco de lectura. De esta forma se obtiene una proteína más corta pero funcional, como ocurre de forma natural en la enfermedad de Becker. 4518

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Distrofia muscular de Becker El espectro de gravedad de la enfermedad de Becker es muy amplio. La debilidad se puede iniciar hasta la infancia desde la sexta década de la vida. La afectación de la musculatura respiratoria suele ser más leve en la enfermedad de Duchenne, pero la afectación cardiaca no se correlaciona con el grado de debilidad de la musculatura esquelética, y se debe monitorizar la función cardiaca en todos los pacientes. Se debe sospechar una distrofinopatía en cualquier varón con debilidad de cinturas independientemente de la historia familiar. Portadoras sintomáticas En ocasiones, las mujeres portadoras de mutaciones del gen de la distrofina pueden presentar cifras elevadas de CK, debilidad muscular o signos de miocardiopatía dilatada en la ecocardiografía11.

Distrofia miotónica La distrofia miotónica tipo 1 (DM1), o enfermedad de Steinert es la distrofia más frecuente en adultos, causada por la expansión de un triplete (CTGT) en el gen DMKP, con una prevalencia de 5 a 20 por 100.000 habitantes12. El tamaño de la expansión se correlaciona directamente con la gravedad de la enfermedad e inversamente con la edad de inicio de los síntomas. El tamaño de la expansión es variable entre los distintos tejidos y tiende a aumentar con la edad. Por ello, es frecuente ver que la descendencia presenta expansiones mayores y fenotipos más graves que sus progenitores afectos, lo que se conoce como fenómeno de anticipación. La distrofina miotónica tipo1 se caracteriza por debilidad y atrofia muscular que afecta preferentemente a músculos distales de las extremidades, aunque músculos proximales también pueden estar implicados. Rasgos peculiares facilitan el diagnóstico, como son la presencia de calvicie frontal, atrofia temporal y debilidad facial (fig. 1). Suele haber debilidad bulbar con voz nasal. En la exploración generalmente muestra miotonía de acción, es decir, retraso para la relajación después de una contracción voluntaria, o de percusión, que aparece tras golpear la masa muscular con un martillo de reflejos produciendo una contracción que tarda unos segundos en relajarse. La musculatura respiratoria puede afectarse de forma precoz y desproporcionada, por lo que es importante vigilar la función respiratoria. La distrofia miotónica es una enfermedad multisistémica en la que otros órganos pueden estar implicados. Desde el momento del diagnóstico debe vigilarse la posible aparición de trastornos del ritmo cardiaco y, si es necesario, implantar marcapasos o desfibriladores que eviten la presentación de muerte súbita como consecuencia de bloqueos cardiacos. Alteraciones electrocardiográficas que se asocian con mayor riesgo de muerte súbita son un intervalo PR mayor de 240 ms, QRS mayor de 120 ms, bloqueos auriculoventriculares de segundo o tercer grado y ritmo no sinusal13. La presencia de cataratas es frecuente. Alteraciones endocrinas como diabetes mellitus o disfunción tiroidea, infer-

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distrofia miotónica tipo 1, en la DM2, no se ha encontrado correlación entre el tamaño de la expansión y la gravedad de la enfermedad. La debilidad en estos pacientes es de distribución proximal, y la presencia de miotonía con frecuencia solo se detecta electromiográficamente. La presencia de dolor muscular es característica de la enfermedad. Las manifestaciones sistémicas son similares a las que aparecen en la distrofia miotónica tipo 1, pero se presentan con menor frecuencia, y habitualmente de forma más leve. Un 20% de los pacientes asocia afectación cardiaca. Las cataratas se presentan prácticamente en todos los pacientes, aunque suelen aparecer más tarde12. Es inhabitual encontrar alteraciones cognitivas o insuficiencia respiratoria en estos pacientes, y la esperanza de vida es normal. No existe una forma congénita reconocida12.

Distrofia muscular facio-escapulohumeral Fig. 1. Paciente con distrofia miotónica. Atrofia temporal y debilidad facial. Cortesía de la Dra. Phillipa Lamont.

tilidad o hipogonadismo pueden asociarse. Algunos pacientes, generalmente con enfermedad más grave, asocian retraso mental. Es frecuente la presencia de hipersomnia diurna que en algunos casos interfiere con el desarrollo de sus actividades habituales. Distrofia miotónica congénita El 25% de los hijos de madres con distrofia miotónica tipo 1 padecen la forma congénita de la enfermedad. En muchos casos, la madre tiene una forma leve de la enfermedad y no ha sido previamente diagnosticada. La forma congénita es una forma grave con inicio de los síntomas desde el periodo neonatal, con hipotonía, debilidad, artrogriposis, dificultad respiratoria y para la succión. Durante el desarrollo se hace evidente un retraso en el motor y en el lenguaje y un retraso mental que puede ser leve o grave. Durante la infancia, no se observa fenómeno miotónico clínica ni electromiográficamente, aunque sí se desarrollará posteriormente12.

