Fisiologia del dolore

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¶ I – 17-003-F-10 Fisiologia del dolore R. Peyron Il dolore fisiologico, o nocicezione, è un’esperienza multidimensionale o composita, che fa interve...

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¶ I – 17-003-F-10

Fisiologia del dolore R. Peyron Il dolore fisiologico, o nocicezione, è un’esperienza multidimensionale o composita, che fa intervenire diversi sistemi, percettivi, emotivi, dell’attenzione, motori, anticipatori La messa in gioco di queste diverse componenti permette quindi la costruzione di una risposta integrativa. In questo articol, consideriamo una prima parte anatomica, descrivendo le vie della nocicezione, quindi una seconda parte anatomofunzionale, descrivendo ciò che conosciamo nell’uomo circa le modalità di funzionamento delle strutture coinvolte in presenza di uno stimolo doloroso. In questa seconda parte sono affrontate in particolare le principali modulazioni del dolore conosciute ad oggi, compresi i dispositivi terapeutici che permettono di alleviare i pazienti nella pratica medica. Una parte importante dei dati presentati nell’ultimo capitolo fa ricorso agli studi condotti mediante tomografia con emissione di positroni (TEP), risonanza magnetica funzionale (RMf), o magnetoencefalografia (MEG). © 2007 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Dolore fisiologico; Nocicezione; Fascio spinotalamico; Struttura sopraspinale; Nucleo talamico; Thermotest®

Vie anatomiche

Struttura dell’articolo ¶ Anatomia delle vie della nocicezione Vie anatomiche Principi fisiologici della nocicezione

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¶ Anatomia funzionale del dolore «Matrice dolore» Significato fisiologico delle attivazioni cerebrali

6 7 7

¶ Tecniche di esplorazione del dolore Analisi quantificata della sensibilità spinotalamica (Thermotest®) Potenziali evocati laser o nocicettivi Riflesso nocicettivo in flessione, o riflesso RIII

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¶ Conclusione

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■ Anatomia delle vie della nocicezione I dati anatomici e fisiologici delle «vie» o delle strutture che permettono di veicolare e integrare una sensazione dolorosa sono solo parzialmente note e derivano in gran parte da studi animali; difatti, i dati umani sono ancora parcellari ed essenzialmente elettrofisiologici. Le «vie» e le strutture che conducono e analizzano il carattere doloroso di uno stimolo nocicettivo [1] sono strettamente legate alle vie della sensibilità (il che spiega in alcuni casi patologici le interferenze tra sensibilità e nocicezione, cfr. capitolo sul dolore neuropatico), ma sono anche sotto la dipendenza di sistemi di controllo che modulano la percezione dolorosa. Neurologia

Le strutture coinvolte nella nocicezione sono descritte progressivamente seguendo il percorso del messaggio nocicettivo nel sistema nervoso, dalla periferia al livello centrale. [2-4]

Alla periferia Fin dal livello periferico (tegumenti, articolazione, ossa), le caratteristiche dello stimolo nocivo sono codificate e il messaggio nocicettivo deriva dall’attivazione di recettori periferici, o nocicettori, che sono classificati in due categorie secondo la loro funzione: • i meccanonocicettori Ad (in minor misura Ab), che rispondono a stimoli principalmente meccanici e al caldo. Sono divisi in due sottogruppi. Il tipo IA è sensibile agli stimoli meccanici, con una soglia di risposta bassa e al caldo con una soglia di risposta elevata. La conduzione si effettua quindi tramite le fibre Ad ma anche Ab. Il tipo IIA ha un profilo di risposta opposto, elevato per le stimolazioni meccaniche e basso per le stimolazioni calde, segnalando la prima sensazione dolorosa. [5] Questi nocicettori contribuiscono anche in periferia alla sensazione di dolore al freddo, poiché essi si attivano per temperature inferiori a 0 °C; [6] • i nocicettori C polimodali, che rispondono a stimolazioni nocicettive intense (soglia di risposta elevata) meccaniche, termiche e chimiche. Essi rappresentano il 75% delle afferenze cutanee. Da un punto di vista più biochimico, alcuni nocicettori sono dei recettori canali specifici attivati da una temperatura nociva o, per esempio, un’acidificazione. Essi possono assumere, in alcune condizioni, un comportamento di sensibilizzazione simile all’iperalgesia. [7] In condizioni normali, questi canali funzionano per una determinata soglia termica. [8] Il recettore

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Talamo mediano Corteccia cingolata Corteccia frontale Striato

Corteccia SII Motorio GABA

Nucleo reticolare

N3

Via (paleo)-spinore ticolo-talamica

Talamo

Figura 1. Principali vie anatomiche che interTalamo laterale Corteccia parietale vengono nella nocicezione e i loro sistemi di Corteccia insulare controllo. Avanzamento dalla periferia (basso a sinistra) alla corteccia (in alto a destra) attraverso il tronco cerebrale. Sulla parte sinistra della figura, rappresentazione schematica dei sistemi di regolazione e di modulazione. NGB: nucleo di Goll e Burdach (gracile e cuneiforme); NGC: nucleo gigantocellularis; NRM: nucleo raphe magnus; NRP: nucleo reticolare pontino; SGPA: sostanza grigia periacqueduttale; RpB: regione parabrachiale; IT: ipotalamo; NA: nucleo amigdala; E: interneurone midollare da enchefalina; 5-HT: serotonina; N1, N2, N3, N4: 1o , 2o , 3o e 4o neurone della via spinotalamica.

N4

IT

NA

Via paleo-spino-talamica SGPA

SGPA

RpB 5-HT

NRP

NRM

RMf

Via spino-pontoamigdala Via spino-ipotalamica

NGC Tratto laterodorsale

Corno posteriore

NGB

E

Controllo di porta

Cordone anterolaterale: fascio neo-spinotalamico

N2

N1 Vie lemniscali

Controlli

Vie anatomiche

alla capsaicina TRPV1 (transient receptor potential) ne è l’esempio: funziona per una soglia termica superiore a 43 °C, ma sono stati identificati altri cinque canali con diverse soglie di attivazione termica (TRPV2-4, TRPM8, TRPA1). Il messaggio nocicettivo è allora veicolato verso il midollo spinale dalle fibre Ad (poco mieliniche, da 1 a 5 mm, da 4 a 30 m/s) e C (amieliniche, da 0,3 a 1,5 mm, da 0,4 a 2 m/s). Queste fibre, non esclusivamente nocicettive, sono rappresentate all’80% dalle fibre C per le afferenze cutanee, e interamente per le afferenze viscerali. L’attivazione delle fibre Ad è responsabile di una percezione dolorosa acuta, localizzata, a tipo di breve puntura, indicata sotto il termine di «dolore rapido», quella delle fibre C di una percezione ritardata, più diffusa, che tende ad allargarsi, a tipo di bruciore, indicata sotto il termine di «dolore lento» o «tardivo».

