Fisiologia dell’invecchiamento

Fisiologia dell’invecchiamento

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Fisiologia dell’invecchiamento C. de Jaeger L’invecchiamento è un fenomeno fisiologico e la comprensione dei suoi meccanismi è divenuta un fenomeno di attualità con l’incremento della durata di vita della popolazione. La nozione di invecchiamento detto «normale» è stata sostituita da quella di un invecchiamento senza patologie, o invecchiamento ottimale. La ricerca medica attuale si basa sulla comprensione degli elementi che permettono di invecchiare con un minimo di handicap. Le teorie dell’invecchiamento sono molteplici e il meccanismo è multifattoriale. Accanto ai meccanismi intrinseci dell’invecchiamento (genetica, telomerasi, stress ossidativo, ecc.), il ruolo dei fattori estrinseci, in particolare l’igiene di vita e i fattori ambientali, appare sempre più cruciale. Tutti i sistemi fisiologici invecchiano a un ritmo e con conseguenze variabili a seconda dell’organo implicato. Questo invecchiamento fisiologico può essere ritardato da misure igienicodietetiche spesso semplici ma, talvolta, impegnative. La gestione delle patologie acute o croniche, più frequenti nel soggetto anziano, permette anche di aumentare la durata di vita senza deficit e di prolungare, così, la vita in buona salute. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Invecchiamento; Fisiologia; Epidemiologia; Fattori genetici; Fattori ambientali

Struttura dell’articolo ¶ Introduzione

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¶ Che cos’è l’invecchiamento?

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¶ Cause del deterioramento fisiologico associato all’età Fattori intrinseci responsabili dell’invecchiamento Fattori estrinseci responsabili dell’invecchiamento Malattie

2 2 3 3

¶ Modificazioni dei principali sistemi fisiologici Metabolismo basale e termoregolazione Apparato cardiovascolare Apparato respiratorio Sistema nervoso Funzione renale Sistema immunitario Apparato locomotore Funzioni endocrine Apparato digerente Organi di senso Livello cutaneomucoso

3 3 4 4 4 5 5 5 6 6 6 6

¶ Conclusioni

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■ Introduzione L’invecchiamento è un fenomeno fisiologico, i cui meccanismi e mezzi di gestione sono oggetto di numerosi dibattiti. I cambiamenti anatomici e fisiologici associati alla vecchiaia cominciano diversi anni prima della comparsa di segni esteriori. Molte di queste alterazioni cominciano a manifestarsi gradualmente a partire dai 40 anni e proseguono fino alla morte, cioè Medicina Riabilitativa

fino a che l’organismo non può più adattarsi. Sul piano fisiologico, il processo di senescenza comporta il declino delle funzioni organiche e, quindi, il fenomeno dell’invecchiamento dei tessuti e dell’aspetto generale del corpo.

■ Che cos’è l’invecchiamento? L’invecchiamento rapido della popolazione, in particolare nei paesi industrializzati, e il progresso incredibile, in questi ultimi decenni, dell’aspettativa di vita hanno provocato una presa di coscienza dell’importanza di questo problema. La necessità di comprendere meglio i meccanismi dell’invecchiamento è diventata un’urgenza di salute pubblica. L’aumento del numero dei centenari è esponenziale in Francia (e nella maggior parte dei paesi in Europa): 100 nel 1900, 10 000 nel 2001 e più di 100 000 sono previsti nel 2050, secondo le proiezioni dell’Istituto nazionale di studi demografici. La durata di vita media dei soggetti e l’aspettativa di vita dei soggetti a una data età aumentano considerevolmente dall’inizio del secolo: l’aspettativa di vita di una donna di 65 anni è di 21 anni, mentre quella di un uomo della stessa età è di 16 anni. L’obiettivo di un invecchiamento riuscito è quello di un invecchiamento ottimale senza handicap, principale oggetto della ricerca e della medicina della longevità. È spesso difficile differenziare gli effetti dell’invecchiamento fisiologico dalle conseguenze delle malattie, più numerose nella persona anziana. Così, la riduzione dell’autonomia di deambulazione è fisiologica con l’età, ma può anche essere la conseguenza di diverse patologie: malattie reumatologiche (artrosi), neurologiche (accidente vascolare cerebrale [AVC], Parkinson), muscolari (sarcopenia) o cardiorespiratorie. Più che il prolungamento della

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durata media della vita, è la durata di vita senza deficit a essere oggetto delle principali ricerche. Il concetto di invecchiamento si situa, quindi, a diversi livelli: fisiologico, morfologico, cellulare e molecolare, ma anche sociale e psicologico. La durata di vita massimale teorica varia a seconda della specie e sembra determinata da un orologio biologico. Una scimmia sarebbe programmata per 20-25 anni, una tartaruga per 100 anni e l’uomo per 120 anni. Diversi meccanismi dell’invecchiamento intervengono nel determinare questa durata di vita, ma non vi sono evidenze che la parte rispettiva di ogni meccanismo sia equivalente in tutte le specie. Così, i fattori estrinseci (ambientali) possono modificare notevolmente questo orologio biologico.