La distrofia muscular facio-escapulohumeral (FSHD) afecta a 7 de cada 100.000 habitantes14. El inicio de los síntomas generalmente ocurre en la edad adulta, aunque se han descrito formas infantiles15. Al contrario que otras distrofias musculares, la distribución de los músculos afectos es frecuentemente asimétrica. Típicamente afecta a los músculos faciales, y se manifiesta con dificultad para la oclusión ocular palpebral y dificultad para silbar, o sonrisa horizontal. Los elevadores de los párpados están respetados, por lo que la ptosis no es característica de la enfermedad. También afecta a los músculos estabilizadores de la escápula, bíceps y tríceps braquial. El músculo pectoral suele encontrarse atrófico. Esta distribución de debilidad y atrofia muscular confiere un aspecto peculiar que generalmente es fácil de reconocer, con una expresión facial característica, pliegue axilar horizontal y escápula alada (figs. 2 y 3). La abducción de los brazos genera protrusión de la escápula por encima del nivel de la clavícula (fig. 3). Es característica la aparición de debilidad de tibial anterior con pie caído desde estadios iniciales de la enfermedad. Los músculos extraoculares y bulbares están generalmente respetados. Hasta un 75% de los pacientes

Tratamiento La parte más importante del manejo de pacientes con distrofia miotónica es la vigilancia cardiológica y respiratoria. Se debe realizar un seguimiento cardiológico, con al menos un electrocardiograma (ECG) anual, y vigilar la aparición de trastornos de conducción y del ritmo. Las complicaciones respiratorias suponen un 30% de las causas de muerte en estos pacientes, por lo que se debe vigilar la aparición de síntomas e instaurar medidas de ventilación no invasiva cuando sea necesario. Si la miotonía es intensa y causa un problema funcional, puede tratarse con mexiletina carbamacepina o fenitoina. La hipersomnia diurna generalmente responde bien a tratamiento con modafinilo. Distrofia miotónica tipo 2 La distrofia miotónica tipo 2 (DM2) se debe a la expansión de un tetraplete (CCTG) en el gen ZNF9. A diferencia de la

Fig. 2. Escápula alada bilateral en un paciente con distrofia muscular facio-escapulohumeral (FSHD). Cortesía de la Dra. Phillipa Lamont. Medicine. 2015;11(75):4516-27

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que la contracción exista en presencia de un “cromosoma permisivo” que permita la poliadenilación, generando un trascrito estable16. Un 5-10 % de los pacientes con fenotipo característico no presenta contracción de D4Z4, pero si tienen hipometilación de la región. En estos casos se habla de FSHD2. Recientemente, se han identificado con mutaciones en el gen SMCHD116 en pacientes con FSHD2.

Distrofias de cinturas

Fig. 3. Paciente con distrofia muscular facio-escapulohumeral (FSHD). Atrofia de bíceps y pectorales con preservación de la masa muscular de deltoides. Las escápulas protruyen por encima del nivel de las clavículas con la abducción de los brazos. Cortesía de la Dra. Phillipa Lamont.

pueden manifestar pérdidas auditivas y hasta un 60% presentan anomalías vasculares en la retina, aunque estos cambios son generalmente subclínicos12. Un 5% de los casos se presentan de forma atípica, sin afectación facial, o afectando a un miembro de forma focal o a un hemicuerpo12. A diferencia de otras distrofias musculares, la evolución en estos pacientes es generalmente estable, mostrando una progresión lenta, aunque ocasionalmente pueden aparecer empeoramientos relativamente rápidos de forma escalonada. La enfermedad se hereda de forma dominante, pero la gran variabilidad en cuanto a la gravedad de la presentación, incluso dentro de la misma familia, hace que en algunos casos no se reconozcan antecedentes familiares. La base molecular de la enfermedad es compleja y no completamente conocida. El 90% de los pacientes presentan una contracción de la región D4Z4 en la parte subtelomérica del cromosoma 4q35. Esa región contiene una serie de repeticiones tandem de un fragmento de 3.3kb. Individuos sanos tienen más de 10 repeticiones. Cada una de estas repeticiones contiene un marco de lectura que codifica la proteína DUX4. En individuos sanos esa región no se transcribe, pero la contracción e hipometilación de la región permite que la cromatina sea más laxa y se transcriba a ARN. Para que el transcrito se traduzca en una proteína, es necesario además

Las distrofias de cinturas son un conjunto heterogéneo de enfermedades musculares que se caracterizan por una distribución de la debilidad que afecta preferentemente a los músculos proximales de las extremidades. Se categorizan en distrofias de cinturas tipo 1 y tipo 2, donde las tipo 1 tienen una herencia autosómica dominante y las tipo 2 autosómica recesiva. El número 1 o 2 se sigue de una letra que se asigna en el orden en que la entidad se describe. Sin embargo, es más habitual referirse a las distrofias de cinturas por el nombre de la proteína mutada que siguiendo la clasificación. Por ejemplo, la distrofia de cinturas 2A, causada por mutaciones en el gen de la calpaína es más comúnmente conocida como calpainopatía. Mutaciones en algunos de estos genes pueden manifestarse con distintos fenotipos incluso dentro de la misma familia. Por ejemplo, mutaciones en el gen de la disferlina causan una distrofia de cinturas 2b, pero también puede manifestarse por una miopatía distal (miopatía de Miyoshi), y las mutaciones en el gen FKRP pueden manifestarse como una distrofia de cinturas 2I o bien como una distrofia muscular congénita. La clasificación se mantiene en continua revisión, incorporándose nuevas entidades a medida que son descritas. Además de los rasgos característicos comunes a todas ellas (debilidad de musculatura proximal y rasgos distróficos en la biopsia muscular), algunas distrofias presentan características clínicas y patológicas peculiares que se recogen en la tabla 1.