Ingresso nel midollo Le fibre afferenti Ad e C terminano soprattutto a livello degli strati superficiali (I e II) dei corni posteriori del midollo. Queste fibre hanno una proiezione metamerica anche per i piani soprae sottostanti (da uno a sei segmenti), il che spiega alcune situazioni di dislivello tra il livello di una lesione e il livello del dolore. Sole le fibre Ad entrano più in profondità nello strato V. La neurotrasmissione si realizza grazie a numerosi mediatori tra cui l’adenosina trifosfato (ATP), il glutammato, l’aspartato, il NO, la sostanza P, la colecistochinina (CCK), il calcitonin generelated peptide (CGRP), la somatostatina, il vaso-intestinalpeptide (VIP), le neurochinine ecc. A questo livello si verifica una convergenza viscerosomatica (negli strati I e V): le afferenze viscerali, rare, convergono con le afferenze somatiche, maggioritari, sulla stessa popolazione neuronale relè, a spiegare i fenomeni di dolori proiettati delle regioni viscerali sulle regioni somatiche corrispondenti.

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I neuroni relè nascono nello strato I, nella parte esterna dello strato II, negli strati IV-V, VII, VIII del corno posteriore del midollo e formano il fascio spinotalamico. Sono di tre tipi: • i neuroni nocicettivi non specifici, che rispondono sia agli stimoli meccanici lievi sia agli stimoli meccanici o termici nocivi. Sono i neuroni wide dynamic range (WDR), localizzati principalmente nello strato V, ma anche negli strati più superficiali; • i neuroni nocicettivi specifici, localizzati principalmente nello strato I, attivati solo con stimolazioni meccaniche o termiche dannose; • una popolazione di scoperta più recente, localizzata nello strato I, che riceve afferenze Ad e C, e che codificano progressivamente e specificamente la sensazione di freddo e di dolore al freddo. [9-12] In generale, i neuroni perdono la loro specificità e la loro selettività con la profondità della loro localizzazione nel midollo, ma subiscono maggiori influenze sopra- e sottostanti, tramite interneuroni, o sensibilizzazioni, e inibizioni. [4] Inoltre, i neuroni del fascio spinotalamico nati negli strati I, IV e V proiettano sul talamo laterale (nucleo ventro-postero-laterale, VPL), mentre quelli che sono nati negli strati VII e VIII proiettano medialmente sul nucleo centralis lateralis (CL).

Vie ascendenti (Fig. 1) Fascio spinotalamico e spino-reticolo-talamico Le fibre ascendenti che trasportano le informazioni nocicettive provengono essenzialmente dai neuroni, i cui assoni decussano a livello segmentario e viaggiano lungo il cordone anterolaterale. Esse costituiscono il fascio spinotalamico (neospino-talamico), formato da assoni dei neuroni degli strati I e IV-VIII, e si distribuisce nel talamo laterale o nei nuclei mediani del talamo. I neuroni specifici al freddo dello strato I hanno, in Neurologia

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questo cordone anterolaterale, una proiezione ristretta in un nucleo talamico specifico, il VMPo (parte posteriore del nucleo ventromediale). [10, 13, 14] Più in profondità nel cordone anterolaterale, il fascio spinoreticolo-talamico (paleo-spino-reticolo-talamico) emette in modo non sistematizzato alcune proiezioni nella sostanza reticolare, dal bulbo al mesencefalo (nucleo reticolare laterale e gigantocellularis), e nel talamo. Queste proiezioni sono omo- e controlaterali con un abbozzo di rappresentazione somatotopica; esse proiettano quindi bilateralmente su entrambi gli emisferi cerebrali con larghi campi recettori. [15] Questi due proiezioni reticolari e talamiche funzionano di concerto, il nucleo gigantocellularis essendo connesso con le strutture talamiche mediane come il nucleo centro mediale (CM) e il nucleo parafascicularis (Pf). [16] Altri contingenti Il contingente spino-(ponto-) mesencefalico prende origine negli strati I e IV-VI del corno posteriore e termina nella sostanza grigia periacqueduttale (SGPA) del mesencefalo e nell’area parabrachiale (ponte). [15, 17] Altri due contingenti ascendenti di importanza funzionale inferiore e omolaterali sono costituiti dal fascio spino-cervicotalamico, la cui esistenza è discussa, e dalle fibre postsinaptiche dei cordoni posteriori che viaggiano nei cordoni posteriori per veicolare le informazioni nocicettive provenienti dal corno posteriore del midollo. Due vie ascendenti di descrizione più recente La via spino-(trigemino-) pontoamigdaliana fa intervenire una struttura chiave, il nucleo parabrachiale, che si estende dalla parte dorsolaterale del ponte al tegmento mesencefalico. Questo nucleo riceve, sulla sua parte laterale, delle afferenze provenienti dagli assoni degli strati I, V e X del corno posteriore del midollo e proietta in seguito sull’amigdala. [18-21] La via spinoipotalamica, diretta, di scoperta recente, [22-24] segue un percorso parallelo alle vie ascendenti multisinaptiche fino all’ipotalamo e risponde in modo preferenziale alle stimolazioni nocicettive. Questa via potrebbe essere coinvolta nelle reazioni di adattamento lente di tipo umorale o di stress al dolore.

Strutture sopraspinali Nuclei talamici specifici e le loro proiezioni corticali (Fig. 2 A) Il punto di incontro privilegiato delle vie della nocicezione è rappresentato dal talamo (complesso ventrobasale[VB] nell’animale, talamo laterale, soprattutto nucleo VPL nell’uomo), dove proietta uno dei due contingenti del fascio spinotalamico, [25-28] ma anche le afferenze lemniscali in provenienza dai nuclei delle colonne dorsali (nuclei di Goll e Burdach). Le connessioni con le corteccie somatosensitive primarie (SI) e secondarie (SII) sono dense, soprattutto nate dal talamo laterale nel ratto [29] e nella scimmia [.30-32] Si suppone che la proiezione di questi neuroni talamici sulla corteccia somestesica primaria (SI) permetta l’analisi sensoridiscriminativa dello stimolo nocivo (tipo e intensità di stimolo utilizzato, riferimento topografico preciso). Il transito del messaggio nocicettivo da SI non è tuttavia indispensabile, poiché alcune proiezioni si effettuano direttamente dal talamo all’area SII e sono sufficienti a trasmettere le informazioni nocicettive. [33, 34] Sono state recentemente individuate proiezioni dirette dal talamo verso una corteccia insulare specializzata nell’analisi discriminativa della sensazione di freddo, compreso per il freddo doloroso. Questa via specifiche al freddo, con relè nel VMPo (cfr. supra), proietta abbondantemente sulla corteccia insulare, in prossimità delle aree gustative (Fig. 2 A), in proporzione inferiore su SI (aree 3a e 3b) e nella corteccia premotoria. [10, 14] All’infuori del complesso talamo specifico - corteccia discriminativa Sono stati messi in evidenza altri neuroni che rispondono alle stimolazioni nocicettive, ma che sono privi di capacità di Neurologia