■ Cause del deterioramento fisiologico associato all’età Esistono ancora, attualmente, numerose incognite sulle cause dei cambiamenti fisiologici progressivi che provocano la senescenza. Ogni teoria riflette una parte della realtà. In effetti, l’invecchiamento rappresenta un evento multidimensionale, dove sono attivati diversi meccanismi nell’evoluzione irreversibile degli organi. L’invecchiamento fa parte di un’evoluzione continua nel corso dello sviluppo umano e segue rigorosamente l’embriogenesi, la pubertà e la maturazione. Per tutto questo processo, gli organi si sviluppano, in effetti, secondo un orario preciso. Così, la cellula sarebbe programmata geneticamente. Al contrario, questa speranza di vita è compromessa dall’alterazione genetica o acquisita per un cattivo funzionamento o per delle alterazioni della cellula. Si separano i meccanismi dell’invecchiamento fisiologico in tre aspetti: quello legato a fattori intrinseci, quello associato a fattori di aggressioni estrinseci e quello legato a malattie, frequenti nel soggetto anziano. Il deterioramento dei sistemi fisiologici inizia nell’adulto giovane. Esso corrisponde a una difficoltà di «riparare» in maniera adeguata i danni secondari ad aggressioni. Così, progressivamente, si accumula il risultato delle aggressioni, il che provoca una riduzione delle possibilità di adattamento delle risposte fisiologiche, che peggiora con l’età.

Fattori intrinseci responsabili dell’invecchiamento L’invecchiamento è un fenomeno genetico, non tanto perché sia geneticamente programmato, ma perché le alterazioni cellulari che lo accompagnano hanno per origine un’alterazione progressiva del patrimonio genetico o della sua espressione. Gli individui non sono tutti uguali di fronte all’invecchiamento e alcuni genomi resistono meglio di altri all’usura del tempo. I principali fattori intrinseci identificati a tutt’oggi sono descritti qui di seguito.

Teoria genetica Esistono dei fattori genetici che influenzano la durata della vita. Alcuni difetti genetici sono chiaramente responsabili di malattie specifiche della persona anziana o corrispondono a dei fattori di rischio evidenti. È stato dimostrato, nei gemelli, che i fattori genetici erano responsabili almeno per il 35% della longevità [1]. L’importanza dell’ereditabilità della longevità varia, tuttavia, secondo gli studi, dallo 0% all’89%, testimoniando la reale incomprensione e la complessità del soggetto. Nel regno animale, nel Caenorhabditis elegans, nella Drosophila melanogaster o nel topo, la mutazione di alcuni geni è responsabile dell’allungamento della vita. È il caso, in particolare, dei geni daf-2 e clk-1 [2]. Nell’uomo, alcune malattie rare sono caratterizzate da un invecchiamento accelerato. La più frequente è la sindrome di Down, associata alla trisomia del cromosoma 21. In questa

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malattia, oltre alle anomalie spesso diagnosticate alla nascita, i pazienti presentano un invecchiamento precoce di numerosi tessuti, in particolare cerebrali e cardiovascolari, e la durata media della loro vita è molto ridotta. La sindrome di Werner, malattia autosomica recessiva, è caratterizzata da un invecchiamento precoce, in particolare con la comparsa prematura di arteriosclerosi, cataratta, osteoporosi, tumori e invecchiamento dei tegumenti e della cute. Il gene responsabile di questa sindrome controlla la replicazione, la duplicazione e la riparazione del materiale genetico [3]. Tuttavia, non è stato, per il momento, possibile individuare un gene direttamente legato o coinvolto nell’invecchiamento fisiologico dell’uomo.

Instabilità del genoma per sommazione nel tempo di lesioni dell’acido desossiribonucleico La sommazione nel tempo di lesioni dell’acido desossiribonucleico (DNA) conduce a un’instabilità del genoma e alla «estinzione» di un certo numero di geni che sono resi silenti; questa instabilità modifica l’ambiente proteico della cellula e, quindi, il suo funzionamento. Questa teoria non è, tuttavia, compatibile con una durata di vita prevedibile di una specie e con un invecchiamento piuttosto simile in tutti gli individui di una determinata popolazione, il che suggerisce delle alterazioni genetiche più programmate.

Alterazioni epigenetiche che conducono a modificazioni dell’espressione dei geni Le modificazioni epigenetiche sono delle modificazioni trasmissibili dell’espressione dei geni, che compaiono senza un’alterazione della sequenza del DNA e che sono, quindi, reversibili. Nella cellula normale, queste alterazioni hanno una grande importanza nei meccanismi di difesa cellulare: una sequenza genetica lesa o infettata da un virus sarà resa silente da differenti procedimenti, in particolare dall’aggiunta di un gruppo metile sulle basi del DNA. Tuttavia, questa regolazione epigenetica può anche essere deviata verso dei processi patologici come lo sviluppo di neoplasie o l’invecchiamento [4].

Accorciamento dei telomeri delle cellule somatiche Le cellule somatiche sono dotate di un potenziale limitato di divisione e l’identificazione dell’orologio biologico che regola questo tempo è oggetto di ricerche attive. Lo studio delle estremità cromosomiche o telomeri delle cellule eucariote fa parte di questi campi di investigazione. Con il procedere delle divisioni cellulari, l’estremità dei cromosomi (telomero) che rappresenta una sorta di cappuccio protettore per le sequenze essenziali si erode [5], fino a che la cellula non può più dividersi senza che siano lesi degli elementi essenziali del cromosoma. Lo studio dei telomeri provenienti da cellule umane ha dimostrato che esiste una forte correlazione tra le capacità di replicazione delle cellule e la lunghezza dei telomeri [6]. Analogamente, i telomeri delle cellule dei pazienti affetti da progeria sono particolarmente brevi [7]. I telomeri possono essere rigenerati sotto l’azione di una telomerasi, normalmente assente nelle cellule somatiche. La reintroduzione di questa attività enzimatica in cellule umane normali conferisce loro la possibilità di suddividersi all’infinito senza segni della senescenza cellulare [8] e senza alterazioni delle loro capacità funzionali [9].