Miopatías metabólicas Las miopatías metabólicas son defectos en la utilización de la energía por el músculo17. Otros órganos con alta demanda energética, como el corazón, hígado o cerebro pueden estar

TABLA 1

Distrofias musculares de cinturas LGMD

Proteína

Gen

Edad de inicio

1A

Miotilina

MYOT

20-40

1B

Lamin A/C

LMNA

4-38

Peculiaridades fenotípicas

Afectación cardiaca

Voz nasal, disartria, debilidad facial

Frecuente. Inicio en la 6ª o 7ª década Bloqueos y trastornos del ritmo, miocardiopatía dilatada

Biopsia muscular Vacuolas ribeteadas, inclusiones hialinas

Variantes alélicas Miopatía miofibrilar (AR), miopatía con cuerpos esféricos Distrofia muscular de Emery Dreifus de herencia autosómica dominante o autosómica recesiva (retracciones articulares tempranas y graves). Miocardiopatía dilatada. Progeria. Distrofia muscular congénita. Lipodistrofia familiar, etc. (Continúa)

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DISTROFIAS MUSCULARES, MIOPATÍAS METABÓLICAS Y TÓXICAS TABLA 1

Distrofias musculares de cinturas (cont.) 1C

Caveolina3

CAV3

5-25

Amplio rango de severidad. A veces asociado a mounding, rippling o calambres. Hipertrofia de pantorrillas

Miocardiopatía dilatada, hipertrófica o trastornos de conducción

La IH para disferlina puede estar secundariamente reducida, pero en la disferlina es normal en el WB. La caveolina-3 está reducida en el sarcolema por IH y en el WB (también se puede observar déficit de cav-3 en otras enfermedades como mutaciones en VCP (miositis por cuerpos de inclusión, Paget y demencia) o cavin-1 (miopatía y lipodistrofia)

1D

DNAJB6

DNAJB6

30-50

Disfagia en el 20%

No

Vacuolas ribetadas. Cuerpos eosinofílicos citoplásmicos. Agregados que contienen SMI-31, TDP-43 & DNAJB6

1E

Desmina

DES

15-50

Disfagia

Miocardiopatía dilatada

Inclusiones eosinofílicas. Cuerpos reductores

1F

Transportina 3

TNPO3

1-58

Afectación respiratoria en algunos pacientes. CK normal en el 40% de los pacientes

No

Vacuolas ribetadas

1G

HNRPDL

HNRPDL

15-53

Penetrancia incompleta. Cataratas (50%), limitación para la extensión de dedos de las manos y de los pies, calambres

No

Vacuolas ribetadas, predominio de fibras tipo 2, algunos pacientes tienen signos de denervación. En algunos pacientes la biopsia es normal

1H

3p23-p25

_

16-50

Hipertrofia de pantorrillas. Lactato normal

No

Signos mitocondriales (deleciones múltiples del ADN mitocondrial, fibras COX y SDH negativas)

2A

Calpaina-3

CAPN3

2-45

Escápula alada sin debilidad facial. Músculos frecuentemente afectados: glúteos, adductores, flexores de la rodilla, tibial anterior. El cuádriceps puede estar selectivamente respetado. Retracciones articulares

No

Fibras tipo 1 lobuladas. La disferlina puede estar secundariamente reducida en la IH, con WB normal

2B

Disferlina

DYSF

Inicio congénito a 8ª década. Frecuentemente 2-3 décadas

Variabilidad fenotípica intrafamiliar. Afectación respiratoria. Portadores sintomáticos. CK muy elevada

No

Inflamación. IH para disferlina Miopatía distal (Miyoshi). reducida o ausente. WB HiperCKemia asintomática reducida (0 al 20%). En mutaciones en los exones 36 y 37 puede estar aumentada

2C-2F

JDEG

SGC G-A-B-D 3-20

Fenotipo tipo Duchenne/ Becker. Sordera. Escápula alada. Hiperlordosis lumbar. Algunos pacientes hipertrofia de lengua y de pantorrillas. Insuficiencia respiratoria. CK muy elevada

Miocardiopatía dilatada, ocasional

Puede haber inflamación. IH: uno o varios sarcoglicanos reducida o ausente. Distrofina puede estar reducida

HiperCKemia asintomática

Sarcoglicanos

Enfermedad de Rippling dominante o recesiva, hiperCKemia asintomática, miopatía distal. Cardiopatía hipertrófica, dilatada o síndrome QT largo

Miopatía miofibrilar

 

2G

Telethonin

TCAP

1-15

Pie caído. Hipertrofia de pantorrillas

Miocardiopatía dilatada, frecuente

Vacuolas ribeteadas. Fibras lobuladas

Miocardiopatía dilatada. Distrofia muscular congénita

2H

TRIM32

TRIM32

8-27

Cuádriceps y cintura pélvica. Leve

No

Cambios distróficos leves. Vacuolas redondeadas más frecuente en fibras tipo 2 que tipo 1

Miopatía sarcotubular Síndrome Bardet-Biedl

2I

Fukutin related protein

FKRP

1-40

Insuficiencia respiratoria en el 30%. Hipertrofia de pantorrillas y de lengua. Rabdomiolisis

Frecuente. Predominio de fibras tipo 1. Miocardiopatía Reducción de alfadilatada, generalmente distroglicano en la IH leve

Distrofia muscular congénita

2J

Titina

TTN

5-20

No

Miopatía tibial (AD), miopatía con insuficiencia respiratoria precoz (AD), miopatía con cuerpos citoplásmicos (AD), miocardiopatía dilatada 1G (AD), miopatía multiminicore (AR), miopatía centronuclear (AR), miocardiopatía hipertrófica

