Enfermedad de Castleman multicéntrica en sida. Su relación con el VHH-8 o virus herpes asociado al sarcoma de Kaposi. Estudio de dos casos

Enfermedad de Castleman multicéntrica en sida. Su relación con el VHH-8 o virus herpes asociado al sarcoma de Kaposi. Estudio de dos casos

NOTA CLÍNICA Enfermedad de Castleman multicéntrica en sida. Su relación con el VHH-8 o virus herpes asociado al sarcoma de Kaposi. Estudio de dos cas...

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NOTA CLÍNICA

Enfermedad de Castleman multicéntrica en sida. Su relación con el VHH-8 o virus herpes asociado al sarcoma de Kaposi. Estudio de dos casos A. Cazorla Jiméneza, M. Górgolas Hernández-Morab, M. Fernández Guerrerob, G. Renedo Pascuala y C. Rivas Mangaa a

Departamentos de Anatomía Patológica y b Medicina Interna. Sección de Enfermedades Infecciosas. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

La enfermedad de Castleman está considerada como un cuadro linfadenopático reactivo con dos formas clínicas: una localizada, frecuente en pacientes inmunocompetentes, y otra multicéntrica, más característica en los enfermos inmunodeprimidos. Se presentan dos casos de enfermedad de Castleman multicéntrica en pacientes VIH positivos con sarcoma de Kaposi. Ambos pacientes muestran adenopatías múltiples, hepatomegalia y síntomas B al diagnóstico. Uno de ellos presenta respuesta favorable al tratamiento quimioterápico y el otro fallece. Se realiza una revisión del concepto de enfermedad de Castleman multicéntrica, así como su relación patogénica con el virus herpes humano-8. PALABRAS CLAVE: enfermedad de Castleman, sida, VHH-8. Cazorla Jiménez A, Górgolas Hernández-Mora M, Fernández Guerrero M, Renedo Pascual G, Rivas Manga C. Enfermedad de Castleman multicéntrica en sida. Su relación con el VHH-8 o virus herpes asociado al sarcoma de Kaposi. Estudio de dos casos. Rev Clin Esp. 2005;205(12):607-9.

Introducción La forma multicéntrica de la enfermedad de Castleman (ECM) es un desorden linfoproliferativo reactivo que afecta tanto a múltiples grupos ganglionares como a otros órganos con sintomatología autoinmune. Su incidencia es menor que la forma localizada y afecta sobre todo a pacientes inmunodeprimidos, dentro de los cuales un grupo importante son los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), considerándose en ellos la ECM como una linfadenopatía sida asociada 1. Dentro de los pacientes afectos de sida, la etiología no está totalmente establecida. No parece depender del VIH y surgiría como una respuesta inmune anómala a un estímulo antigénico, probablemente infeccioso. En los últimos años se ha postulado su relación con el virus herpes humano 8 (VHH-8), asociado también al sarcoma de Kaposi 2. Correspondencia: A. Cazorla. Departamento de Anatomía Patológica. Fundación Jiménez Díaz. Avenida Reyes Católicos, 2. 28040 Madrid. Correo electrónico: [email protected] Aceptado para su publicación el 28 de junio de 2004.

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Multicenter Castleman disease in AIDS. Its relationship with HHV-8 or hespes virus associated to Kaposi’s sarcoma. Study of two cases Castleman disease is considered a reactive lymphadenopathic picture with two clinical forms: one localized, frequent in immunocompetent patients and another multicenter one that is more characteristic in immunodepressed patients. Two cases of Castleman disease multicenter in HIV positive patients with Kaposi’s sarcoma are presented. Both patients have multiple adenopathies, hepatomegaly and symptoms B on diagnosis. One of them had a favorable response to chemotherapy treatment and another died. A review of the concept of multicenter Castleman disease and its pathogenic relationship to human herpes virus 8 (HHV-8) is done. KEY WORDS: Castleman disease, AIDS, HHV-8.

En el presente trabajo se discuten dos casos de ECM en pacientes VIH positivos, ambos con sarcoma de Kaposi. Material y métodos Se consideran dos biopsias ganglionares con estudio óptico (inclusión en parafina y tinciones de rutina) e inmunohistoquímico (IHQ) con un panel de anticuerpos mono y policlonales (tabla 1), con la técnica de estreptavidina-biotina, según variante ENVISION en el autoteñidor TECH-MATE (DAKO). Asimismo y con métodos IHQ se realizó la detección del antígeno latente nuclear (LN53) del VHH-8, con anticuerpo específico no comercializado, en el Departamento de Histopatología del University College, Londres (cortesía del profesor P. G. Isaacson). Por su patología de base (VIH) se estudian también las biopsias de médula ósea con las técnicas ópticas descritas postdecalcificación (Microstain-kit).