Stress ossidativo e lesioni ossidative, in particolare mitocondriali La maggior parte dei meccanismi necessari alla vita ha una tossicità associata. Il metabolismo aerobico, necessario al metabolismo energetico, favorisce la formazione di radicali ossigeno liberi, il cui ruolo deleterio è ben noto. La formazione di questi radicali liberi avviene soprattutto nei mitocondri. Anche se sono attivate misure di protezione e di correzione, le conseguenze di questo metabolismo aumentano con l’età [10]. Medicina Riabilitativa

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I mitocondri producono la maggior parte dell’energia cellulare per fosforilazione ossidativa, cosa che richiede l’azione congiunta di cinque complessi enzimatici detti respiratori. Essi contengono un genoma proprio, distinto dal DNA nucleare e che non dispone delle stesse capacità di riparazione in caso di microlesioni iterative. Queste microlesioni sono frequenti e sono, in gran parte, dovute ai radicali liberi, i quali danneggiano anche le proteine strutturali mitocondriali [11]. La disfunzione mitocondriale conseguente a questi danni sarebbe all’origine di vari fenomeni di invecchiamento. Complessivamente, l’invecchiamento è, dunque, innanzitutto la scomparsa progressiva delle cellule differenziate funzionali e, quindi, la perdita progressiva dei tessuti «nobili», la cui trama collagene prende a poco a poco il posto delle cellule attive. Ciò si traduce dapprima con la perdita delle riserve funzionali, mentre l’organismo rimane molto a lungo in grado di garantire la funzione «a riposo». In anestesia e in rianimazione, ciò corrisponde a un’incapacità di rispondere in modo adeguato a una situazione di stress fisiologico e, ovviamente, a una più rapida comparsa di un pericolo funzionale se l’atto chirurgico elimina le capacità restanti.

Glicazione delle proteine Analogamente, il glucosio è un elemento indispensabile del metabolismo energetico. Tuttavia, esso partecipa alla glicazione delle proteine e degli acidi nucleici e, di conseguenza, induce una modificazione delle loro proprietà biologiche [12]. La glicazione è uno dei fattori dell’invecchiamento accelerato dei tessuti. Un regime alimentare che comporta troppo glucosio è sicuramente deleterio, in quanto aggrava le possibilità di riparazione intrinseca degli individui più «fragili» e induce, quindi, un invecchiamento accelerato. I prodotti di Maillard, o prodotti terminali di glicazione (PTG), provenienti dalla glicazione, sono pericolosi per l’organismo e si accumulano con l’età e, più particolarmente, in caso di diabete. I PTG partecipano anche allo sviluppo di numerose malattie, quali l’arteriosclerosi, l’insufficienza renale, la retinopatia diabetica e la cataratta. Le proteine della matrice extracellulare, la cui durata di vita è molto lunga, sono particolarmente colpite da questo fenomeno. La glicazione rende le proteine più resistenti alla proteolisi, impedendo il loro rinnovamento. Questo fenomeno è evidentemente aumentato nel diabete, la cui frequenza aumenta con l’età e l’alimentazione, mostrando, così, l’intreccio di fattori intrinseci, estrinseci e patologici. Il diabete è considerato, per alcuni aspetti, come un modello di invecchiamento accelerato.

Fattori estrinseci responsabili dell’invecchiamento È altamente probabile che i fattori estrinseci e ambientali modifichino l’«invecchiamento fisiologico» primario, comune ad ogni persona. L’invecchiamento secondario rappresenta, allora, il superinvecchiamento legato alle condizioni di vita, ai fattori ambientali o a dei processi patologici, che supera le capacità di riparazione fisiologica dei nostri tessuti [13].

Alimentazione La restrizione calorica rappresenta uno dei più noti meccanismi che permettono di ritardare l’invecchiamento. Sembra comune a tutte le specie. Alcuni studi nel topo hanno dimostrato che una tale restrizione del 30-50% permette un allungamento della vita del 30% circa [14] . Questa dieta calorica comporta un effetto positivo sull’invecchiamento di diversi sistemi fisiologici quali l’immunità o la funzione cardiaca [15]. Il meccanismo d’azione di questa restrizione non è noto e il fatto che essa sia efficace nell’uomo non è, tuttavia, dimostrato. Sembra che, nell’animale, la restrizione calorica agisca riducendo lo stress ossidativo. L’utilizzo di ossigeno è, in effetti, diminuito con una tale dieta. Nell’animale, questa dieta Medicina Riabilitativa

potrebbe compensare gli effetti dell’età, agendo su alcune espressioni genetiche. Nell’uomo, è certo che l’obesità e le diete ipercaloriche hanno effetti deleteri in età adulta. Esse favoriscono le malattie quali il diabete e l’arteriosclerosi e aggravano, probabilmente, l’artrosi. Al contrario, nelle persone molto anziane, la denutrizione non è infrequente e induce una riduzione delle difese immunitarie, l’osteoporosi e via dicendo. La prova di una dieta molto restrittiva in calorie, che, nell’uomo, è spesso associata a una dieta carenziale, non è, quindi, fornita. Una dieta ipercalorica (eventualmente carenziale) ha, per contro, degli effetti deleteri accertati e partecipa all’invecchiamento.