2K

Proteína O-manosil transferasa 1

POMT1

1ª década

Retraso mental sin anomalías estructurales cerebrales. CK muy elevada

No

Reducción de alfadistroglicano en la IH

Distrofia muscular congénita (Continúa)

implicados. Las dos principales fuentes de energía en el músculo esquelético son el glucógeno y los ácidos grasos, que convergen en la formación de acetil coenzima A para su oxidación en la mitocondria. Las alteraciones metabólicas en el músculo

pueden manifestarse con síntomas episódicos y reversibles (intolerancia al ejercicio, mialgias, calambres o episodios de rabdomiolisis) o bien por debilidad muscular fija y generalmente progresiva18. Sin embargo, los trastornos que se manifiestan Medicine. 2015;11(75):4516-27

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI) TABLA 1

Distrofias musculares de cinturas (cont.) 2L

Anoctamina 5

ANO5

20-50

Afectación predominante de musculatura pélvica, psoas, cuádriceps y compartimento posterior de las piernas. Mialgias frecuentes. Asimetría. No es habitual la afectación respiratoria

No

Dsitrofina y calpaina pueden estar reducidas en IH/WB

Miopatía distal (AR) HiperCKemia asintomática

2M

Fukutina

FKTN

< 1 año

Hipotonía, retraso en desarrollo motor. Debilidad facial. Fluctuaciones motoras durante enfermedades febriles. Retraso mental en algunos pacientes. Espina rígida, retracciones articulares

Posible

Reducción de alfadistroglicano en la IH

Distrofia muscular congénita, (Fukuyama). Miocardiopatía dilatada

2N

Proteína O-manosil transferasa 2

POMT2

< 2 años

Intelecto normal. Retraso motor

No

Reducción de alfadistroglicano en la IH

Distrofia muscular congénita, Walker -Warburg

2O

Proteína Omanosa B 1,2-N acetilglucamil transferasa

POMGnT1

12

Intelecto normal

No

Reducción de alfadistroglicano en la IH

Distrofia muscular congénita. Muscle-eye-brain

2P

Alfadistrogllicano

DAG1

3

Retraso mental. No anomalías estructurales cerebrales. Retracción aquílea. Progresión lenta

No

Reducción de alfadistroglicano en la IH

2Q

Plectina

PLEC1

<1

Retraso de la marcha. Curso No estable durante la infancia. Progresivo en la adolescencia

Predominio de fibras tipo 2. Epidermolisis bullosa con o Microscopía electrónica: sin distrofia muscular. duplicaciones de la membrana

2R

Desmina

DES

20

Debilidad facial y respiratoria. Debilidad proximal y distal en miembros

Agregados citoplásmicos inmunorreactivos para desmina, ocasionalmente vacuolas

2S

TRAPPC11

TRAPPC11

Infancia

Movimientos anormales No (coreiformes, atetoides, o distonía). Ataxia de tronco. Escoliosis. Retraso psicomotor. No alteraciones cutáneas

por síntomas episódicos pueden desarrollar debilidad fija durante la evolución de la enfermedad, y los que se manifiestan por debilidad fija pueden superponer síntomas episódicos.

Rabdomiolisis La rabdomiolisis es la lesión aguda de las fibras musculares con liberación de su contenido al torrente sanguíneo. Distintos mecanismos pueden desencadenar un episodio de rabdomiolisis, siendo las miopatías metabólicas una de las causas más frecuentes, en las que la insuficiente producción de energía condiciona la disfunción de bombas iónicas necesarias para el mantenimiento de la homeostasis del calcio. La masiva entrada de calcio en el sarcoplasma activa proteasas y fosfolipasas que condicionan la destrucción de la fibra muscular. Los episodios se presentan en condiciones de elevada demanda energética, generalmente en relación con el ejercicio, pero también con el ayuno o enfermedades febriles. Generalmente, se asocian síntomas locales como dolor o edema muscular, pero en ocasiones los episodios son asintomáticos, evidenciándose sólo al detectarse elevaciones agudas de los niveles de CK. Cuando la destrucción muscular es lo suficientemente extensa, la liberación de mioglobina puede precipitar en los túbulos renales ocasionando una insuficiencia renal aguda. La aparición de esta complicación debe prevenirse mediante una adecuada hidratación y vigilancia de la función renal. 4522

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Bloqueo AV, miocardiopatía

Miopatía miofibrilar (AD o AR), síndrome escápulo peroneal, miocardiopatía dilatada

Metabolismo energético del músculo según el tipo de ejercicio El músculo en reposo consume ácidos grasos. En un ejercicio de intensidad leve los ácidos grasos y la glucosa circulantes son el sustrato principal. A medida que se prolonga el ejercicio, el consumo de ácidos grasos libres aumenta con respecto a la glucosa, siendo la fuente de energía principal tras varias horas de ejercicio de intensidad leve. En el ejercicio moderado o intenso, el consumo de glucógeno mediante glucosis aerobia aumenta. Un ejercicio de intensidad máxima depende fundamentalmente de la producción de energía mediante glucolisis anaerobia, especialmente en contracciones isométricas y aumentos bruscos de la intensidad del ejercicio18. En el caso de los trastornos metabólicos que se manifiestan con síntomas episódicos, el momento del ejercicio en el que aparecen los síntomas dependerá de la vía metabólica que se encuentre interrumpida. Así, en los pacientes con trastornos del metabolismo del glucógeno los síntomas aparecen ante ejercicios intensos de corta duración, contracciones isométricas o aumentos rápidos de intensidad del ejercicio, y los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos se manifiestan tras ejercicios prolongados de baja intensidad, especialmente en condiciones de ayuno o enfermedades febriles intercurrentes.