Estudio clínico Caso 1 Hombre de 44 años, de origen colombiano, homosexual, al que en 1999 se detecta serología positiva frente al VIH, con múltiples lesiones cutáneas sugestivas de sarcoma de KapoRev Clin Esp. 2005;205(12):607-9

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TABLA 1 Panel anticuerpos mono y policlonales Anticuerpo

CD20 CD3 CNA42 CD23 P53 MIB-1 P63 CD34 λ κ VHH-8

Origen

Dilución

Especificidad

DAKO DAKO DAKO Novocastra-Atom DAKO DAKO DAKO Novocastra-Atom DAKO DAKO No comercializado

1/1.0001 1/100.11 1/50.110 1/30.100 1/50.100 1/200.10 1/300.10 1/30.100 1/30.000 1/30.000 —

Células linfoides estirpe B Células linfoides estirpe T Células dendríticas foliculares Células dendríticas foliculares Proteína mutada p53 Ciclina ciclo celular Células plasmáticas Células endoteliales Cadenas lambda Cadenas kappa Antígeno latente nuclear VHH-8

FC: frecuencia cardíaca; PA: presión arterial.

si (no biopsiadas). El nivel de CD4 era de 186, con una carga viral de 16.700 copias/ml. Presentaba patrón de inmunización frente al virus de hepatitis B y serología positiva para VHH-8. Se inició tratamiento antirretroviral con efavirenz, lamivudina y estavudina, consiguiendo a los tres meses una carga viral indetectable y aumento de CD4 a 276. A principios del año 2001, coincidiendo con aumento de tamaño de las lesiones cutáneas y aparición de lesiones nuevas, presentó una masa axilar izquierda, de crecimiento lento, con fiebre y sudoración. Se palpaba adenopatía axilar de 5 cm dolorosa, elástica y no adherida a planos profundos, con ganglios menores axilares derechos, laterocervicales y supraclaviculares (ambos bilaterales), así como hepatomegalia de 3 cm. La analítica mostró 6.900 leucocitos, velocidad de sedimentación globular (VSG) de 79-90, 400 CD4, carga viral indetectable y lacticodreshidrogenasa (LDH) normal. Los estudios radiológicos confirmaron las adenopatías detectadas y otras de menor tamaño retrocavas. Tras descartar en biopsia de médula ósea (MO) la afectación por otras patologías neoplásicas o infecciosas específicas, se inicia tratamiento con interferón-α y esteroides, con mala tolerancia. Empeora el estado general y aumentan las adenopatías, comienza nuevo tratamiento con poliquimioterapia, siendo buena la evolución hasta el momento actual. Se realiza biopsia de adenopatía axilar izquierda para diagnóstico.

Caso 2 Hombre de 46 años con sida en fase C3, sarcoma de Kaposi cutáneo e infecciones pulmonares por Pneumocystis carinii y CMV. Inició tratamiento antirretroviral de alta actividad (HAART), incrementándose el índice de CD4 por encima de 500/ml y haciéndose indetectable la carga viral. En noviembre del 2000 ingresa con un cuadro de astenia, fiebre y rinorrea. Palidez cutánea, hepatoesplenomegalia, sarcoma de Kaposi cutáneo y adenopatías axilares, además de roncus bilaterales pulmonares en la auscultación. En los estudios de imagen se evidenciaron adenopatías mediastínicas. El nivel de CD4 en ese momento era de 700/ml con un índice CD4/CD8 de 0,35 y la carga viral de 181. Presentaba además serología positiva tipo inmunoglobulina G (IgG) anti-CMV, virus de Epstein-Barr (VEB) y VHH-8. Ante la sospecha clínica de tuberculosis y evolución de su enfermedad se realizó una biopsia de médula ósea que reveló granulomatosis epitelioide con tinción negativa para Ziehl (BAAR) y ausencia de patología tumoral. Los estudios microbiológicos fueron negativos, a pesar de lo cual se inició tratamiento antituberculostático. El paciente evolucionó mal, con decaimiento general, diarrea y fiebre. Se realizó biopsia de un ganglio axilar para descartar linfoma. El estado del paciente empeoró en los siguientes días, con diarrea y trombopenia. Se inició tratamiento empírico con

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foscarnet bajo la sospecha de reagudización de infección vírica tipo CMV o VEB. Falleció con insuficiencia renal aguda, ictericia y púrpura probablemente en relación con dicho fármaco. No se autorizó estudio necrópsico.