Sedentarietà e inattività fisica Una gran parte della riduzione delle capacità cardiorespiratorie e muscolari del soggetto anziano è legata alla riduzione delle attività fisiche. Questa inattività fisica partecipa all’invecchiamento. La riduzione delle capacità aerobiche è del 10% circa per decennio, in parte legata a fattori ambientali e allo stile di vita. La diminuzione delle prestazioni muscolari e cardiache è, in effetti, molto differente in funzione dell’attività fisica dei pazienti. Nei pazienti che presentano una malattia cronica, la perdita di queste capacità è aggravata. La diminuzione della forza e della massa muscolare con l’età (sarcopenia) è legata principalmente alla riduzione dell’attività fisica con l’età, ma anche a dei fattori nutrizionali e ormonali. Tuttavia, fino a un’età avanzata, è possibile migliorare le proprie capacità aerobiche e la propria forza muscolare attraverso l’allenamento fisico regolare [16].

Malattie La comparsa di malattie fa parte dell’invecchiamento e vi partecipa. Così, dopo i 75 anni, il 50% dei pazienti presenta un’artrosi e più del 30% una lesione cardiovascolare. Una piccola frazione di pazienti, tuttavia, invecchia senza malattie. L’invecchiamento deriva dall’evoluzione dei sistemi fisiologici, indipendentemente dalle circostanze patologiche, oppure si tratta dell’evoluzione dei sistemi, tenuto conto delle patologie associate? Molti autori propendono per la seconda ipotesi, tenuto conto della frequenza e dell’importanza delle patologie associate in un soggetto anziano. L’invecchiamento senza una patologia associata è un invecchiamento piuttosto atipico.

■ Modificazioni dei principali sistemi fisiologici Esistono delle modificazioni dei sistemi fisiologici legate all’età, in assenza di qualsiasi patologia (Tabella 1).

Metabolismo basale e termoregolazione Le possibilità della regolazione termica si modificano con l’età [21]. Il metabolismo basale si riduce di circa l’1% per anno a partire dai 30 anni. Ciò si manifesta con una riduzione della

Tabella 1. Diminuzione media delle funzioni corporee

[17-20].

Funzione

20 anni

40 anni

60 anni

80 anni

Rapidità della trasmissione nervosa

100

98

95

92

Filtrazione intestinale

100

92

86

78

Efficacia dei battiti cardiaci

100

90

80

75

Volume polmonare utile

100

85

78

60

Capacità respiratoria massima

100

84

62

40

3

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termogenesi [22] . L’importanza di questo deterioramento è variabile a seconda degli individui e dipende da fattori quali peso, consumo di alcol e di sigarette e via dicendo. Questo deficit di regolazione spiega le difficoltà dell’organismo a modificare e ad adattare le proprie risposte fisiologiche. Così, in caso di temperature ambientali elevate, la vascolarizzazione periferica è meno aumentata che nel soggetto giovane. Dei fenomeni identici sono osservati in risposta al freddo. Con l’età, i disturbi della vascolarizzazione periferica con estremità fredde comportano un aumento rilevante delle perdite caloriche. La soglia di vasocostrizione in risposta al freddo è più bassa nei soggetti anziani che nei soggetti più giovani [23], così come la soglia di comparsa dei brividi. Peraltro, la risposta cardiovascolare al riscaldamento passivo percutaneo è meno efficace nei soggetti anziani, il che si traduce in una minore ridistribuzione del flusso sanguigno verso la cute e, dunque, in un riscaldamento più lento [24].

