Épilepsie réfractaire en liaison avec un facteur génétique

Épilepsie réfractaire en liaison avec un facteur génétique

Catherine Masson © 2004, Masson, Paris Presse Med 2004; 33: 831-2 É C H A N G E S Étude commentée Épilepsie réfractaire en liaison avec un facte...

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Catherine Masson

© 2004, Masson, Paris

Presse Med 2004; 33: 831-2

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C H A N G E S

Étude commentée

Épilepsie réfractaire en liaison avec un facteur génétique Association of multidrug resistance in epilepsy with a polyporphism in the drug-transporter gene ABCB1 (N Engl J Med; 348: 1442-8)

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La persistance de crises d’épilepsie, malgré l’essai de plusieurs médicaments appropriés au type des crises et au syndrome épileptique, prescrits aux posologies maximales tolérées, définit l’épilepsie réfractaire ou épilepsie pharmaco-résistante. Environ 30 % des patients épileptiques continuent à avoir des crises malgré le traitement et cette donnée n’a pas été modifiée par l’introduction des nouveaux anti-épileptiques. L’épilepsie peut être d’emblée réfractaire ou le devenir secondairement, parfois après une période de plusieurs années pendant laquelle les crises étaient bien contrôlées par le traitement. L’intervention d’un mécanisme non spécifique dans la résistance aux anti-épileptiques est suggérée par les faits suivants: - hétérogénéité de l’ensemble constitué par les épilepsies réfractaires, toutes les épilepsies peuvent être ou devenir résistantes, même si certaines sont plus à risque (âge jeune du début, fréquence élevée des crises, crises de type multiple, épilepsies “liées à une localisation”); - certaines épilepsies sont réfractaires à tous les anti-épileptiques indépendamment de leur mode d’action. Une famille de protéines de transport multi-médicaments, impliquée dans la résistance des cellules cancéreuses aux agents antinéoplasiques, pourrait aussi intervenir dans la résistance aux anti-épileptiques. Au niveau de la barrière sang-cerveau, ces protéines de transport limitent l’entrée dans le cerveau des molécules lipophiles. Un membre de cette famille, ABCB1 (ATP-binding cassette subfamily B member 1), appelé aussi glycoprotéine P 170 ou MDR1 (multidrug resistance 1), est une glycoprotéine trans-membranaire assurant de façon active la sortie de nombreux médicaments lipophiles, dont la plupart des médicament anti-épileptiques. Des taux élevés de protéine ABCB1 ont été mis en évidence dans les cellules endothéliales du lobe temporal réséqué chez des patients ayant une épilepsie résistante. La surexpression de cette protéine de transport, dans laquelle pourrait intervenir un facteur génétique, est susceptible de limiter l’accès à leur site d’action des médicaments antiépilepiques. Il existe au codon 3435 du gène ABCB1un polymorphisme C ou T, le génotype CC étant associé à une augmentation du taux et de l’activité de la protéine ABCB1. Les auteurs de cette étude ont testé l’hypothèse selon laquelle le génotype CC influencerait la réponse aux médicaments antiépileptiques. Méthode Tous les patients ont été recrutés, de manière consécutive, à la Clinique de l’épilepsie de l’Institut de neurologie de Londres. Il s’agissait de patients chez qui le diagnostic d’épilepsie, défini par la survenue d’au moins deux crises non provoquées, était établi. Les patients étaient éligibles s’ils avaient soit une épilepsie pharmaco-résistante, soit une épilepsie répondant au traitement. La pharmaco-résistance était définie par la survenue d’au moins 4 crises pendant l’année précédant le recrutement avec l’essai de plus de 3 antiépileptiques appropriés à la dose maximale tolérée. L’épilepsie était considérée comme répondant au traitement lorsque, sous médicament anti-épileptique, le patient n’avait fait aucune crise pendant au moins un an avant la dernière visite. Les sujets contrôles étaient des patients consécutifs atteints d’une affection neurologique ne comportant pas d’épilepsie, répertoriés à partir de la banque de DNA de l’Institut neurologique. L’analyse du DNA a été réalisée en aveugle. Le polymorphisme de 9 marqueurs non liés au gène ABCB1 a été analysé pour s’assurer de l’absence de différences génétiques systématiques entre les populations étudiées. Résultats Le génotype ABCB1 a été étudié chez 315 sujets épileptiques et 200 contrôles. En comparaison avec les 115 patients ayant une épilepsie répondant au traitement, les 200 patients chez qui l’épilepsie était pharmaco-résistante avaient plus fréquemment le génotype CC que TT au codon 3435 du gène ABCB1 (p = 0,006). La fréquence du génotype CC était comparable dans les deux groupes. Il n’y avait pas de stratification génétique entre les deux groupes de patients. En comparaison avec les 200 sujets contrôles, les patients avec une épilepsie pharmaco-résistante avaient une fréquence plus élevée du génotype CC et une fréquence plus basse du génotype TT (p = 0,05). Ce polymorphisme qui tombe dans un bloc de déséquilibre de liaison intéressant la plus grande partie ou la totalité du gène pourrait être un marqueur n’ayant pas de rôle causal en lui-même. Conclusion Ces résultats pharmaco-génétiques indiquent qu’un facteur génétique est associé avec la résistance aux médicaments anti-épileptiques.

