Fisiologia vestibolare: basi anatomiche, cellulari, immunoistochimiche ed elettrofisiologiche

Fisiologia vestibolare: basi anatomiche, cellulari, immunoistochimiche ed elettrofisiologiche

¶ I – 20-198-A-10 Fisiologia vestibolare: basi anatomiche, cellulari, immunoistochimiche ed elettrofisiologiche M. Lévêque, L. Seidermann, E. Ulmer, ...

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¶ I – 20-198-A-10

Fisiologia vestibolare: basi anatomiche, cellulari, immunoistochimiche ed elettrofisiologiche M. Lévêque, L. Seidermann, E. Ulmer, A. Chays La conoscenza della fisiologia vestibolare è un prerequisito fondamentale per analizzare e trattare le vertigini e i disturbi dell’equilibrio. Questo articolo propone uno sviluppo dettagliato sulla fisiologia dei recettori vestibolari al fine di apprendere le possibili cause della loro disfunzione. Viene fornita una visione più globale delle vie vestibolari centrali e dei diversi attori dell’equilibrio al fine di integrare il vestibolo nel sistema più complesso della percezione del movimento di sé nell’ambiente. Infine, questo articolo propone un’applicazione dei dati fisiologici all’esame vestibolare clinico. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Vestibolo; Canali semicircolari; Utriculo; Sacculo; Sacco endolinfatico; Cellule ciliate vestibolari; Liquidi endolinfatici; Potenziale endolinfatico; Potenziale del recettore; Equilibrio; Movimento; Vertigini; Videonistagmografia

Struttura dell’articolo ¶ Introduzione

1

¶ Differenti attori della funzione vestibolare Labirinto posteriore membranoso Diversi epiteli Liquido endolinfatico

1 1 2 3

¶ Cellule ciliate vestibolari Morfologia delle cellule di tipo I e di tipo II Meccanotrasduzione Sinapsi vestibolare Sistema efferente

4 4 5 6 7

¶ Fisiologia delle macule otolitiche e delle creste ampollari Anatomia funzionale delle macule otolitiche Anatomia funzionale delle creste ampollari Integrazione multisensoriale dell’equilibrio

7 7 9 11

¶ Fisiologia e applicazione pratica alla valutazione funzionale vestibolare Legge di Ewald Studio dei nistagmi Riflesso vestibolo-oculare Prove rotatorie Test otolitici Interesse delle alte frequenze Limiti dell’esplorazione funzionale vestibolare

12 12 12 12 12 13 13 13

posturale e permette l’adattamento oculomotorio essenziale alla stabilità dello sguardo durante il movimento (riflesso vestibolo-oculare). Queste funzioni si basano sulla capacità del sistema vestibolare di percepire le forze gravitazionali e di accelerazione grazie all’utilizzo di un sistema specifico di massa inerziale secondo la legge di Newton (forza = massa × accelerazione). Esiste un sistema vestibolare su entrambi i lati della testa e ciascuno possiede due tipi di recettori sensoriali: le macule otolitiche per codificare le accelerazioni lineari e la forza gravitazionale e i canali semicircolari per codificare le accelerazioni rotatorie. Le informazioni così captate sono trasmesse a livello centrale, dove convergono anche afferenze visive e propriocettive per una regolazione multisensoriale della postura e dello spostamento. Lo scopo di questo capitolo è quello di descrivere in modo dettagliato la codificazione del movimento da parte di questi recettori periferici e le basi cellulari della loro regolazione. Dopo un richiamo anatomico delle diverse componenti dell’organo vestibolare affronteremo le basi fisiologiche della codificazione del movimento su scala cellulare, per studiare poi l’anatomia funzionale delle macule e delle cupole.