codificazione sensoridiscriminativa, nel talamo mediale o intralaminare (nuclei CL, CM, Pf). Il contingente del fascio spinotalamico che proietta sul talamo mediale termina nel nucleo CL, le cui proiezioni predilette si effettuano sulla corteccia precentrale e cingolata, [35-37] sulla corteccia frontale, sul cervelletto, sullo striato, sull’ipotalamo e sul sistema libico. [33, 34, 38-40] L’area 24 riceve afferenze dai nuclei talamici mediali contenenti neuroni sensibili agli stimoli nocicettivi [41-45] (Fig. 2 B). Queste proiezioni anteriori permetterebbero l’elaborazione di una reazione motoria di difesa a uno stimolo doloroso, l’analisi della componente emotiva del dolore, e alcune proiezioni sulle aree parietali posteriori (aree 40 e 7) dai campi recettori ampi, bilaterali, sensibili ai fenomeni attenzionali. Interconnessioni corticocorticali o cortico-sottocorticali Le interconnessioni corticocorticali o cortico-sottocorticali tra le diverse strutture sopraspinali coinvolte nella nocicezione sono numerose e diffuse. L’insula è largamente connessa [33, 46] sia a SI, SII, all’area cingolata 24 e riceve afferenze dal nucleo ventromediale. [33] e dal VMPo [10] Queste connessioni possono anche estendersi oltre il talamo a partire dalla corteccia cingolata verso il nucleo raphe magnus (NRM) [47] e la SGPA. [48-50] Le regioni premotorie intervengono in queste reti, poiché SI, SII, il VL, il VPL, la SGPA proiettano sull’area motoria (area 4); i nuclei IL e i nuclei del rafe proiettano sulle regioni sottocorticali della regione precentrale. I relè talamici di origine cerebellare (nucleo ventrolaterale, VL e nucleo ventrale intermedio, Vim) proiettano sulla corteccia prerolandica [.50-52] Viceversa, le connessioni multiple nel senso corteccia - talamo si effettuano di SI, SII, dall’area 4, 5, 6 al VP. Sistemi di controllo (Fig. 1) Sono segmentari e soprasegmentari. Controllo segmentario Il controllo segmentario spinale costituisce il «controllo di porta», o gate control, descritto da Melzack e Wall, [53] in cui l’attività delle grosse fibre mieliniche Ab che veicolano le sensazioni tattili lievi esercitano, nel corno posteriore, un effetto inibitore presinaptico sui neuroni nocicettivi. Questo controllo inibitore segmentario è utilizzato quando in risposta a un’aggressione dolorosa, ci strofiniamo oppure muoviamo la mano. Questo controllo naturale è utilizzato in campo terapeutico durante la neurostimolazione elettrica transcutanea (TENS) o durante la stimolazione dei cordoni posteriori. Più recentemente, è stato anche messo in evidenza un controllo inibitore sui neuroni specifici al freddo dello strato I con stimolazioni calde in periferia. [54] Controlli soprasegmentari I controlli soprasegmentari sono essenzialmente discendenti e inibitori, di origine corticale o bulbo-ponto- mesencefalica. Il primo sistema discendente inibitore nasce nella SGPA alla sua parte ventrale (nucleo dorsale del rafe) ricca in serotonina e nel NRM, e segue il fascio dorsolaterale del midollo. I nuclei del rafe, pontini o bulbari, soprattutto il NRM bulbare, proiettano intensamente sul corno dorsale attraverso il quadrante ventrale del midollo [55] e sembra che l’effetto della stimolazione della SGPA sul corno dorsale sia trasmesso con la mediazione del NRM. Questo sistema inibitore transsigmoideo serotoninergico agisce per inibizione presinaptica sulle afferenze nocicettive del corno posteriore, mediante un interneurone enchefalinergico che ostacola la liberazione di sostanza P. La presenza di altri controlli sovraspinali che coinvolgono la corteccia o il talamo, o le loro connessioni eventuali con i controlli discendenti sopraccitati, è suggerita da alcuni dati anatomici e sperimentali. Sono state individuate connessioni dirette tra SI e insula e nucleo trigeminale caudale, tra corteccia motoria primaria, SI, SII e nucleo cuneatus e tra corteccia motoria primaria, SI, SII e nucleo dorsale del bulbo. [56] A livello talamico, si organizzano dei controlli complessi della nocicezione tra il talamo laterale, il talamo mediale, il nucleo

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Avt

Corteccia gustativa

-2,0 mm

-3,0 mm

-4,75

Arr

-5,75 Csl

LH

10 mm H

LP MD CM

R

Pv

VP

Pt VMb

CL MD

MH

Pla

MH

-9,25

-6,75

Pt

CM

LP Pla

VP

PO MG

VPI LGN

VMPo

VMPo

SN

LGN

1 mm

A SII

GCA (Vlo) Pf +, VPL-,VPM

L + 14,0 mm LD VLp VA

Avt

PAG

CL MD

Plm

(Sm)

SI (3a, 3b) Corteccia precentral

VPI

CM

Pla

(7b)

Arr

VPM VMpo SG VM VMP PO MG Sth

Freddo-gelo

VLa

Gustativa

R

BA 40

Corteccia insulare (ant dorsale ++, posteriore)

B

reticolare e la corteccia. La regolazione o l’equilibrio tra questi due sistemi laterali e mediani potrebbe essere svolto dal nucleo

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Figura 2. A. Nuclei talamici e proiezioni opercolo-insulari (adattato da Craig et al., 1995). Il nucleo VMPo, specifico della sensazione di freddo, proietta (cluster scuri) sulla corteccia opercolo-insulare, in prossimità della corteccia gustativa (*) che, a sua volta, riceve afferenze talamiche (*). B. Nuclei talamici e le loro efferenze corticali. I nuclei inferiori e posteriori , VPM, VMb, VMPo proiettano essenzialmente sulla corteccia discriminante parietale e opercolo-insulare, mentre i nuclei più anteriori e più alti proiettano su altre strutture, in particolare dell’attenzione: corteccia cingolata anteriore (GCA), area parietale posteriore (area di Brodmann 40, BA40).

reticolare del talamo, che rappresenta un’interfaccia tra le sue afferenze provenienti dal talamo laterale e dalla corteccia Neurologia

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SI

Sistema mediano Corteccia frontale Corteccia cingolata Insula Corteccia limbica Striato Nuclei CL, CM e Nuclei intralaminari Via (paleo)-spinoreticulotalamica e paleo-spinotalamica

Conduzione lenta Dolore sordo Scarsa sistematizzazione Non discriminante Componente affettiva ed emotiva Veglia e difesa Recettori oppiacei +++

Sistema laterale

GCA InsSII NA

Talamo mediano

Reticolare

Circuito TCT Nucleo reticolare Talamo laterale

Tectum

Conduttore rapido Dolore acuto Sistematizzazione Discriminante Analisi qualitativa della stimolazione nociva (localizzazione, durata, natura Recettori oppiacei+