DISTROFIAS MUSCULARES, MIOPATÍAS METABÓLICAS Y TÓXICAS

Glucogenosis Glucogenosis con síntomas episódicos Enfermedad de McArdle (glucogenosis tipo V o déficit de miofosforilasa). Es una enfermedad autosómica recesiva que se debe a mutaciones en el gen PYGM, condicionando un déficit de la forma muscular de la fosforilasa (miofosforilasa), enzima que participa en el catabolismo del glucógeno. La función de la fosforilasa hepática está preservada, por lo que se trata de una enfermedad exclusivamente muscular, aunque sus síntomas o complicaciones pueden afectar a otros órganos secundariamente. Los síntomas suelen iniciarse en la infancia o adolescencia, con calambres o dolor muscular al inicio del ejercicio, que puede acompañarse de taquicardia. El tipo de ejercicio que precipita los ataques es breve de intensidad moderada, como caminar en pendiente, o intensos como levantar pesos. Ejercicios más suaves como caminar en terreno llano son generalmente bien tolerados. Es típico y muy útil en el diagnóstico diferencial la presencia del “segundo aliento” (second wind), en el que tras unos minutos de ejercicio, los síntomas desaparecen o mejoran, aumentando la tolerancia y permitiendo continuar el ejercicio con un nivel de intensidad estable. Este fenómeno se debe a la vasodilatación y aumento de la llegada de sangre al músculo, aumentando por tanto la entrada de glucosa procedente de la glucogenolisis hepática. El segundo aliento es muy característico de la enfermedad de McArdle, aunque también puede aparecer, con menor frecuencia, en el déficit de fosfofructoquinasa. Algunos pacientes, tras un periodo variable de evolución, desarrollan debilidad muscular permanente, a la que pueden continuar superponiéndose síntomas episódicos durante el ejercicio. El diagnóstico generalmente se sospecha de la historia clínica y se confirma mediante test genético. Determinadas pruebas analíticas apoyan el diagnóstico. Las cifras basales de CK suelen estar elevadas. El test de isquemia del antebrazo consiste en determinaciones de lactato y amonio seriadas basal y durante el ejercicio. Las extracciones se realizan en condiciones de isquemia, previniendo la entrada de glucosa procedente de la sangre. El nivel de amonio se eleva normalmente. Los niveles de lactato mostrarán una curva plana que refleja la ausencia de metabolismo glucídico. Si el ejercicio no ha sido lo suficientemente intenso, tanto el amonio como el lactato presentarán una curva plana. La no elevación del amonio en presencia de una curva normal de lactato orienta a un déficit en la mioadenilato deaminasa. La biopsia muscular muestra acumulaciones subsarcolemales o intermiofibrilares de glucógeno que dan un aspecto vacuolar (fig. 4). La determinación bioquímica de fosforilasa en la biopsia muscular mostrará ausencia de la enzima, con reacción normal positiva en el músculo liso de los vasos sanguíneos. En la actualidad, no existe tratamiento sustitutivo que reemplace la enzima deficitaria. Aumentar los carbohidratos en la dieta diaria en general y, en concreto, antes de iniciar un ejercicio intenso mejora la tolerancia al ejercicio. Un programa de entrenamiento aeróbico de intensidad moderada,

Fig. 4. Biopsia muscular de un paciente con enfermedad de McArdle, que muestra acumulaciones de glucógeno de distribución subsarcolemal e intermiofibrilar. Tinción de hematoxilina-eosina. Cortesía del Dr. Eloy Rivas.

con la adecuada supervisión, puede mejorar la capacidad de ejercicio de estos pacientes19. Es importante vigilar la aparición de episodios de rabdomiolisis e instruir al paciente para que busque atención médica que prevenga la aparición de complicaciones. Enfermedad de Tarui (déficit de fosfofructoquinasa). La enfermedad de Tarui es clínicamente indistinguible de la enfermedad de McArdle. Algunas diferencias son que el fenómeno del segundo aliento es menos frecuente y menos evidente, que los pacientes con déficit de fosfofructoquinasa tienen náuseas y vómitos durante las crisis de intolerancia al ejercicio con más frecuencia, pero tienen mioglobinuria con menos frecuencia. Además pueden asociar anemia hemolítica, con hiperbilirrubinemia y elevación del recuento de reticulocitos18. La asociación de anemia hemolítica compensada y síntomas musculares es típica del déficit de fosfofructoquinasa, aunque también puede aparecer en el déficit de fosfoglicerato kinasa. En la biopsia muscular es típica por la presencia de cuerpos poliglucosanos (también presentes en la biopsia muscular de pacientes con déficit de enzima ramificante) y glucógeno normal. La actividad de la fosfofructoquinasa puede determinarse bioquímicamente en la biopsia muscular; sin embargo, la labilidad de la enzima hace que una reducción moderada no sea un resultado fiable. A diferencia de la enfermedad de McArdle, en la enfermedad de Tarui el defecto enzimático impide la utilización no sólo de glucógeno, sino también de la glucosa, por lo que dietas ricas en carbohidratos empeoran la tolerancia al ejercicio, disminuyendo la disponibilidad de ácidos grasos libres en la sangre. Glucogenosis que cursan con debilidad muscular permanente Enfermedad de Pompe (déficit de maltasa ácida). La enfermedad de Pompe es una enfermedad autosómica recesiva causada por el déficit de la enzima lisosomal alfa glucosidasa ácida, o maltasa ácida. El déficit enzimático lleva a una acuMedicine. 2015;11(75):4516-27