Apparato cardiovascolare L’invecchiamento provoca delle modificazioni strutturali e, quindi, funzionali dell’apparato cardiovascolare. A queste modificazioni si aggiungono spesso diverse patologie (più del 50% dei soggetti di età superiore ai 75 anni ha almeno una malattia cardiovascolare), alle quali si aggiunge l’influenza del patrimonio genetico. Le principali alterazioni cardiovascolari sono: • una riduzione progressiva del numero di cardiomiociti, che hanno una durata di vita limitata e il cui numero è fissato fin dal periodo neonatale [25]. Quasi il 40% del capitale cellulare sarà distrutto parallelamente all’avanzare dell’età, per necrosi e apoptosi [26] . I miociti perduti sono progressivamente sostituiti dal tessuto connettivo e il peso dei ventricoli diminuisce malgrado un aumento reattivo delle dimensioni dei miociti rimanenti [25]. Questa riduzione cellulare colpisce anche il tessuto di conduzione e, a 75 anni, è ancora presente solo il 10% in media delle cellule del nodo sinusale presenti all’età di 20 anni [27]; • una riduzione della compliance dei vasi e del miocardio. Con l’età, il tessuto elastico è progressivamente sostituito da tessuto connettivo più fibroso. Le resistenze vascolari periferiche aumentano, inducendo un aumento della pressione arteriosa e un’ipertrofia ventricolare sinistra per aumento della resistenza all’eiezione [17]. Questo irrigidimento progressivo della parete ventricolare in risposta a un aumento del postcarico provocherà un’alterazione del rilassamento attivo all’inizio della diastole e una riduzione del riempimento ventricolare diastolico precoce [28], in parte compensato da un aumento della sistole atriale (responsabile del riempimento tardivo). Ciò spiega come la gittata cardiaca rimanga a lungo conservata. La disfunzione diastolica è in rapporto con alterazioni dei trasferimenti del calcio attraverso la parete del reticolo endoplasmatico [29], spiegando l’efficacia dei calcioantagonisti nella correzione di questi disturbi [30]. Parallelamente, il calo dell’elasticità aortica riduce il flusso sanguigno coronarico e aggrava la cardiopatia ischemica, la cui frequenza aumenta con l’invecchiamento [31]; • un’alterazione progressiva con l’età del baroriflesso [32] e una diminuzione della risposta a uno stimolo betaadrenergico [33], malgrado un aumento reattivo della concentrazione plasmatica di catecolamine [22]. Così, sotto sforzo, i soggetti anziani non aumentano la loro frequenza cardiaca tanto quanto i soggetti giovani e la loro tolleranza all’ipovolemia è scarsa [34]: gli anziani compensano la risposta inadeguata della frequenza cardiaca allo sforzo con una dilatazione telediastolica e con un aumento del volume di eiezione sistolico [35]; • la progressiva riduzione dell’indice cardiaco a partire dai 30 anni. Questa diminuzione dell’indice cardiaco nel soggetto anziano varia a seconda dei soggetti e della loro igiene di vita. Le persone che mantengono un’attività fisica moderata e regolare possono mantenere fino a un’età avanzata una funzione cardiaca conservata, quanto meno a riposo [35];

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• effetti sulla parete arteriosa: la riduzione della compliance arteriosa, le alterazioni strutturali dell’elastina con irrigidimento del collagene e l’alterazione della vasomotricità arteriosa portano a un aumento, con l’età, della pressione arteriosa sistolica superiore a quello della pressione arteriosa diastolica, all’origine di un aumento della pressione differenziale; • il rischio trombotico: l’invecchiamento si accompagna a un’attività procoagulante accresciuta [36] , geneticamente controllata [37] e potenzialmente associata a un rischio maggiore di trombosi. Viceversa, i fattori anticoagulanti (antitrombina III, proteina C) e i fattori fibrinolitici non sono modificati dall’età [38]. Esiste, dunque, con l’avanzare dell’età, anche se la gittata cardiaca rimane stabile, un disturbo del rilassamento del ventricolo con alterazione del riempimento diastolico precoce. Tuttavia, questa alterazione è compensata dal riempimento tardivo dovuto alla contrazione dell’atrio, così come da una riduzione dell’accelerazione cardiaca in risposta allo sforzo. Queste modificazioni legate all’età si ritrovano qualunque sia il livello di allenamento fisico del soggetto, quando non esiste una malattia coronarica; esse sono, tuttavia, meno importanti delle modificazioni legate alle malattie (ipertensione arteriosa, malattie coronariche, insufficienze cardiache) e al livello di attività dei soggetti.

Apparato respiratorio Diversi fattori concorrono ad alterare la funzione respiratoria del soggetto anziano [39]: la gabbia toracica è meno mobile e il rachide, talvolta, è deformato da una cifosi. Il diaframma e i muscoli intercostali sono meno efficaci. Tutto ciò riduce la capacità vitale. La dilatazione dell’albero tracheo-bronchiale con atrofia delle mucose aumenta lo spazio morto respiratorio, imprigionando un volume maggiore di aria inutilizzata. Il parenchima polmonare subisce delle trasformazioni simili a quelle osservate nell’enfisema con distensione a livello alveolare per perdita di elasticità degli alveoli. I disturbi del rapporto ventilazione/perfusione causano un’ipossia osservata nella maggioranza dei soggetti anziani. Queste modificazioni concorrono soprattutto a ridurre le riserve respiratorie dei soggetti anziani, a volte già alterate dalla malattia [18] . I riflessi di protezione delle vie aeree sono meno vivaci e il rischio di inalazione e di intasamento è più grande [40]. Peraltro, il declino con l’età delle prestazioni del sistema immunitario aumenta il rischio di complicanze polmonari, in particolare infettive [41].

Sistema nervoso I principali effetti dell’età sul sistema nervoso sono: • una diminuzione selettiva dei neuroni corticali, associata a una perdita neuronale in certe zone del talamo, del locus ceruleus e di alcuni gangli della base del cranio, con una riduzione generalizzata della densità neuronale, che provoca una perdita globale del 30% della massa cerebrale a 80 anni. Vi si associano una rarefazione della sostanza bianca e una riduzione della massa dei neuroni funzionali con una diminuzione parallela del flusso ematico cerebrale e del consumo di ossigeno del cervello. Questa perdita neuronale si accompagna a una progressiva riduzione delle connessioni tra i neuroni che sopravvivono e a un rallentamento della trasmissione sinaptica; • una deplezione globale di neurotrasmettitori (catecolamine, dopamina, tirosina, serotonina) dovuta a una diminuzione della sintesi e a una degradazione aumentata da parte degli enzimi catalitici endogeni. Questa diminuzione dei neurotrasmettitori disponibili non si accompagna a un aumento dell’attività (up-regulation) dei recettori interessati. Essa è all’origine di numerose patologie la cui frequenza aumenta con l’età, quali la malattia di Alzheimer o il morbo di Parkinson; • questa riduzione significativa della concentrazione nel sistema nervoso centrale di neuromediatori [42] , specialmente di Medicina Riabilitativa

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Tabella 2. Formule che permettono una stima del tasso di filtrazione glomerulare (GFR) in funzione dell’età e della creatininemia (Creat) [47].