NGB

attraverso il circuito talamo-cortico-talamico e le sue efferenze inibitorie mediate dall’acido gamma-amino-butirrico (GABA) [57, 58] sul talamo mediale. [59-62] Le proiezioni corticospinali dirette esercitano una inibizione presinaptica sui neuroni del corno posteriore, poiché la stimolazione della corteccia motoria, somestesica, orbitale, o del fascio piramidale inibisce i neuroni relè degli strati I e V. [63-67] Anche il controllo talamico di natura inibitoria sul corno posteriore è dimostrato, poiché la stimolazione talamica può inibire le risposte nocicettive dei neuroni spinali. [68, 69] Infine, un sistema più diffuso organizzato in un circuito di retroazione negativa spino-bulbo-(-ponto- mesencefalo) spinale permette una inibizione plurisegmentaria della trasmissione nocicettiva a livello midollare. Questo controllo corrisponde al controllo inibitore diffuso (diffuse noxious inhibitory control ou DNIC), [70, 71] correlato elettrofisiologico dei fenomeni clinici di «contro-irritazione» riscontrati per esempio durante l’applicazione di un’intensa stimolazione nociva. In campo terapeutico, è probabilmente questo effetto che viene utilizzato in agopuntura. [72] Una stimolazione intensa, applicata su un segmento corporeo, provoca un’inibizione diffusa delle risposte del corno posteriore del midollo a livello di altri segmenti, attraverso un circuito che segue le vie ascendenti (spinotalamico), fino alla SGPA e il NRM e utilizzando, per la messa in gioco di questa inibizione, le vie discendenti (dorsolaterali) sul corno posteriore del midollo. I neuroni del nucleo reticulare dorsalis del ratto, della formazione reticolare bulbare della scimmia, [73] ricevono afferenze midollari provenienti dagli strati V, VI, VII, X del corno posteriore. Questi neuroni inviano proiezioni ascendenti verso la formazione reticolare e verso il talamo mediale, e soprattutto proiezioni discendenti verso il corno dorsale lungo tutto il midollo. [74, 75] Essi possiedono in particolare una capacità di rappresentazione dell’intensità degli stimoli nocicettivi con le caratteristiche elettrofisiologiche (assenza di scariche spontanee, postscariche, sensibilizzazione, campi recettori estesi su tutto il corpo) che potrebbero rendere conto del loro coinvolgimento in un sistema di tipo DNIC. [76]

Organizzazione funzionale (Fig. 3) Si distingue, fin dal livello periferico, un doppio sistema che mette in gioco successivamente, per uno stimolo cutaneo di intensità crescente, le fibre Ab (stimolazione tattile indolore), e quindi Ad e C. Questo sistema funzionale riflette le due componenti possibili della percezione dolorosa, rapida di Neurologia

Corteccia parietale (SI-SII) Insula VPL Via neo-spino-talamica

Figura 3. Organizzazione funzionale delle vie della nocicezione (adattato secondo Césaro, 1994). Il sistema nocicettivo può essere suddiviso in due sistemi paralleli, laterale e mediano. Il sistema laterale che assicura una funzione discriminativa proietta sulla corteccia somatosensoriale primitiva (SI), secondaria (SII) e insulare (Ins), mentre il sistema mediano stabilisce proiezioni sulla corteccia cingolata anteriore (GCA) e l’amigdala (NA: nucleo amigdala). NGB: nucleo di Goll e Burdach (gracile e cuneiforme); circuito TCT: circuito talamo-cortico-talamico.

valore localizzatorio (Ad), permettendo il riflesso di allontanamento, più lento (C), che traduce la lesione tissutale che persiste o cresce in intensità. A valle di questi sistemi di nocicettori, si distinguono schematicamente due sistemi funzionali a partire dalle vie ascendenti e della loro distribuzione alle strutture cerebrali [1, 77] (Fig. 2): • un sistema laterale, rapido, incaricato dell’analisi qualitativa, sensoridiscriminativa (localizzazione, durata, tipo di stimolazione nociva), che mette in gioco le vie neospinotalamiche, il talamo laterale (VPL) e le sue proiezioni sulle corteccie somestesiche primaria e secondaria (SI e SII) e insulari; • un sistema mediano, lento, responsabile del dolore sordo, mal sistematizzato, implicato nella componente affettiva e emotiva della percezione dolorosa e che mette in gioco le vie paleo-spino-reticolo-talamiche, le proiezioni spinotalamiche sui nuclei mediani del talamo (nuclei CL, CM e Pf), le quali proiettano a loro volta sulla corteccia frontale, cingolare e insulare. [33, 38-40] A differenza del sistema laterale, questi neuroni non sono capaci di effettuare una codificazione sensoridiscriminativa, ma sembrano implicati nelle reazioni di veglia o di difesa in caso di stimolo doloroso. Questo dualismo funzionale è confermato dai dati delle registrazioni dei neuroni o in vivo delle strutture cerebrali nell’uomo. Per il sistema laterale sono stati individuati dei neuroni nocicettivi in SI, certamente in bassa densità, ma con la capacità di codificazione per l’intensità dolorosa. [78] Risposte nocicettive sono state anche registrate in superficie dell’opercolo parietale. [79, 80] In profondità, recenti studi hanno dimostrato, nell’uomo, la presenza di due zone corticali, SII e l’insula, capaci di adattare la loro risposta all’intensità del dolore e dello stimolo. [81-83] Per il sistema mediano, invece, le risposte cingolari anteriori, descritte a volte come specificamente nocicettive e registrate anche nell’uomo, [84] hanno alcune funzioni diverse, associate ma non direttamente nocicettive, come l’anticipazione dolorosa [85] , alla risposta motoria o all’attenzione [86, 87] o all’emozione indotta dallo stimolo. [88] È interessante avvicinarci alle caratteristiche istochimiche del sistema oppioide che segue una ripartizione preferenziale nelle strutture cerebrali del sistema mediano. In effetti, la SGPA, i nuclei intralaminari del talamo e le sue proiezioni corticali cingulari e prefrontali sono strutture ricche di recettori oppioidi. [89-91] Nell’uomo, gli studi condotti con TEP con un ligando dei recettori oppiacei permettono di confermare questa

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organizzazione in un doppio sistema istochimico sulle proiezioni corticali, con un’alta densità di recettori nel cingolo e sulla corteccia prefrontale e una riduzione focalizzata nella corteccia somatosensitiva. Sembra quindi che la distinzione tra questi due sistemi laterali e mediani non sia artificialem ma basata su elementi anatomici, elettrofisiologici e anche istochimici.