■ Differenti attori della funzione vestibolare

■ Introduzione

Labirinto posteriore membranoso

Il sistema vestibolare è filogeneticamente la parte più antica dell’orecchio interno. Già presente nei pesci primitivi, è essenziale per la regolazione del movimento e per il controllo dello spostamento. Nell’uomo il vestibolo concorre a tre grandi funzioni. Realizza la codificazione del movimento della testa nei tre piani dello spazio e i suoi sei gradi di libertà (tre lineari, alto-basso, destrasinistra, avanti-indietro, e tre rotazionali, vale a dire uno orizzontale e due verticali). Esso partecipa anche al controllo

Il labirinto membranoso è un lungo tubo di origine ectodermica. Il labirinto posteriore membranoso comunica direttamente con il labirinto anteriore (rampa timpanica della coclea) attraverso il ductus reunium. Ne condivide dunque certe caratteristiche, in particolare l’omeostasi del suo mezzo interno, l’endolinfa. La membrana propriamente detta, che delimita i compartimenti peri- ed endolinfatico, è composta da un epitelio di sostegno formato da cellule cubiche e, in varie zone, da epiteli specialistici. Il labirinto membranoso posteriore include

Otorinolaringoiatria

(Fig. 1)

1

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Diversi epiteli 4

1

10

L’insieme del tubo membranoso è formato da un tessuto connettivo sul quale si appoggia una membrana basale che sostiene delle cellule epiteliali di tipo pavimentoso. Alcune parti del labirinto possiedono un epitelio specializzato, neurosensoriale o secernente, così come cellule immunitarie e macrofagiche.

11

Epiteli neurosensoriali

7 8 9 2 5 3

6

Figura 1. Epiteli neurosensoriali del vestibolo. 1. Canale semicircolare anteriore; 2. canale semicircolare posteriore; 3. canale semicircolare laterale; 4. ampolle dei canali semicircolari; 5. macula utricolare; 6. macula sacculare; 7. nervo vestibolare superiore; 8. nervo vestibolare inferiore; 9. nervo vestibolare; 10. nervo facciale; 11. nervo cocleare.

i tre canali semicircolari, l’utriculo, il sacculo e le vie endolinfatiche.

Canali semicircolari Si tratta di tre tubi membranosi localizzati nei loro omologhi ossei, di cui occupano meno di un terzo della sezione. Ogni canale è collegato alla cavità vestibolare da due estremità, di cui una sola è dilatata, l’ampolla. L’altra estremità è un semplice collegamento al sacco utricolare, isolato per il canale laterale e comune per i canali anteriore e posteriore (crus commune). L’ampolla non mette in comunicazione il vestibolo e il canale: si tratta di un «vicolo» dove ha sede l’epitelio neurosensoriale proprio del canale, la cresta ampollare. Da qui originano le fibre afferenti di ciascun nervo ampollare.

Utriculo L’utriculo è una vescicola allungata, appoggiata sulla sua faccia mediana alla fossetta ovoide del vestibolo osseo. Su questa vescicola si innestano i tre canali semicircolari. Essa presenta un’apertura posteriore, il ramo utricolare, che raggiunge il canale endolinfatico e mette così in comunicazione l’utriculo con il sacculo. Si descrive tipicamente che il ramo utricolare possiede un percorso lungo e sottile sotto l’utriculo; il suo sbocco molto stretto forma la valvola di Bast, plica che isolerebbe in parte l’utriculo dal canale endolinfatico e dal sacculo. Infine, l’utriculo presenta sulla sua faccia inferiore un epitelio specializzato e neurosensoriale, la macula utricolare, da cui fuoriescono le fibre afferenti del nervo utricolare.

Sacculo Il sacculo è una vescicola più piccola, tondeggiante e situata sotto l’estremità anteriore dell’utriculo e medialmente. È annidato nella fossetta emisferica del labirinto osseo. Sulla sua faccia mediana si trova la macula sacculare, posta verticalmente e da dove fuoriescono, attraverso la fossetta emisferica, le fibre del nervo sacculare. Il sacculo è collegato alla rampa cocleare da uno stretto canale, il ductus reunium, e al canale endolinfatico (e quindi all’utriculo) dal ramo sacculare del canale endolinfatico.

Vie endolinfatiche Sono formate dal canale e dal sacco endolinfatico. Il canale endolinfatico origina dalla riunione delle branche utricolare e sacculare, da cui la sua denominazione di «canale utriculosacculare». Il canale utriculosacculare, dilatato nella sua porzione vestibolare, si restringe penetrando nell’acquedotto del vestibolo. Il sacco endolinfatico termina il canale a valle dell’acquedotto del vestibolo e costituisce un prolungamento endocranico del labirinto membranoso.