Tabella 3. Rischio di frattura nel corso della vita a partire dai 50 anni in % di sopravvivenza (IC 95%) con frattura [54].

In un uomo

TFR = ([140 - età ] × peso)/(Creat × 0,8)

Fratture

Donne

Uomini

In una donna

TFR = 0,85 × [([140 - età ] × peso)/(Creat × 0,8)]

Femorali

17,5 (16,8 - 18,2)

6,0 (5,6 - 6,5)

Vertebrali

15,6 (14,8 - 16,3)

5,0 (4,6 - 5,4)

Radiali

16,0 (15,2 - 16,7)

2,5 (2,2 - 3,1)

Totale

39,7 (38,7 - 40,6)

13,1 (12,4 - 13,7)

Le unità sono: TFR: ml/min; età: anni; peso: kg; Creat: mol/l.

acetilcolina e dopamina, si accompagna a una riduzione importante del numero e della capacità dei recettori [43]; • un declino progressivo dell’innervazione periferica dei muscoli scheletrici, che provoca un’amiotrofia particolarmente marcata a livello dei muscoli della mano. I nervi periferici sono sede di una degenerazione assonale progressiva associata a una demielinizzazione segmentaria, che può essere ritardata da un esercizio fisico regolare [19]. Queste alterazioni favoriscono l’aumento dei tempi di conduzione dei nervi periferici; • il sistema nervoso autonomo è sede delle stesse alterazioni strutturali del sistema nervoso centrale. La concentrazione di catecolamine circolanti è aumentata, probabilmente per compensare la minore reattività degli organi bersaglio [22]. È ben noto che alcune prestazioni cognitive (la memoria e, in particolare, la codificazione) diminuiscono con l’avanzare dell’età [44]. Viceversa, contrariamente a ciò che è stato a lungo ipotizzato, il normale invecchiamento non si accompagna a una perdita neuronale rilevante (questa è, al contrario, costante nei processi neurodegenerativi come le malattie di Alzheimer, di Parkinson o di Huntington).

Funzione renale L’età provoca varie modificazioni renali, tanto anatomiche quanto fisiologiche. Come gli altri organi, i reni sono sede di una riduzione progressiva della loro massa funzionale, a vantaggio del grasso e del tessuto fibroso. La modificazione più importante è la riduzione progressiva del flusso ematico renale, del 10% per decennio a partire dai 40 anni, e questo fenomeno si accompagna a una perdita progressiva dei glomeruli funzionali [45]. Il tasso di filtrazione glomerulare si riduce limitando le capacità di eliminazione renale [46]. La clearance della creatinina è dimezzata tra i 20 e gli 80 anni. Nonostante questa diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare, la creatininemia dei soggetti anziani resta, in genere, simile a quella dei più giovani, a causa della diminuzione della massa muscolare di cui essa costituisce il riflesso. Alcune formule permettono di stimare il tasso di filtrazione glomerulare (TFR) in funzione dell’età e della creatininemia (Tabella 2) [47]. Queste formule costituiscono degli indicatori della funzione renale nel soggetto anziano molto migliori della creatininemia. Questa riduzione della massa funzionale renale si accompagna a una sclerosi glomerulare con ispessimento progressivo della membrana basale, predominante nelle zone corticali superficiali [48]. Questo processo è più marcato in presenza di testosterone [49]. Esso è aggravato da un’ipertensione arteriosa o da un diabete mellito. Si accompagna a una riduzione della capacità di concentrazione e di diluizione delle urine. Quest’ultimo fenomeno è accentuato da una relativa resistenza dei tubuli collettori, con l’avanzare dell’età, all’azione dell’ormone antidiuretico [50] . Peraltro, l’assenza del ciclo nictemerale di secrezione dell’ormone antidiuretico (ADH) favorisce l’aumento della diuresi notturna spesso osservato nel soggetto anziano [51]. Così, il rene che invecchia è incapace di adattarsi rapidamente a una riduzione degli apporti sodici. Analogamente, esso è incapace di far fronte a un improvviso sovraccarico idrosodico, perché le sue capacità di filtrazione sono ridotte. Così, l’anziano, più che il giovane adulto, è soggetto a disturbi dell’equilibrio idrosodico (disidratazione, sovraccarico, ipo- o ipernatremia). Medicina Riabilitativa