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Étude commentée

Association of multidrug resistance in epilepsy with a polyporphism in the drug-transporter gene ABCB1 (N Engl J Med; 348: 1442-8)

Commentaires

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Cette étude montre que le polymorphisme C3435T du gène ABCB1 est associé à une résistance aux médicaments antiépileptiques, indépendamment du type de l’épilepsie et des médicaments antiépileptiques utilisés.Un certain nombre d’éléments plaident en faveur de la validité de l’étude:recrutement consécutif des patients, définition satisfaisante de la résistance aux anti-épileptiques, analyse en aveugle du DNA, contrôle génomique à l’aide de marqueurs non liés à ABCB1 montrant l’absence de différence de structure entre les populations. On sait que le génotype CC est associé à une augmentation des taux et de l’activité de la protéine ABCB1.Les taux de RNA messagers ABCB1 les plus élevés sont observés chez les patients porteurs du génotype CC et les taux les plus bas chez ceux qui ont le génotype TT. Par ailleurs, le transport de la rhodamine, qui est un marqueur des capacités de transport de la glycoprotéine P (ABCB1) est plus élevé chez les patients CC que TT; les patients CT ont une fonction intermédiaire. Ces constatations confirment l’existence d’un lien entre le polymorphisme C3435T et les capacités de transport de ABCB1. Cependant, comme le soulignent les auteurs, ce polymorphisme n’est probablement pas la cause directe de la résistance aux médicaments anti-épileptiques. On sait en effet qu’il est silencieux puisqu’il ne modifie pas la séquence des acides aminés. Cependant,il siège dans un bloc de déséquilibre de liaison intéressant la plus grande partie du gène ABCB1, ce qui suggère une liaison du polymorphisme ABCB1 C3435T avec le site causal. L’identification du site causal nécessiterait le séquençage du gène ABCB1 et une analyse fonctionnelle détaillée pour déterminer si des mutations,chez les patients qui ont une épilepsie pharmaco-résistante, peuvent affecter la fonction des produits de ce gène. Dans cette étude concernant le polymorphisme du gène ABCB1, la probabilité de résistance au traiteanie

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ment était de 75,3 % avec le génotype CC et de 53,4 % avec le génotype TT. Ce résultat est en faveur de l’intervention d’un facteur génétique dans la résistance aux antiépileptiques, sans qu’il soit pour autant possible de prédire cette résistance qui est probablement multifactorielle, faisant intervenir d’autres facteurs génétiques et non génétiques.Des études expérimentales ont montré que les crises elles-mêmes induisent les gènes de résistance multi-médicaments,ce qui incite à entreprendre un traitement agressif aussi précoce que possible des crises, visant à les supprimer complètement. À vrai dire, la situation est encore compliquée par le fait que certains médicaments anti-épileptiques sont capables aussi d’augmenter l’expression de ces gènes. Ces données ouvrent de nouvelles voies de recherche dans le domaine de l’épilepsie.La mise en évidence d’associations génétiques autres que le polymorphisme ABCB1 dans l’étude de populations diverses pourrait permettre de prévoir une résistance aux traitements chez les patients épileptiques. Par ailleurs, le développement de médicaments anti-épileptiques qui ne soient pas des substrats des protéines transporteuses, notamment du transporteur ABCB,et/ou l’inhibition de ces systèmes de transport, pourrait améliorer l’efficacité des traitements anti-épileptiques chez certains patients ayant une épilepsie pharmaco-résistante. Avant que ces perspectives ne deviennent réalité, il convient de conserver présent à l’esprit le fait que le caractère réfractaire d’une épilepsie peut être plus apparent que réel, lié à des facteurs aussi divers qu’une non compliance, l’administration du médicament à une posologie insuffisante,le choix d’un médicament non adapté au type de l’épilepsie,susceptible parfois d’augmenter la fréquence des crises,la méconnaissance d’interactions médicamenteuses,voire l’existence de pseudo-crises.Il appartient à l’épileptologue de déceler ces causes de résistance apparente et d’y remédier, en ayant conscience qu’il peut y avoir une limite à ses efforts liée au génome du patient. ■

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