2

Se ne distinguono due tipi: le macule otolitiche e le creste ampollari. Ogni neuroepitelio è formato da due tipi cellulari specializzati, le cellule di tipo I e le cellule di tipo II, esposti nei capitoli successivi. Le macule otolitiche sono organi neurosensoriali localizzati nell’utriculo e nel sacculo che codificano le accelerazioni e la forza gravitazionale. La macula utricolare è in un piano piuttosto orizzontale, a forma di cuore; è leggermente convessa in basso e in avanti. La macula sacculare si trova, dal canto suo, in un piano verticale, sulla faccia mediana del sacculo. Ha una forma di uncino ed è convessa verso l’avanti e l’interno. Ogni macula possiede un epitelio neurosensoriale sul quale poggia la membrana otolitica, strato eterogeneo gelatinoso cosparso di otoconi che rappresentano una massa inerziale. È grazie a questa inerzia che avviene la codifica dell’accelerazione e della gravità attraverso le forze di taglio indotte tra il neuroepitelio e la membrana otolitica. Le creste ampollari sono gli organi neurosensoriali delle ampolle dei canali semicircolari. Ogni cresta ampollare è formata da un epitelio neurosensoriale che forma una plica perpendicolare al canale. Questo tipo di epitelio sensoriale è sormontato da una massa gelatinosa fissata all’ampolla, sulla quale si ripercuote e si amplifica il movimento endolinfatico, il che permette di codificare le accelerazioni rotatorie. La cresta ampollare chiude l’ampolla impedendo ogni comunicazione con la cavità vestibolare.

Epiteli secretori Si riscontrano in ogni parte del vestibolo epiteli specializzati nel mantenimento dell’omeostasi dei liquidi del labirinto. Si tratta delle cellule scure vestibolari, delle cellule transizionali, delle cellule canalari e delle cellule del sacco endolinfatico. Il ruolo delle cellule scure vestibolari è la produzione dell’endolinfa a partire dalla perilinfa e il mantenimento della sua omeostasi. Le cellule scure sono situate alla periferia degli epiteli neurosensoriali maculari e ampollari. Il loro funzionamento è simile a quello delle cellule marginali della stria vascolare e consiste principalmente in una secrezione attiva di ioni K+[31]. Le cellule transizionali, situate tra le cellule scure e gli epiteli neurosensoriali, svolgono un ruolo più modesto nel riassorbimento dei cationi. Anche le cellule canalicolari che si ritrovano nei canali semicircolari hanno un’azione sul liquido endolinfatico per secrezione di anioni Cl-[15]. Le cellule del sacco endolinfatico hanno un ruolo nel mantenimento della composizione ionica dell’endolinfa e regolano la secrezione di ioni K+, Ca2+ e l’acidità relativa dell’endolinfa (pH = 7) mediante la secrezione di protoni [1] . Il sacco concorre quindi direttamente alla regolazione della pressione osmotica dell’endolinfa. Questo ruolo è particolarmente dimostrato nei modelli sperimentali di idrope labirintica per otturazione del sacco endolinfatico.

Cellule immunocompetenti L’orecchio interno è un tessuto in grado di lottare localmente contro le particelle estranee e di scatenare una risposta immunitaria. Il sacco endolinfatico sembra essere un elemento chiave di questa risposta. Vi si ritrovano, in effetti, alcune cellule immunocompetenti ed è la prima struttura sede dell’infiammazione nelle labirintiti sperimentali. È anche stato suggerito che l’idrope della malattia di Ménière, in cui il ruolo del sacco endolinfatico sembra importante, possa essere secondaria a un fenomeno disimmunitario.

Cellule fagocitiche Alcuni macrofagi endoluminali sono presenti nel labirinto membranoso e, più precisamente, nel sacco endolinfatico. Otorinolaringoiatria