Principi fisiologici della nocicezione In periferia, i nocicettori hanno una soglia di scarica ben correlata alla soglia della sensazione dolorosa, e aumentano la loro frequenza di scarica in funzione dell’intensità della stimolazione nocicettiva. La stimolazione ripetuta dei nocicettori induce fenomeni di sensibilizzazione con diminuzione della soglia, aumento dell’ampiezza delle risposte e attività spontanee che potrebbero essere all’origine di fenomeni patologici di iperestesia periferica. I nocicettori agiscono come i trasduttori periferici. Diversi recettori dotti TRPV1-4, TRPM8 e TRPA1 sono identificati come rispondenti a variazioni della permeabilità membranica a temperature specifiche. [7, 8] Altri recettori canali ASIC3 (acidsensing ion channel) rispondono all’acidità ambiente e indicano per esempio l’eccesso di acido lattico in caso di necrosi muscolare. [92] In alcuni modelli genetici di alterazione dei canali del sodio (Na v 1.7), che caratterizza l’eritromelalgia, esiste uno sregolamento delle terminazioni nervose con comparsa di sensazioni termiche calde e dolorose (ustioni) durante lo sforzo o l’esposizione al caldo. Questa entità è la prima ad associare un’anomalia genetica e un’anomalia di percezione del dolore. [93] Essa apre quindi la possibilità di sregolamenti di origine genetica delle capacità di percezione dolorosa, mediante modifiche canalari o biochimiche a livello dei nocicettori. Questi nocicettori sono sottoposti all’influenza di sostanze chimiche algogene (K+, istamina, serotonina, chinine, sostanza P, prostaglandine). liberate mediante uno stato infiammatorio locale responsabile del dolore periferico da eccesso di nocicezione, o con un riflesso assonale dopo stimolazione ripetuta o prolungata dei nocicettori che porta a uno stato di infiammazione neurogena. Le stimolazioni dolorose portano fisiologicamente all’attivazione di neuroni del fascio spinotalamico del corno posteriore del midollo. Sono specificamente nocicettivi, o non specificamente nocicettivi (WDR, cfr. supra). La ripetizione di stimoli nocivi può provocare un fenomeno di sensibilizzazione di questi neuroni. Esiste quindi, fin dal livello periferico (nocicettori) e fin dal corno posteriore, una vera codificazione dei messaggi dolorosi. Nel talamo laterale i neuroni lemniscali sono associati ai neuroni spinotalamici, di cui solo una parte relativamente esigua risponde agli stimoli dolorosi. [94-97] Si è tuttavia potuto registrare, in questi neuroni del talamo laterale, una vera codificazione sensoridiscriminativa delle stimolazioni dolorose. Questi neuroni sono attivati da stimoli nocivi, con una soglia di attivazione che corrisponde alla soglia dolorosa e con una frequenza correlata all’intensità dello stimolo, alla sua durata e, a volte, alla sua ripartizione topografica. [94, 98, 99] Fenomeni di sensibilizzazione sono stati registrati a questo livello, reversibili dopo interruzione del fascio spinotalamico. [99, 100] Il nucleo VPM del talamo riceve afferenze dallo strato I del corno posteriore del midollo [33] e contiene una forte concentrazione di neuroni che rispondono a stimoli nocicettivi. [10] Infine, la stimolazione del VPMo induce una sensazione di freddo. [13] La stimolazione dei nuclei talamici mediali (CM) provoca parestesie quindi un bruciore bilaterale sul corpo, nonché una risposta frontale bilaterale a 25 ms che precede la risposta postcentrale. [101] Questi dati confermano che le proiezioni dei nuclei mediali si effettuano di preferenza verso le regioni frontali. Si ritiene che le strutture mediane del talamo, come la formazione reticolare del tronco cerebrale, non siano in grado di codificare il quadro sensoridiscriminativo dello stimolo, ma proiettano sulle strutture striatali e sarebbero coinvolte nei meccanismi di difesa contro le aggressioni nocicettive. Questo sistema interverrebbe su entrambi gli aspetti emozionali e

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motivazionali del dolore in ragione delle connessioni con le strutture limbiche implicate nella dimensione emotiva della percezione dolorosa. È accettato il coinvolgimento delle corteccie somatosensitive (SI e SII) nella codificazione delle stimolazioni dolorose, come testimoniano le osservazioni di epilessia dolorosa [102-104] nelle quali una scarica origina da SI, o dalla regione centroparietale, o da SII. [105] Lo stimolo elettrico di SI, anche se è raramente dolente, [106] può anche provocare una sensazione di ustione e di pizzico. Invece, la registrazione dell’attività di queste strutture mostra risposte in alcune situazioni dolorose. La stimolazione della polpa dentaria si accompagna a una risposta elettrofisiologica della parte bassa di SI e di SII. [107] Altri esperimenti di stimoli nocicettivi si accompagnano a un’iperattività neuronale della corteccia somatosensitiva, [30, 107-111] anche se la proporzione relativa di neuroni che rispondono a uno stimolo nocicettivo è bassa. [78, 112, 113] Altre strutture corticali quali il giro cingolato anteriore (area 24) sono coinvolte nei fenomeni di nocicezione in maniera più o meno specifica. In questa struttura neuroni nocicettivi sono stati identificati nell’animale [114] e nell’uomo. [84] Risposte nocicettive del cingolo registrate con stereotassia (durante una cingolotomia) nel paziente psichiatrico confermano il coinvolgimento di questa struttura, che sembra quindi intervenire nei fenomeni nocicettivi in senso lato, ma più particolarmente sui fenomeni di tolleranza alla dolore. [115, 116] Inoltre, le lesioni del cingolo (cingolotomia) utilizzate con alcuni benefici come terapeutica analgesica sono note per alterare più particolarmente la componente affettiva o emotiva della risposta al dolore. [116-118] Lesioni corticali vicine alla corteccia opercoloparietale (insula, corteccia frontoparietale, SII) possono provocare una analgesia o addirittura la scomparsa di un moncone doloroso, perfino una asimbolia al dolore. [119] A queste si possono collegare le osservazioni della condizione chiamata disconnessione sensorilimbica [120, 121] dopo lesione della corteccia insulare e le sei osservazioni di lesioni insulari che risparmiavano la soglia percettiva al dolore, l’analisi sensoridiscriminativa, la reazione vegetativa, ma avevano perso la reattività al dolore e presentavano una tolleranza e una resistenza anormali in occasione di stimolazioni intense e prolungate. [122] In queste lesioni insulari il deficit sarebbe di tipo limbico ed emotivo, e gli autori pongono l’ipotesi di un’interruzione delle connessioni tra l’amigdala e le regioni parietali, l’area SII, che funziona correttamente per l’analisi qualitativa consapevole del dolore. Infine, è probabile che altri processi oltre a quelli puramente legati alla nocicezione, in particolare dell’attenzione, della memoria o emozionali, intervengano nella percezione dolorosa, tanto è vero che le risposte cerebrali sono, verosimilmente, una rappresentazione cerebrale distribuita in una rete. Per esempio, il concetto classico di dolore-memoria, poco verificato in pratica, mostra a volte che la sensazione dolorosa può essere memorizzata e ricomparire in certe condizioni, dopo amputazione, con reviviscenza del dolore preoperatorio negli amputati. La riproduzione di dolori vissuti con forte componente affettiva in occasione della stimolazione talamica (posteriormente al nucleo Vc) è una illustrazione di questi fenomeni algomnesici. [123] Questo fenomeno suggerisce la presenza di una memoria sensitiva e nocicettiva, probabilmente causata da alterazioni centrali e/o dell’attenzione e della memoria in occasione di amputazioni. [124]

■ Anatomia funzionale del dolore Questo capitolo ha tratto molto benefico dai progressi del neuroimaging funzionali cerebrali dall’inizio degli anni Novanta. La diagnostica per immagini funzionale raggruppa la TEP che misura le variazioni del flusso ematico cerebrale (DSC), la risonanza magnetica funzionale (RMf) che misura le variazioni del segnale blood oxygen level dependent (BOLD) e la magnetoencefalografia (MEG), che misura le differenze di campo magnetico tra due condizioni. Queste tre tecniche permettono di mappare l’attività cerebrale emodinamica o elettrica, e di fornire un’immagine dell’attivazione cerebrale in rapporto con Neurologia

Fisiologia del dolore ¶ I – 17-003-F-10

SI (discriminazione)

SII (discriminazione)

BA47 - Nucleo caudato - BA40 (attenzione)

Insula (discriminazione ± affettività) Talamo (relè)

SMA - MI - cerebellum (motorio)

PCC ( ?) - ACC, motorio (emozione, cognizione, attenzione, stress, umore)

PAG (relé, controllo discendente)

Raro inconsistente 50-100 %

Amigdala (paura, anticipazione)

100 %

Figura 4. Revisione schematica delle risposte cerebrali al dolore (fisiologia) nel soggetto volontario sano. Ogni regione di interesse (ellisse) è una rappresentazione schematica delle regioni attivate da uno stimolo doloroso. La scala di colore rappresenta la frequenza e l’affidabilità delle risposte. Tra parentesi sono elencate le possibili funzioni di queste attivazioni.

una stimolazione dolorosa, rispetto a una stimolazione della stessa natura, ma che rimane sotto la soglia dolorosa. Esse non esplorano il midollo e molto difficilmente le strutture sottocorticali, in particolare il tronco cerebrale, che saranno dunque esplorati con altre tecniche. Esse danno dunque informazioni solo su entrambi le rappresentazioni corticali del dolore.