Morfología óptica Ambas biopsias ganglionares conservan su arquitectura. Muestran hiperplasia del área interfolicular, con intensa plasmocitosis, fibrosis e importante vascularización capilar. Los folículos linfoides son variables, algunos pequeños sin centro claro, otros medianos con disposición concéntrica del manto, células dendríticas aumentadas y capilares hialinizados ocupándolos focalmente (fig. 1). En la primera biopsia existe fibrosis y moderada plasmocitosis, en la segunda plasmocitosis en áreas T y periferia folicular. Se realizan los diagnósticos de ECM variantes mixta (caso 1) y plasmocelular (caso 2).

Inmunohistoquímica Ambas biopsias muestran folículos con preservación de los marcadores B y T, células dendríticas hiperplásicas, fragmentadas y focalmente lisadas, positivas con CNA42. En el área interfolicular, además de la hipervascularización confirmada con CD34, se verifica celularidad polimorfa linfoplasmocitaria con inversión del cociente CD4/CD8. Las tinciones para kappa y lambda muestran policlonalidad en células plasmáticas. La proliferación (MIB-1) es moderada y no existe expresión de P53. La tinción para VHH-8 es positiva en escasos núcleos de linfocitos del área del manto folicular. En el caso 2 el inmunofenotipo es similar a excepción de la restricción para las cadenas lambda en células plasmáticas del folículo a pesar de la policlonalidad de las mismas en el resto del parénquima. La tinción para VHH-8 muestra positividad nuclear en moderada cantidad de algunas células linfoides medianas o plasmablásticas del manto folicular (fig. 2).

Biología molecular Sólo en el segundo caso se dispuso de material fresco para estudio con reacción en cadena de la polimerasa (PCR). No se demostró reordenamiento monoclonal para los genes de las cadenas pesadas de las Ig (IgH) ni para los receptores de las células T (TCR-gamma).

Fig. 1. Folículo linfoide de mediano tamaño con centro parcialmente involutivo, células dendríticas con hiperplasia concéntrica y capilares hialinizados en su centro. Corona linfocitaria periférica (tinción H&E).

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Fig. 2. Positividad nuclear en células linfoides de mediano tamaño del manto folicular (tinción IHQ con anticuerpo antiVHH-8).

Discusión La enfermedad de Castleman se describió inicialmente como una hiperplasia linfoide mediastínica de tipo hamartomatoso 3. Posteriormente se consideró una linfadenopatía reactiva en la que existen dos variantes histológicas: la clásica o hialino-vascular y la plasmocelular 4; se admite además enfermedad de Castleman (EC) tipo mixto con rasgos morfológicos de ambos subtipos 5. Desde el punto de vista clínico hay dos formas de presentación: una localizada, más frecuente en pacientes inmunocompetentes, con morfología tipo hialino-vascular, y otra multicéntrica, característica en casos de inmunosupresión. Esta última es común en el sida, con morfología plasmocelular y mixta. Afecta varios grupos ganglionares y con frecuencia puede tener extensión extranodal (bazo, MO y pulmón) y asociación con fenómenos autoinmunes y síntomas constitucionales 6. Considerando la ECM dentro del complejo de las linfadenopatías asociadas a sida, la incidencia es baja (2 %), con mayor proporción de hombres jóvenes. Desde el punto de vista clínico muestra un cortejo similar a otros desórdenes linfoproliferativos como linfoma no hodgkiniano (LNH) de alto grado, o la linfadenopatía general persistente del sida y/o linfadenitis infecciosas, sobre todo la micobacteriosis (síntomas respiratorios y pancitopenia). Desde el punto de vista morfológico, además de los rasgos ópticos, se confirma con IHQ disminución global de los linfocitos CD4 y aumento de los CD8 con imágenes de «invasión» de los folículos por lesión de las células dendríticas foliculares, elementos reservorio del VIH 7. En su etiopatogenia está involucrado el VHH-8, o virus relacionado con el sarcoma de Kaposi, el linfoma primario de cavidades y otros LNH de alto grado B en sida 8. El mecanismo de acción del VHH-8 propuesto para la ECM sería la secreción de interleucinas (IL) virales, homólogas a IL humanas tales como IL-6 e IL-10. Estas IL muestran niveles más altos en exacerbaciones de la enfermedad, coincidiendo además con