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)

mulación de glucógeno en los tejidos, especialmente hígado, corazón y músculo esquelético. Dependiendo de la actividad residual de la enzima, la enfermedad se presenta con una forma clínica más o menos grave. La forma infantil se presenta en los primeros meses de vida con hipotonía, cardiomegalia y dificultad respiratoria. La enfermedad no tratada conduce a la muerte en los primeros dos años de vida. En la forma juvenil los síntomas se inician entre los 3 y 5 años de edad, y la presencia de cardiomegalia es infrecuente. La afectación suele ser exclusivamente muscular. La forma de inicio en el adulto cursa con debilidad proximal progresiva, simulando la distribución de una distrofia de cinturas, con debilidad de los músculos paraespinales y respiratorios. El déficit enzimático puede confirmase mediante análisis bioquímico en sangre seca y el defecto molecular mediante test genético. La biopsia muscular muestra de forma característica una miopatía vacuolar con acumulación de glucógeno. En la forma infantil la biopsia suele ser muy demostrativa, pero en las formas más leves las alteraciones pueden estar presentes sólo en algunas fibras musculares20. Un aumento en la expresión de la actividad de fosfatasa ácida, enzima lisosomal, indica un aumento del número de lisosomas y es indicativo de de la enfermedad de Pompe. Terapia enzimática sustitutiva. El tratamiento con alfa glucosidasa ácida recombinante (Myozyme) ha demostrado reducir la masa ventricular, mejorando la función cardiaca y reduciendo el riesgo de muerte en la forma infantil de la enfermedad21. Además, en los pacientes tratados mejora la función motora y retrasa la pérdida de la marcha autónoma22. En la forma de inicio tardío ha demostrado mejorar la distancia recorrida en el test de los 6 minutos y estabilizar la función respiratoria22. Sin embargo, la repuesta en pacientes adultos es muy variable, y hasta un tercio de los pacientes no muestran ninguna mejoría significativa o presentan deterioro de la función motora y respiratoria23. El elevado costo del tratamiento urge a clarificar los factores que determinan la variabilidad en la respuesta. La Asociación Americana de Medicina Neuromuscular y Electrodiagnóstica (AANEM) recomienda iniciar el tratamiento cuando hay debilidad muscular proximal objetivable en el examen manual o alteración de los parámetros respiratorios. En pacientes sin alteraciones clínicas objetivables, se recomienda examen clínico y de la función respiratoria cada 6 meses para iniciar el tratamiento lo más precozmente posible tras detectarse alguna alteración clínica y el tratamiento debe mantenerse al menos un año, y posteriormente evaluar los resultados y tomar una decisión en cuanto a su continuación o interrupción, de acuerdo con el paciente24. El elevado costo del tratamiento y la necesidad de hospitalización para las infusiones cada 2 semanas, unido a la variabilidad en la respuesta mantienen abierto el debate de las indicaciones y momento de inicio y retirada. Enfermedad de Cori (déficit de enzima desramificante). La forma de inicio infantil se manifiesta por hipotonía, hipoglucemia, hepatomegalia y retraso de crecimiento que generalmente se resuelve en la pubertad. Algunos pacientes en la tercera o cuarta década desarrollan una miopatía que suele ser de predominio distal18. 4524

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Trastornos del metabolismo de los lípidos Los lípidos consisten en dos tipos de compuestos, los esteroles y los ácidos grasos y sus derivados, los triglicéridos. Los defectos de la betaoxidación y del transporte de los ácidos grasos en la mitocondria causan intolerancia al ejercicio y episodios de rabdomiolisis, en los que la biopsia muscular no muestra incremento de lípidos. Las enfermedades por depósito de lípidos causan debilidad muscular fija y progresiva, y se caracterizan por la acumulación de gotas lipídicas en la biopsia muscular. Sin embargo, en los pacientes con un inicio temprano, los fenotipos son generalmente homogéneos entre los distintos defectos moleculares, manifestándose con encefalopatía, cardiopatía, hipoglucemia y hepatomegalia25. Trastornos con síntomas episódicos Déficit de carnitina palmitoil transferasa II. La carnitina palmitoil transferasa II (CPTII) se localiza en la membrana mitocondrial interna, y sirve de transportador para los ácidos grasos de cadena larga. Su déficit es la causa más frecuente de mioglobinuria en el adulto. Clínicamente se caracteriza por mialgias, calambres, intolerancia al ejercicio y episodios de mioglobinuria desencadenados por ejercicio prolongado. El frío, el ayuno y las enfermedades febriles también pueden precipitar los episodios. La exploración, las cifras de CK y la biopsia muscular generalmente son normales entre episodios. El diagnóstico habitualmente se realiza mediante determinación bioquímica de la actividad enzimática en la biopsia muscular o en leucocitos, encontrándose reducida, y confirmación genética. Se recomienda evitar periodos prolongados de ayuno y una dieta baja en grasas de cadena larga, y rica en grasas de cadena media25. Resultados preliminares de estudios de tratamiento con bezafibrato en pacientes con déficit de CPTII mostraron resultados favorables, con incremento de la expresión de la enzima, aumento de la oxidación de ácidos grasos en el músculo y disminución de los episodios de rabdomiolisis. Sin embargo, estudios posteriores no han confirmado estos resultados26. Déficit de acetil coenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga (déficit de VLCAD). Se debe a mutaciones en el gen ACADVL. Clínicamente es muy similar a déficit de CPTII, presentándose con episodios de intolerancia al ejercicio y rabdomiolisis, aunque también existen fenotipos más graves con un inicio precoz y afectación hepática y cardiaca. Su diagnóstico se basa en la detección de un perfil de Acylcarnitinas donde las de cadena larga están elevadas. La histología muscular es generalmente inespecífica, pero la tinción inmunohistoquímica sí es útil, mostrando reducción de la enzima. Las recomendaciones dietéticas son similares a las del déficit de CPTII. Sin embargo, en algunos pacientes con déficit de VLCAD, se ha relacionado la suplementación de la dieta con ácidos grasos de cadena media con un deterioro de la función hepática25. Déficit de Lipin-1. LPIN1 participa en la síntesis de triglicéridos y fosfolípidos de membrana. Mutaciones en este gen son la causa más frecuente de rabdomiolisis en la infancia.