Sistema immunitario Nel soggetto anziano esiste un certo numero di alterazioni del sistema immunitario. Tuttavia, le modificazioni osservate sono spesso indissociabili dalle conseguenze di fattori esterni (alimentazione, esercizio fisico, patologie associate, farmaci). La proliferazione dei linfociti T diminuisce e il numero di cellule «naive» decresce rispetto alle cellule che sono già state a contatto con un antigene. La produzione di interleuchina 2 e 4 (IL-2, IL-4) diminuisce, così come diminuisce il numero di recettori per questo mediatore. Parallelamente, esiste un aumento dell’IL-6. Tutto ciò potrebbe contribuire al declino progressivo della risposta immunitaria a contatto con nuovi antigeni [52] . Le vaccinazioni restano, tuttavia, efficaci nel soggetto anziano in buona salute, anche se i tassi di anticorpi prodotti sono inferiori rispetto a quelli osservati nei soggetti giovani. La capacità di secrezione di anticorpi a contatto con nuovi antigeni si riduce anch’essa, senza che sia chiaramente stabilita la relazione con una disfunzione dei linfociti B. Il grado di alterazione del sistema immunitario è stato assunto come indicatore dell’«età biologica» dei pazienti ed è stato correlato con le possibilità di sopravvivenza a 2 anni dei soggetti molto anziani [53].

Apparato locomotore Anche se conservano il loro aspetto, le ossa subiscono delle modificazioni nell’uomo e nella donna. Il processo di riassorbimento del calcio subisce uno squilibrio e il tessuto osseo diviene più poroso e più fragile a causa di una demineralizzazione costante, l’osteoporosi, che può complicarsi con fratture (Tabella 3) [54]. L’invecchiamento si accompagna, quindi, a una diminuzione della massa ossea per riduzione della formazione e assottigliamento progressivo delle trabecole ossee e delle corticali, fino a una soglia alla quale il rischio di frattura diviene molto importante. Questo elemento deve essere preso in considerazione al momento del posizionamento del paziente anestetizzato o della sua mobilizzazione. Esiste, peraltro, un’accelerazione post-menopausale della perdita ossea: eccesso di riassorbimento per aumento del numero di siti di riassorbimento attivati e perforazione di trabecole assottigliate. Le conseguenze cellulari ossee legate alla carenza estrogenica sono: un aumento della moltiplicazione e della crescita con la riduzione dell’apoptosi per gli osteoclasti e una riduzione dell’attività degli osteoblasti maturi con un aumento della loro apoptosi [55]. Questo interessamento osseo legato all’età è aggravato dalle alterazioni del metabolismo fosfocalcico, dalle carenze di vitamina D (iperparatiroidismo e alterazione della funzione renale) legate all’avanzare dell’età e dai diversi fattori ambientali nefasti per l’osso (tabacco, alcol, inattività fisica, fattori nutrizionali). Man mano che si invecchia, la massa e la forza muscolare si riducono, realizzando la sarcopenia [56]. L’invecchiamento dei muscoli è il risultato dell’atrofia delle fibre muscolari, in particolare di tipo II (dette rapide, responsabili dello sviluppo di una forza immediata, ma esauribili molto rapidamente), e della sostituzione della massa muscolare (proteica) da parte di tessuto adiposo e, in minor grado, connettivo. Tuttavia, una parte di

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questo declino è dovuta non all’invecchiamento in se stesso ma alla sedentarizzazione che molto spesso lo accompagna e ai fattori nutrizionali (apporti alimentari insufficienti in proteine) [56]. Tutti i muscoli dell’organismo, e particolarmente quelli del tronco e degli arti, si atrofizzano a lungo andare, provocando un deterioramento del tono muscolare e una perdita di potenza, di forza, di resistenza e di agilità. Il peso totale dei muscoli si dimezza tra i 30 e i 70 anni. Le articolazioni subiscono anch’esse dei cambiamenti: esiste una riduzione con l’età della superficie cartilaginea. D’altronde, i legamenti si calcificano e si ossificano, il che aggrava i disturbi articolari. Le anomalie del metabolismo idrico dei condrociti si accompagnano a modificazioni della composizione in glicosaminoglicani con alterazione delle proprietà meccaniche dell’articolazione, che aggrava i disturbi legati all’assottigliamento della cartilagine. L’osteoporosi è anche uno dei fattori responsabili della perdita dei denti. Questa perdita è, in effetti, legata a un’infiammazione e a una demineralizzazione dell’osso intorno al dente. Il riassorbimento osseo delle mandibole e del mascellare si aggrava con l’edentulia. La distanza tra il mento e il naso si riduce e i denti migrano all’indietro (alterazione dell’allineamento dei denti), modificando, a lungo andare, la fisionomia della persona anziana. Anche la riduzione dell’altezza è un fenomeno attribuibile all’invecchiamento. Si tratta, in realtà, di un accorciamento della colonna vertebrale (di 1,2-5 cm) causato da un assottigliamento delle vertebre dorsolombari per osteoporosi. Questo fenomeno, più marcato nelle donne, inizia intorno alla cinquantina. Questo accorciamento della colonna vertebrale crea un effetto di sproporzione poiché le braccia e le gambe restano di lunghezza normale e determina una deviazione della parte superiore del torace e un’accentuazione della curva naturale (la cifosi) della colonna vertebrale. Per conservare l’equilibrio, la persona anziana deve chinarsi in avanti e piegare le ginocchia in modo da mantenere il suo centro di gravità.