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una funzione di «svuotamento» dell’endolinfa con, in particolare, numerosi macrofagi la cui attivazione richiede un pH acido. Mentre l’endolinfa cocleare e vestibolare condivide quasi la stessa composizione ionica, è interessante notare che gli ioni non sono al loro punto di equilibrio isoelettrico nella coclea, mentre lo sono praticamente nel vestibolo. Ciò ha, come conseguenza, un potenziale elettrico endococleare di 80-90 mV, che cade a 4-5 mV nel vestibolo. In effetti, questo potenziale è quasi esclusivamente legato alla concentrazione di ioni K+. Nella coclea le cellule sensoriali sono impermeabili al K+ in assenza di depolarizzazione e l’accumulo di cationi da un lato della membrana crea il potenziale molto positivo dell’endolinfa («effetto batteria»). Nel vestibolo, invece, esiste una corrente transmembrana continua di cationi K + che «fuggono» in permanenza dall’endolinfa verso le cellule ciliate e poi verso lo spazio sinaptico, che annulla l’«effetto batteria» degli ioni [3]. Questa differenza marcata tra il vestibolo e la coclea è dovuta a una modalità di meccanotrasduzione specifica delle cellule ciliate vestibolari rispetto alle cellule ciliate cocleari.

Secrezione dell’endolinfa (Fig. 3) Neuroepitelio

Secrezione ioni K+

Epitelio scuro

Riassorbimento ioni Na+ Secrezione ioni Cl-

Endolinfa

Secrezione ioni H+

Azione dei glucocorticoidi

Secrezione ioni Ca2+

Effetto β-adrenergico

Movimenti dell'acqua attraverso i canali acquaporine

Assorbimento ioni K+

Figura 2. Schema dei principali scambi ionici e della loro regolazione all’interno del vestibolo.

Queste cellule svolgono un ruolo di eliminazione dei rifiuti presenti nell’endolinfa, le cui caratteristiche fisicochimiche devono restare costanti per il buon funzionamento del vestibolo. I macrofagi sono dunque essenziali per lottare contro l’iperviscosità dei liquidi endolinfatici. La loro presenza nel sacco endolinfatico non è sorprendente nella misura in cui è stato dimostrato che esiste un flusso endolinfatico, dall’apice cocleare fino al sacco endolinfatico, dove avviene il suo riassorbimento.

Liquido endolinfatico

(Fig. 2)

Il compartimento endolinfatico svolge una funzione importante nel funzionamento del sistema vestibolare: da una parte bagna gli organi otolitici e permette così, grazie alle correnti generate, di informare gli organi recettori dei movimenti della testa; dall’altra, le sue caratteristiche elettrochimiche sono essenziali al funzionamento delle cellule ciliate (meccanotrasduzione).

Composizione del liquido endolinfatico La composizione ionica del liquido endolinfatico vestibolare è notevolmente simile a quella dell’endolinfa cocleare. Si tratta di un liquido ricco di potassio e povero di sodio, al contrario del plasma e del liquido perilinfatico. Le concentrazioni sono: [K+] = 147 mM, [Na+] = 2,5 mM, [Cl-] = 150 mM, [Ca2+] = 0,02 mM (in confronto, le rispettive concentrazioni nella coclea sono di 157, 1, 130 e 0,02 mM). Il suo pH è di 7,4 [2]. La composizione del liquido endolinfatico varia poco in funzione delle regioni dell’orecchio interno, a eccezione del sacco endolinfatico dove rappresenta una transizione tra endolinfa e perilinfa con [Na+] = 100 mM, [K+] =15 mM e un pH di 7. Questa differenza è dovuta al ruolo più dipendente di questa struttura, che non comprende cellule ciliate, ma che ha Otorinolaringoiatria