«Matrice dolore»

(Fig. 4)

In un volontario, un dolore termico si accompagna a un aumento quasi costante del FEC e del segnale BOLD nelle cortecce insulari, nelle aree SII. Si può pensare che si tratti delle attività di integrazione minimali di una sensazione dolorosa. In alcuni studi possono anche essere isolate. [125, 126]. L’attività del giro cingolato anteriore è quasi costante, ma può mancare in situazioni realmente dolorose. [125, 127-129] In modo sempre più incostante, l’attività è aumentata nel talamo e nell’area SI controlaterale. Le risposte insulari/SII, talamiche e SI dovrebbero riflettere l’aspetto discriminante del dolore. La risposta della corteccia SI, presente in circa la metà degli studi, appare legata alla superficie cutanea stimolata per unità di tempo; essa sembra quindi dipendente dalle sommazioni temporali e spaziali: è più estesa in occasione di una stimolazione fasica che al momento di una stimolazione tonica [130] ed è regolata dall’attenzione portata allo stimolo. [131, 132] La risposta talamica, spesso bilaterale, coinvolge probabilmente fenomeni attenzionali di «veglia» in risposta al dolore. [125] Allo stesso modo, la risposta cingolata (area di Brodmann 24 e 32) anteriore partecipa poco alla codifica dell’intensità dello stimolo o della sua localizzazione, ma riflette più sicuramente dei processi attentivi ed emozionali associati alla percezione dolorosa. D’altronde, in questa struttura, si distinguono varie suddivisioni: l’una si sovrappone in parte con le attività di orientamento e di identificazione del bersaglio, l’altra, più anteriore e rostrale, che corrisponde piuttosto all’attenzione sostenuta (esempio: Neurologia

Stroop). [87, 125, 133-136] Oltre all’aumento del flusso cingolato, l’attenzione allo stimolo si accompagna a un’attività della corteccia parietale posteriore (area di Brodmann, BA 40) e della corteccia prefrontale dorsolaterale (BA da 44 a 46) destre [125] che partecipano alla rete corticale dell’attenzione e/o della memoria. Le attivazioni dello striato, del cervelletto, dell’area motoria supplementare, meno discusse, potrebbero intervenire nella risposta motoria al dolore; l’attivazione periaquedottale potrebbe essere coinvolta nei controlli inibitori discendenti.

Significato fisiologico delle attivazioni cerebrali Cronologia Nelle attivazioni fisiologiche, in risposta a un dolore non tutte le risposte hanno le stesse funzioni. Diverse funzioni possono essere trattate in parallelo, contemporaneamente o in sequenza. A questo stadio, i dati sulla sequenza temporale delle risposte sono parcellari. Esse fanno ricorso ai potenziali evocati nocicettivi o alla MEG che permettono di conoscere la latenza di comparsa di una risposta. Così, sappiano che dopo una stimolazione laser sincronizzata, la regione opercolo-insulare controlaterale emette una risposta elettrica individuabile con elettrodi posizionati sullo scalpo, da 150 a 170 ms dopo stimolo. Questa risposta si bilateralizza dopo. Una seconda risposta si verifica dopo circa 350 ms, nelle regioni frontali mediane, in prossimità o nella corteccia cingolata anteriore (Fig. 5). Questi dati ottenuti in superficie sono confermati dalla MEG che localizza sorgenti magnetiche con risultati simili. Si può tuttavia argomentare, contro queste tecniche, il difetto di risoluzione spaziale, malgrado i 64 o 128 elettrodi posti in superficie e le modellizzazioni necessarie per ricollocare l’attività registrata nel cervello. Alcuni dati recenti forniti da registrazioni intracerebrali dirette in pazienti sono tuttavia concordanti con

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I – 17-003-F-10 ¶ Fisiologia del dolore

Opercolo

Insula anteriore

Giro cingolato medio

meno) dello stimolo. [125, 136] Queste risposte sono considerate di ordine dell’attenzione (attenzione spaziale diretta verso la stimolazione, che sia dolente o meno).

Risposta motoria associata

Figura 5. Risposte cerebrali al dolore ottenute con l’aiuto dei potenziali evocati laser. La stimolazione dolorosa è un impatto laser CO2. Alcuni elettrodi sono posizionati sullo scalpo del soggetto; permettono di registrare l’elettroencefalogramma che sarà in seguito indicizzato per escludere il rumore di fondo ed evidenziare le risposte elettriche cerebrali, sincronizzate con lo stimolo. Le prime attività sono controlaterali alla stimolazione, quindi diventano bilaterali (NP160 [ms]), diffondono alle regioni insulari (N220 [ms]) e quindi alle regioni cingolate anteriori e prefrontali (P350 [ms]).

questi studi e permettono di confermare i dati di superficie: i pazienti sono pazienti epilettici che subiscono impianti di elettrodi per definire la propagazione degli attacchi, in previsione di un intervento chirurgico. Se si sottopone il paziente a una stimolazione laser, gli elettrodi collocati nell’area SII e nell’insula controlaterale vedono comparire risposte elettriche, la prima in SII, dopo 200 ms, la seconda nell’insula dopo circa 250 ms. [83] Queste latenze sono chiaramente compatibili con i potenziali evocati di superficie, ma la risoluzione spaziale di questi dati (4 mm) permette di identificare, in uno stesso complesso anatomico (la regione opercolo-insulare), la localizzazione precisa delle fonti elettriche (Fig. 6). Sembra quindi che si seguano due risposte distinte in meno di 100 ms d’intervallo e che abbiano funzioni diverse nell’integrazione corticale del dolore.

Codifica dell’intensità dolorosa L’area SII sembra poter discriminare una stimolazione dolorosa da una non dolente; l’insula sembra capace di discriminazione tra una stimolazione dolorosa e molto dolorosa. Questi dati elettrofisiologici diretti raccolti in vivo, nell’uomo correlati alla percezione soggettiva di dolore, ci informano circa la funzione di queste aree corticali, e in particolare del fatto che queste regioni riguardano la codifica dell’intensità dolorosa. Altri studi meno invasivi, meno diretti, condotti con diagnostica per immagini permettono anche di confermare che la corteccia opercolo-insulare può codificare le caratteristiche fisiche della stimolazione, per esempio il livello di freddo [137] o di caldo. [138] Questi dati sono in accordo con i recenti sviluppi della neuroanatomia, poiché è stata scoperta una corteccia insulare specializzata nell’integrazione della sensazione di freddo. [10, 14]

Attenzione portata allo stimolo A differenza di questa corteccia specializzata nella codifica dell’intensità dolorosa, altre regioni cerebrali sono state identificate come non rispondenti a questo criterio. Sono, per esempio, le regioni prefontali dorsolaterali (aree di Brodmann 45-47) e la corteccia parietale posteriore (aree di Brodmann 40), che sono attivate indipendentemente dal carattere doloroso (o