DISTROFIAS MUSCULARES, MIOPATÍAS METABÓLICAS Y TÓXICAS

Generalmente, los pacientes presentan episodios de rabdomiolisis graves (CK mayor de 10.000 UI), con una mortalidad elevada. Con la edad disminuye la frecuencia de los episodios. El desencadenante más frecuente son las enfermedades febriles, y otros menos frecuentes son el ayuno, ejercicio, anestesia o estrés. Una de las mutaciones más frecuentes es una deleción intragénica que provoca la pérdida de los exones 18 y 1927. Enfermedades por depósito de lípidos Déficit primario de carnitina. Es un trastorno autosómico recesivo que se debe a mutaciones en el gen SLC22A5 que codifica el transportador de membrana de carnitina dependiente de sodio (OCTN2). La carnitina es esencial para el transporte de los ácidos grasos de cadena larga a la mitocondria para su betaoxidación. Su déficit ocasiona pérdidas urinarias de carnitina y defectos de la beta oxidación. Sus manifestaciones clínicas son muy variables, desde individuos asintomáticos a síntomas exclusivamente musculares, cardiopatía aislada o descompensaciones metabólicas graves. Los pacientes con inicio precoz presentan cardiopatía, hipotonía y síndrome de Reye. Niveles de carnitina libre y acilcarnitinas muy disminuidos en sangre son indicativos de este trastorno, aunque también es posible encontrar la carnitina libre en niveles normales. Es importante diferenciar el déficit primario de carnitina de un déficit secundario, en el que la carnitina libre estará disminuida también, pero especies de acilcarnitinas estarán aumentadas. La bioquímica sanguínea mostrará elevados niveles de transaminasas y CK. En la biopsia muscular se observa incremento del contenido lipídico. La confirmación genética es siempre recomendable. El tratamiento con altas dosis de carnitina (100-400 mg/ kg/día) mejora los síntomas y, posiblemente, prevenga el desarrollo de complicaciones cuando se inicia de forma precoz25. Aciduria glutárica tipo II (déficit múltiple de acilcoenzima A deshidrogenasa A). Clínicamente se puede presentar con un fenotipo grave, de inicio neonatal con hipoglucemia no cetósica, acidosis metabólica, hipotonía y hepatomegalia, ocurriendo la muerte generalmente en la primera semana, o un fenotipo más leve e inicio más tardío, generalmente en la edad adulta. La forma leve se presenta con episodios de vómitos, acidosis e hipoglucemia no cetósica con o sin cardiopatía, y una miopatía con debilidad proximal progresiva y depósito de lípidos en la biopsia muscular. Distintos defectos moleculares pueden ser causa de una aciduria glutárica tipo II, incluyendo mutaciones en ETF (electron transfer flavoprotein) alfa y beta, o ETFDH (EFT deshidrogenasa). Aunque no existe una clara correlación genotipo-fenotipo, parece que las mutaciones en EFTA y B se asocian con más frecuencia a fenotipos graves de inicio precoz, y las mutaciones en ETFDH se presentan más frecuentemente con un fenotipo leve. El diagnóstico se basa en el perfil urinario de ácidos orgánicos, y niveles de carnitina y acylcarnitinas en sangre. El

análisis de los ácidos orgánicos en orina muestra aciduria dicarboxílica C5 a C10 y derivados de acilglicina elevados. La carnitina libre en plasma está generalmente disminuida. Las acilcarnitinas en sangre suelen estar elevadas. Sin embargo, todos los resultados pueden ser normales entre episodios de descompensación, por lo que en ocasiones el diagnóstico será necesariamente genético. El tratamiento con riboflavina (100-400 mg/día) mejora los síntomas, especialmente en las formas de inicio en el adulto causadas por mutaciones en EFTDH. Suplementos de coenzima Q10 deben ser considerados únicamente si existe un déficit asociado25.

Enfermedades mitocondriales Las enfermedades mitocondriales son trastornos clínicamente heterogéneos. Los síntomas pueden limitarse al músculo o afectar a otros órganos, como cerebro, hígado, corazón o nervios periféricos. Las enfermedades debidas a mutaciones en el ADN mitocondrial se heredan por vía materna, y las debidas a mutaciones en el ADN nuclear que codifican proteínas mitocondriales se heredan de forma autosómica dominante o recesiva. La mayor parte de las miopatías mitocondriales se presentan con debilidad muscular fija, que en algunos casos afecta de forma característica a la musculatura ocular extrínseca y a los elevadores de los párpados causando ptosis y oftalmoplejia, como en la oftalmoplejia externa progresiva o el síndrome de Kearns-Sayre. La debilidad muscular puede seguir cualquier patrón de distribución. Algunas enfermedades mitocondriales se presentan con debilidad, mialgias, intolerancia al ejercicio y episodios de rabdomiolisis, como las causadas por mutaciones en MTCYB (citocromo B mitocondrial), o los déficits secundarios de coenzima Q10 causados por mutaciones en ETFDH. Niveles elevados de lactato en sangre orientan al diagnóstico de una enfermedad mitocondrial. Hallazgos típicos en la biopsia muscular son la presencia de fibras “rojo rotas” o “azul rotas” que reflejan la proliferación mitocondrial observable en tinciones con tricrómico de Gomory o SDH (succinil deshidrogenasa), respectivamente, y fibras COX negativas que reflejan la ausencia de citocromo oxidasa en algunas fibras.