Funzioni endocrine Come per il processo ben noto delle modificazioni ormonali della menopausa nelle donne, esistono anche delle alterazioni ormonali sessuali nell’uomo: riduzione del testosterone e degli estrogeni con persistenza della spermatogenesi. I soggetti anziani hanno una tolleranza meno buona al glucosio rispetto ai soggetti più giovani e una diminuzione dell’attività insulinica [57, 58]. Tuttavia, i centenari, forse perché sopravvivono solo alcune categorie di persone, hanno la stessa tolleranza al glucosio dei soggetti giovani e un’attività insulinica conservata [59]. I valori di base delle concentrazioni plasmatiche di catecolamine sono più elevati nei soggetti anziani che nei giovani [22]. Ciò è da collegare alla minore sensibilità di questa popolazione alla stimolazione adrenergica, che si traduce anche in una minore secrezione di fattore natriuretico atriale [60] e in una risposta iperglicemica più debole [61]. Vi si associa, con l’avanzare dell’età, un deficit di ormone della crescita (GH) e dell’insulin-like growth factor 1 (IGF-1), che favorisce la riduzione della massa magra e della massa ossea e l’aumento della massa grassa. Esiste anche, con l’avanzare dell’età, un deficit di deidroepiandrosterone (DHEA) e di melatonina che altera i ritmi circadiani.

Apparato digerente L’invecchiamento provoca alterazioni dell’apparato orodentale, un ridotto flusso salivare, una diminuzione della secrezione acida delle cellule parietali gastriche e un’ipocloridria gastrica [62]. Queste alterazioni favoriscono una riduzione dell’assorbimento, in particolare del ferro e del calcio, nonché dell’assimilazione della vitamina B12.

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D’altronde, il tempo di transito intestinale è rallentato nel soggetto anziano per diminuzione della peristalsi, favorendo il meteorismo e la stipsi, aggravati dalle modificazioni alimentari e dalla mancanza di idratazione [20]. L’invecchiamento è associato anche a una diminuzione della massa e della produzione epatiche. La funzione pancreatica esocrina è solo moderatamente alterata.

Organi di senso L’invecchiamento oculare si accompagna a una riduzione dell’accomodazione (presbiopia) che ostacola la lettura da vicino. Questo processo inizia, in realtà, nell’infanzia, ma le sue conseguenze funzionali si manifestano verso la cinquantina. Si produce anche un’opacizzazione progressiva del cristallino che inizia a un’età più tardiva e che si ripercuote sulla vista (cataratta) [63]. L’invecchiamento dell’apparato cocleovestibolare si accompagna a una perdita progressiva dell’udito (che interessa principalmente i suoni acuti), all’origine di una presbiacusia. I dati riguardanti le modificazioni del gusto e/o dell’olfatto nel corso dell’invecchiamento sono più controversi. Esistono, tuttavia, delle alterazioni moderate all’origine di una nutrizione percepita come meno saporita e meno appetibile.

Livello cutaneomucoso L’invecchiamento cutaneo intrinseco è caratterizzato da un’alterazione del tessuto elastico, da un ispessimento fibroso del derma, da uno spianamento della giunzione dermoepidermica e da una riduzione del numero di melanociti. Queste modificazioni sono più pronunciate sulle zone scoperte esposte ai raggi ultravioletti (invecchiamento estrinseco e attinico o eliodermia). Il rinnovamento dell’epidermide rallenta. Questo processo che si scagliona su un periodo di 20 giorni nel giovane adulto, dura più di 30 giorni dopo i 50 anni. Il derma si assottiglia e conferisce alla cute il suo aspetto caratteristico di carta di seta, per deficit di acido ialuronico e del suo recettore, il CD44, che conferiscono la viscoelasticità cutanea. L’invecchiamento della cute si traduce anche in una perdita importante dell’elastina che conferisce alla pelle la sua tonicità. Si osserva anche, con l’avanzare dell’età, una riduzione della funzione di barriera della cute, della funzione immune, della risposta infiammatoria, della capacità di cicatrizzazione e della produzione di vitamina D. La cute del soggetto anziano assume un aspetto più pallido ed è segnata da rughe e ridule. A livello degli annessi (capelli, peli e unghie), si osserva l’invecchiamento, variabile a seconda di fattori come la razza, il sesso, i geni e gli ormoni. La velocità di crescita di capelli e delle unghie diminuisce con l’età. La riduzione del numero di melanociti contribuisce all’incanutimento dei capelli. L’attività delle ghiandole sebacee, sudoripare, eccrine e apocrine diminuisce, contribuendo a una certa secchezza cutanea.

■ Conclusioni La ricerca sull’invecchiamento normale e patologico è ormai oggetto di molti studi. Il ruolo delle patologie associate e dell’ambiente è stato a lungo sottostimato. È necessario, per comprendere meglio il fenomeno dell’invecchiamento, prendere in considerazione allo stesso tempo la nozione di invecchiamento fisiologico e quella delle malattie associate. Una migliore identificazione degli elementi estrinseci favorevoli o meno e la migliore gestione delle malattie croniche permetteranno, negli anni futuri, di ottenere un invecchiamento ottimale, cioè senza handicap. Medicina Riabilitativa

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C. de Jaeger ([email protected]). Institut européen pour la longévité, 7, rue de l’Yvette, 75016 Paris, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: de Jaeger C. Fisiologia dell’invecchiamento. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Medicina Riabilitativa, 26-007-D-10, 2011.

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