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Le risposte di altre strutture che appartengono al sistema motorio sono probabilmente impegnate parallelamente ai processi di analisi della stimolazione, con la finalità di produzione di una risposta comportamentale adeguata, all’intrusione di una stimolazione nociva, o, in condizioni sperimentali, necessariamente un po’ artificiali, di controllo di una risposta motoria naturale. Il significato dell’attivazione del sistema motorio in occasione di una stimolazione dolorosa non è tuttavia ancora stata formalmente dimostrata. La ragione è che, in condizioni fisiologiche comuni, non è possibile dissociare una sensazione dolorosa intensa da una risposta motoria intensa, dato che i due parametri subiscono un accoppiamento intenso. A partire da una determinata soglia nocicettiva, si ammette che l’intensità della risposta motoria è proporzionale all’intensità del dolore percepito. L’assenza di condizione sperimentale che permetta una divisione tra questi due parametri, rende impossibile una manipolazione sperimentale, nella quale sarebbero dissociate le risposte cerebrali ritornando alla partecipazione motoria. È tuttavia verosimile che l’attivazione della corteccia motrice controlaterale durante il dolore (area 4 di Brodmann), dell’area motoria supplementare (SMA, area 6 di Brodmann), del cervelletto ipsilaterale al dolore, perfino del caudato controlaterale al dolore, siano attività collegate a una risposta motoria effettiva (allontanamento) o contenuta (controllo del movimento di allontanamento).

Particolarità della risposta cingolata anteriore Questa risposta è quasi costante negli studi di nocicezione. La localizzazione precisa delle risposte varia tuttavia molto da uno studio all’altro in questa struttura anatomicamente molto estesa in senso anteroposteriore. Le risposte più frequenti sono localizzate nella parte media del giro cingolato anteriore (grande ellisse sulla Fig. 4), dove dei neuroni nocicettivi sono stati registrati nell’uomo, [84] ma dove ha sede anche l’area 24’, implicata nella preparazione motoria [135, 139] e dove ha sede anche una suddivisione cognitiva di questa struttura (area 32), implicata nei fenomeni di attenzione. [87, 125, 133-136] L’organizzazione di questa regione appare quindi complessa e in particolare multimodalitare, capace di codificare la gravità del dolore, ma anche la risposta motoria o il carico dell’attenzione che gli si attribuisce. Le suddivisioni più rostrali chiamate anche perigenuali (circolo anteriore), meno costantemente attivate, hanno una funzione più emotiva associata a variabili come ansia, umore o stress, [140-146] componenti che possono essere messi in gioco in modo concomitante al dolore, ma in maniera non indispensabile. Alcuni dati recenti suggeriscono anche che questa suddivisione cingolata rostrale possa essere coinvolta in alcuni fenomeni di controllo del dolore, o fenomeni antalgici (Fig. 7). I dati radiologici concordano in effetti verso una attivazione di questa regione appena sono coinvolti dei processi provocando un sollievo del dolore, [147, 148] grazie alla somministrazione di morfinici, [149-151]all’effetto placebo, [151-154] o a modulazioni fisiologiche del dolore come l’ipnosi, [155] attraverso la distrazione, [156, 157] il controllo volontario e fisiologico del dolore [158] o le terapie invasive nei pazienti che soffrono di dolori cronici. [159-164] Infine, la parte più posteriore del giro cingolato anteriore e il giro cingolato posteriore sembrano implicati in maniera relativamente selettiva nella codifica dell’intensità dolorosa [165] e/o in processi emozionali, in particolare quelli che si riferiscono a se stesso o allo spazio corporale. [166].

Risposte amigdaloide Rare, queste risposte fanno seguito esclusivamente a un condizionamento verso il dolore. [167] Si trattava però di una struttura per la quale esisteva un forte preconcetto riguardo alla sua attivazione, in considerazione dei dati della sperimentazione Neurologia

Ampiezza della risposta (µV)

Fisiologia del dolore ¶ I – 17-003-F-10

Soglia percettiva

Soglia dolorosa

Intensità Figura 6. Risposte elettriche intracerebrali ottenute in vivo nell’uomo (Frot et al., 2006). Le registrazioni sono eseguite in pazienti candidati a un trattamento chirurgico della loro epilessia, dopo stimoli laser dolorosi. Gli elettrodi sono impiantati per ragioni epilettologiche nell’area SII (rossa) o nell’insula (blu). Quattro intensità di stimolazione laser sono utilizzate, sotto la soglia percettiva, alla soglia percettiva, alla soglia dolorosa e oltre la soglia dolorosa. Vengono rappresentate in ascissa sulla curva intensità-risposta stabilita per SII e per l’insula. Le risposte di SII sono più ampie alla soglia dolorosa relativamente alla soglia percettiva (**) e alla soglia percettiva relativamente alla stimolazione infraliminare. Le risposte dell’insula sono più ampie per le intensità dolorose rispetto alle intensità indolori. Il profilo di curva intensità-risposta dell’insula è più adatto alla codificazione dell’intensità dolorosa che SII, la cui curva satura per le intensità dolorose più elevate, e la cui capacità di codificazione inizia per intensità di stimolazione al di sotto della soglia dolorosa. In basso, alcuni esempi di risposte per SII e l’insula.

animale, delle connessioni anatomiche dirette della via spino(trigemino-) pontoamigdaloide [18-21] e della forte capacità avversiva della sensazione dolorosa. Negli studi in cui queste risposte sono state riportate, c’era sempre un condizionamento che avvertiva il soggetto dell’arrivo imminente di una stimolazione dolorosa. Nella misura in cui questo condizionamento può essere ansiogeno, avversivo, o addirittura provocare una sensazione d’apprensione o di paura, questa struttura deve logicamente partecipare alle risposte cerebrali al dolore attraverso questo tipo di componenti. Alcuni studi dimostrano, d’altra parte, che in situazione di dolore l’attività dell’amigdala diminuisce, [125, 127, 168] il che può tradurre, rispetto allo stato di attesa della stimolazione, una riduzione di queste componenti quando la stimolazione è effettiva e insorge realmente.

Risposte sottocorticali Riguardano il talamo, lo striato controlaterale alla stimolazione e la SGPA. Queste attività non sono costanti (cfr. per rivista [126] ), in quanto per ragioni ancora sconosciute, e contrariamente alla TEP, le variazioni di segnale in RMf sono poco accessibili nelle strutture sottocorticali. Il talamo controlaterale alla stimolazione è tuttavia generalmente attivato in risposta a uno stimolo doloroso; è anche a volte attivato in modo bilaterale con, in questo caso, probabilmente, una funzione «di sveglia attenzionale» piuttosto che una attività «diretta» (controlaterale) di discriminazione somatosensoriale. [125]L’attività striatale riguarda il più delle volte il caudato, meno frequentemente il putamen; è frequente, ma Neurologia

spesso poco commentata, poiché il suo significato è ancora poco delineato, dato che la struttura può essere coinvolta nel dolore sia tramite le risposte motorie associate, sia tramite le risposte attenzionali o cognitive che la coinvolgono. La SGPA, frequentemente attiva, è situata sulle connessioni anatomiche ascendenti, ma agisce anche sui controlli discendenti verso il midollo spinale. L’attivazione di questa struttura può quindi corrispondere all’arrivo della stimolazione ascendente, o alla messa in gioco di controlli destinati ai piani sottostanti nel tronco cerebrale, quindi al midollo.