Miopatías tóxicas Un tóxico puede ejercer un efecto lesivo sobre el músculo por tres mecanismos: una lesión directa de la fibra muscular, una modificación antigénica que genere una respuesta inmunológica, o mediante un efecto sistémico (alteraciones electrolíticas, etc.) que secundariamente induzcan alteraciones musculares. Se debe sospechar una miopatía tóxica cuando un paciente sin síntomas previos de miopatía desarrolla fatiga, dolor, debilidad o rabdomiolisis en relación temporal directa al inicio de un fármaco o exposición a un tóxico. Generalmente, al retirar el tóxico desaparecen los síntomas, pero en algunos casos el daño es irreversible o progresivo. Medicine. 2015;11(75):4516-27

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI) TABLA 2

La biopsia muscular en una miopatía tóxica puede ser normal o no específica, puede mostrar una miopatía necrotizante o inflamatoria o bien una miopatía vacuolar, dependiendo del tipo de tóxico.

Fármacos y sustancias con toxicidad muscular Estatinas

Estatinas Las estatinas son inhibidores del 3-hidroxi-3-metil-glutarilcoenzyma A (HMG-CoA), enzima que participa en la síntesis del colesterol. Distintas estatinas tienen distinto perfil miotóxico, siendo atorvastatina la que presenta mayor toxicidad muscular, y fluvastatina la que menos. La administración conjunta de una estatina con un fibrato, especialmente gemfibrocilo, aumenta el riesgo de rabdomiolisis. La variabilidad en la respuesta y la aparición de efectos adversos entre individuos sugieren la existencia de factores genéticos que modulan la respuesta. Numerosos estudios han tratado de determinar factores genéticos que predispongan o protejan de presentar efectos adversos. En 2008, se encontró que el 60% de los pacientes que desarrollan una miopatía por simvastatina tienen el alelo C en el polimorfismo rs4149056 en el gen SLCO1B128. Más recientemente, el polimorfismo rs9806699 en el gen GATM se asoció con predisposición para miopatía por estatinas en dos cohortes de pacientes29; sin embargo, un estudio posterior no replicó los resultados30. Clínicamente, la miotoxicidad por estatinas se puede manifestar por hiperCKemia asintomática, mialgias, debilidad muscular o rabdomiolisis. En la mayoría de los casos, los síntomas desaparecerán tras la suspensión de fármaco; sin embargo, en algunas situaciones, los síntomas no desaparecen: 1. El tratamiento con estatinas puede desenmascarar una miopatía subyacente previamente asintomática. 2. El tratamiento con estatinas se ha asociado a la aparición de una miopatía necrotizante autoinmune, con sobreexpresión del complejo mayor de histocompatibilidad I (MHCI), generalmente en ausencia de infiltrados inflamatorios. Esta situación se ha relacionado con la presencia de un anticuerpo contra la proteína HMGCR, diana de las estatinas, que se encuentra sobreexpresada en pacientes que toman estatinas31. En estos casos, es necesario iniciar tratamiento inmunosupresor, además de retirar la estatina, para conseguir la remisión. En pacientes asintomáticos con elevaciones leves o moderadas de CK, no hay consenso sobre si debe retirarse la estatina. Ante mialgias graves y elevaciones de CK o debilidad, se debe retirar el fármaco y vigilar la aparición de mioglobinuria. Es importante descartar previamente otras causas de mialgias como fibromialgia o hipotiroidismo. En la mayoría de los casos, los síntomas desaparecen en 2 o 3 meses tras la retirada del fármaco. Si los síntomas no desaparecen debe realizarse una biopsia muscular para descartar la presencia de miopatías inmunomediadas que requieran inmunoterapia. Algunos autores recomiendan el uso de coenzima Q1032,33. El uso de estatinas se ha relacionado con una reducción en los niveles plasmáticos de coenzima Q10, y se ha postulado un papel patogénico de esta reducción en el desarrollo de la miopatía por estatinas. Sin embargo, los estudios desarrolla4526

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Antipsicóticos

Fibratos

Procainamida

D-penicilamina

Antifúngicos azoles

Colchicina

Ácido épsilon aminocaproico

Cloroquina

Zidovudina

Ciclosporina

L-triptofano

Tacrolimus

Alcohol

Antibióticos macrólidos

Cocaína, heroína, anfetaminas

Esteroides

Verapamil

Antirretrovirales inhibidores de la proteasa

Amiodarona

dos no han demostrado beneficio, y su uso se basa en una indicación empírica.

Esteroides El uso prolongado de esteroides en dosis elevadas (generalmente mayor de 20 mg de prednisona al día) puede conducir al desarrollo de un cuadro de debilidad muscular proximal conocido como miopatía esteroidea. Generalmente afecta a los músculos proximales de las extremidades con respeto a los músculos flexores del cuello. Los niveles de CK y el EMG son normales. La biopsia muscular muestra atrofia de fibras tipo II. La debilidad muscular es reversible, reduciendo la dosis de esteroides. La tabla 2 resume los fármacos o tóxicos que con más frecuencia se asocian a toxicidad muscular.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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