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un empeoramiento de la inmunidad y aumento de las cargas virales del VIH y VHH-8 9. Su detección con técnicas de IHQ en material parafinado se realiza con un anticuerpo no comercializado, con especificidad demostrada en distintas publicaciones 10,11. En la EC de los VIH se demuestra positividad nuclear bien definida en células linfoides de mediano tamaño, situadas en el manto de los folículos de ganglios afectos. Parece que existe asimismo positividad en las células fusiformes y endoteliales tumorales del sarcoma de Kaposi y en las células tumorales de algunos linfomas. Mediante estudios de PCR se ha detectado ADN viral del VHH-8 en el 100 % de pacientes con ECM en VIH positivos y en el 50% de los VIH negativos, en el 100% de las biopsias de sarcoma de Kaposi y de los linfomas primarios de cavidades, ambos en paciente con el sida. Se acepta que el VHH-8 condiciona un peor pronóstico en la EC, aumentando la carga viral en las exacerbaciones de la enfermedad. Se le confiere además un efecto oncogénico en los pacientes VIH positivos, tanto en los linfomas B con diferenciación plasmablástica (casos de EC plasmocelular con monoclonalidad en plasmáticas y plasmablastos) 11 como en el tumor de células dendríticas (casos de EC hialino vascular), para el que se postula una interacción de VEB-VHH-8 12. Agradecimientos Al profesor P. G. Isaacson por su colaboración en el diagnóstico y en la detección inmunohistoquímica del VHH-8. BIBLIOGRAFÍA 1. Knowles DM, Chadburn A. AIDS associated lymphoid proliferations. Neoplastic Hematopathology. 2.a ed. Philadelfia, USA: 900. Ed Lipincott Williams & Wilkins; 2000. 2. Cesarman E, Knowles DM. Kaposi’s sarcoma-associated herpes virus: a lymphotropic human herpes virus associated with Kaposi’s sarcoma, primary effusion lymphoma, and multicentric Castleman’s disease. Semin Diagn Pathol. 1997;14:54-66. 3. Castleman B, Iverson L, Menéndez VP. Localized mediastinal lymphnode hyperplasia resembling thymoma. Cancer. 1956;9:822-30. 4. Keller AR, Hochholzer L, Castleman B. Hyaline-vascular and plasma cell types of giant lymph node hyperplasia of the mediastinum and other locations. Cancer. 1972;29:822-30. 5. Echezarreta G, Santos M, Rivas C, Domine M, Oliva H, Vicente J. Enfermedad de Castleman. Un estudio multifactorial. Rev Clin Esp. 1992;364: 364-8. 6. Oksenhendler E, Duarte M, Soulier J, Cacoub P, Welker Y, Sadranel J, et al. Multicentric Castleman’s disease in HIV infection: a clinical and pathological study of 20 patients. AIDS. 1996;10:61-7. 7. Piris MA, Rivas C, Morente M, Rubio C, Oliva H. Persistent and generalized lymphadenopathy: a lesion of follicular dendritic cells? Am J Clin Pathol. 1987;87:716-24. 8. Carbone A, Gaidano G. Acquired immunodeficiency syndrome-related cancer. A study model for the mechanism contributing to the genesis of cancer. Eur J Cancer. 2001;37:1184-7. 9. Schulz TF. KSVH/HHV-8 associated lymphoproliferations in the AIDS setting. Eur J Cancer. 2001;37:1217-26. 10. Dupin N, Fisher C, Kellam P, Ariad S, Tulliez M, Franck N, et al. Distribution of human herpes virus-8 latency infected cells in Kaposi’s sarcoma, multicentric Castleman’s disease and primary effusion lymphoma. Proc Natl Acad Sci. 1999;96:4546-51. 11. Dupin N, Diss TL, Kellam P, Tulliez M, Du MO, Sicard D, et al. HHV-8 is associated with a plasmablastic variant of Castleman disease that is linked to HHV-8 positive plasmablastic lymphoma. Blood. 2000;95:1406-12. 12. Chan AC, Chan KW, Chan JK, Au WY, Ho WK, Ng WM. Development of follicular dendritic cell sarcoma in hyaline-vascular Castleman’s disease of the nasopharynx: tracing its evolution by sequential biopsies. Histopathology. 2001; 38:510-8.

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