■ Tecniche di esplorazione del dolore Esse permettono, oltre alle tecniche di neuroimaging esplicitate sopra, di stabilire un inventario delle percezioni dolorose del soggetto e, in alcuni casi, di ottenere un indice obiettivo di funzionamento del sistema nocicettivo.

Analisi quantificata della sensibilità spinotalamica (Thermotest®) L’apparecchio utilizza una sonda termica che funziona con l’effetto Peltier. Questa sonda rilascia sulla pelle,, intensità termiche che vanno da 0 °C a +50 °C. Permette la misurazione di due variabili: la soglia termica di discriminazione e la soglia termica nocicettiva.

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stimolazione ad alta energia focalizzata, molto breve e sincronizzata. La tecnica è quella dei potenziali evocati tradizionali, che consiste in una media dell’attività elettroencefalografica registrata in superficie sullo scalpo, con elettrodi. La media è indicizzata sulla stimolazione laser, al fine di distinguere il rumore di fondo dall’attività sincronizzata corrispondente alla stimolazione delle fibre nocicettive in periferia. La presenza delle risposte cerebrali traduce l’integrità del sistema spinotalamico; le anomalie di queste risposte indicano una lesione più che una disfunzione specificamente nocicettiva. Infine, come la prima tecnica questa può essere utilizzata per stabilire l’inventario percettivo e nocicettivo del sistema spinotalamico, determinando le soglie rispettive di queste due modalità. La soglia discriminante al laser permette di individuare alterazioni di percezione spinotalamica, mentre la misurazione della soglia nocicettiva permette di identificare disordini specificamente nocicettivi. Come nella tecnica precedente, le anomalie sono raramente isolate sul versante nocicettivo e associano generalmente alterazioni discriminative e nocicettive.

M2 O3 C

M Pl1 H 1 M3 D V Pl4 CO A

0

1

M2

O2 O2 Pl2 Th O1 Th V Pl

Dv 1

Th

2

M3 Pl3

Riflesso nocicettivo in flessione, o riflesso RIII

Th O3

M2

Si tratta, con la misurazione di questo riflesso naturale e di origine midollare, di stabilire una correlazione tra l’intensità dolorosa che accompagna uno shock elettrico e l’ampiezza della risposta motoria che porta alla ritrazione dell’arto stimolato dolorosamente. [169] Generalmente, l’arto inferiore è stimolato alla caviglia (è anche possibile registrare l’arto superiore), con intensità di stimolazione al di sopra della soglia dolorosa, e l’ampiezza della risposta motoria è registrata da un elettrodo di superficie su un muscolo flessore. Questo riflesso, chiamato «RIII», ha una soglia di comparsa intorno alla soglia nocicettiva e, per le intensità localizzate oltre la soglia, la sua ampiezza è correlata all’intensità del dolore percepita. Questo riflesso può quindi essere utile se lo si considera come un marker obiettivo e proporzionale di una sensazione dolorosa. Ha l’inconveniente di essere, per definizione, accompagnato da una risposta motoria, talvolta fastidiosa, e di essere sottoposto a numerose influenze o modulazioni sovraspinali. [170]

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3

Th

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5

4

3

2

1

0

Figura 7. Risposte ottenute in neuroimaging funzionale in differenti situazioni di procedure antidolorifiche, fisiologiche o meno. In soggetti normali per un dolore sperimentale. Pl: effetto placebo. 1: Casey et al., 2000; 2: Wager et al., 2004; 3: Petrovic et al., 2002; 4: Bingel et al., 2004. O: effetto opioide. 1: Adler et al., 1997; 2: Firestone et al., 1996. Modulazioni fisiologiche del dolore. D: distrazione. Bantick et al., 2002; Dv: Valet et al., 2004; H: ipnosi (Faymonville et al., 2003); C: controllo volontario del dolore (Salomons et al., 2004). In pazienti affetti da dolore cronico. A: blocchi anestetici (Hsieh et al., 1995). Th: stimolazione talamica a titolo analgesico (Kupers et al., 2000); Th (in marrone scuro): Davis et al., 2000. M: stimolazione della corteccia motore a titolo analgesico. 1: Garcia-Larrea et al., 1997; 2: Saitoh et al., 2004; 3: Peyron et al., 2006. V: stimolazione trigeminale a scopo analgesico (Willoch et al., 2003).

La prima indica la capacità del soggetto a discriminare, rispetto a una temperatura di equilibrio di 32 °C, la minima variazione di temperatura verso il caldo o il freddo. Quando il soggetto avverte questa differenza di temperatura, lo indica pigiando su un pulsante-risposta che permette dunque di quantificare la performance discriminativa (soglia) al caldo e al freddo. Una anomalia di questa soglia traduce una disfunzione del sistema spinotalamico che veicola queste due sensazioni. Una persona normale è capace di differenziare una variazione di temperatura di 1-2 °C. La seconda indica la «sensibilità» del soggetto al dolore: la consegna data è di pigiare sul pulsante-risposta quando la stimolazione diventa dolorosa, verso le temperature più elevate o quelle più basse. Un difetto di tale soglia insorge per esempio quando il soggetto non ha indicato nessun dolore mentre la temperatura ha raggiunto 50 °C, limite di sicurezza dell’apparecchio. Questa alterazione traduce una disfunzione specifica del sistema nocicettivo. In pratica, è estremamente rara e generalmente associata a una disfunzione del sistema discriminante. In generale, la sensazione dolorosa al caldo è ottenuta attorno a 47-48 °C. La sensazione dolorosa al freddo è molto più variabile, non essendo rari i soggetti che non provano dolore a 0 °C.

Potenziali evocati laser o nocicettivi Questa tecnica valuta la stessa via (spinotalamica) di quella precedentemente descritta, con la possibilità supplementare di tracciare una mappa veloce delle risposte cerebrali ottenute in risposta alla stimolazione laser dolorosa (Fig. 5). Il laser utilizzato è in genere un laser CO2 o un laser Yap, che permette una

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■ Conclusione Alla fine, il dolore in quanto esperienza fisiologica mette in gioco, in periferia, i nocicettori che partecipano già alla codifica del messaggio nocicettivo, messaggio che segue quindi le vie soprattutto spinotalamiche. I bersagli encefalici sono i relè del tronco cerebrale, in particolare la sostanza grigia periacqueduttale, il talamo, le aree opercolo-insulari destre e sinistre, il giro cingolato anteriore e, in minor misura, la corteccia somatosensoriale SI. La diagnostica per immagini funzionale del dolore ci insegna che questa sensazione composita fa intervenire, probabilmente in parallelo, diversi sistemi; è discriminante, permette di analizzare l’intensità della sensazione dolorosa, l’attenzione, permette di orientarsi verso il pericolo, è anticipatoria, permette di prevederlo, è emozionale, vegetativa e motore, e permette di adattarvisi: la lista di queste componenti non è però esauriente.

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R. Peyron ([email protected]). Centre hospitalier universitaire de Saint-Étienne, 42055 Saint-Étienne cedex 2, France, Inserm EMI 0342, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Peyron R. Fisiologia del dolore. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologia, 17-003-F-10, 2007.

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