La perilinfa, liquido che irrora il labirinto membranoso, è il prodotto di una filtrazione «passiva» del plasma, che lascia passare acqua e ioni e che trattiene le grosse particelle. Ha dunque una composizione simile a quella del plasma. Il caso dell’endolinfa è molto diverso. Questo liquido è generato a partire dalla perilinfa mediante fenomeni attivi di secrezione ionica. Gli epiteli specializzati in questa secrezione hanno un funzionamento molto simile a quello dell’epitelio renale. Questa similarità spiega le associazioni tra patologia renale e patologia dell’orecchio interno. Esistono due strutture specializzate nella secrezione dell’endolinfa: la stria vascolare nella coclea e l’epitelio scuro nel vestibolo. La stria vascolare deve fornire endolinfa e un potenziale endolinfatico di 80mV e le cellule scure forniscono un’endolinfa quasi priva di carica (4-5 mV). Per questo motivo, l’organizzazione cellulare dell’epitelio scuro è più semplice che nella stria vascolare. Nell’epitelio scuro vestibolare si riscontra un solo tipo cellulare (tre per la stria vascolare cocleare), le cellule scure, equipaggiate con un «macchinario cellulare» identico a quella delle cellule marginali della stria vascolare. Queste cellule possiedono al loro polo basale una pompa Na+/K+ adenosina trifosfatasi (ATPasi) e un cotrasportatore Na+/K+/2Cl che fanno entrare nella cellula al polo basale il potassio, successivamente secreto passivamente al polo apicale. Nella coclea questi ioni K+ si accumulano nello spazio intrastriale e creano il potenziale endococleare. Nel vestibolo non esiste un equivalente dello spazio intrastriale. In assenza di un accumulo di cationi e a causa di una fuga continua di potassio verso le cellule ciliate, il potenziale endolinfatico vestibolare resta comunque molto basso. Più recentemente è stato dimostrato che l’epitelio canalare svolgeva un ruolo nell’omeostasi dell’endolinfa. Esso partecipa all’equilibrio elettrico dell’endolinfa mediante la secrezione di anione Cl- sotto controllo ß-adrenergico, in associazione con la secrezione di potassio delle cellule scure (anch’essa modulata da un’attività ß-adrenergica) [5]. Questa secrezione fa intervenire l’adenosina mononofosfato ciclico (cAMP) come secondo messaggero e l’attivazione delle proteine G. In modo simile all’epitelio tubulare renale, le cellule canalari sarebbero anche capaci di riassorbire l’Na+ sotto il controllo dei recettori dei glucocorticoidi. Ciò potrebbe spiegare l’efficacia dei corticosteroidi nel corso di una crisi di Ménière [6].

Flusso L’endolinfa prodotta nella coclea e nel vestibolo circola nell’insieme del labirinto membranoso fino al sacco endolinfatico. Questo fenomeno è già stato dimostrato da numerosi lavori [7, 8]. I meccanismi al’origine di questo flusso direzionale sono invece meno noti. È probabile che il sacco endolinfatico svolga un ruolo considerevole, il che sembra dimostrato dai lavori che inducono un’idrope dopo l’otturazione del sacco [1, 9].

3

I – 20-198-A-10 ¶ Fisiologia vestibolare: basi anatomiche, cellulari, immunoistochimiche ed elettrofisiologiche

Coclea Stria vascolare

Vestibolo

Cellula marginale

Cellula scura vestibolare

Ep Ep

80 mV

ATP

4 mV

ATP

ATP

Cellula Legamento intermedia Cellula spirale basale ATP

K

K

1

2

K

Na

Na

A

K

Na

Na

K

Cl 0 mV

Cl 0 mV

K

+ 80 mV

Cl Endolinfa

Perilinfa ap

Na K

K

K

+ 80 mV K

0 mV

Cl Endolinfa

bl

ap

Scompartimento intrastriale bl in

Perilinfa out

B

Figura 3. Confronto tra i due produttori di endolinfa, le cellule dell’epitelio scuro vestibolare e le cellule della stria vascolare. La grande differenza è l’assenza del potenziale endolinfatico nel vestibolo. Pompe e scambiatori ionici sono simili, ma l’epitelio scuro è formato solo da uno strato cellulare, a differenza della stria vascolare, e non possiede di conseguenza uno spazio intrastriale dove si accumulano gli ioni potassio nella stria vascolare, responsabile della genesi del potenziale endolinfatico. A. Schemi dell’organizzazione degli epiteli secretori nel vestibolo (a sinistra) e nella coclea (a destra). 1. Epitelio scuro vestibolare; 2. stria vascolare cocleare; Ep: potenziale endolinfatico. B. Modello cellulare della secrezione di K+ nelle cellule scure vestibolari (a sinistra) e della secrezione di K+ e della produzione del potenziale endolinfatico nelle cellule della stria marginale della coclea (a destra). Le cellule scure vestibolari e le cellule della stria marginale trasportano il K+ con gli stessi meccanismi. Il potenziale endolinfatico cocleare è generato da una conduttanza del potassio a livello della membrana interna delle cellule intermediarie e delle cellule dello strato basale. ATP: adenosina trifosfato; ap: polo apicale; bl: polo basale. Da [4].

In effetti, questo è una sede di riassorbimento dell’endolinfa. Esso è in contatto con la ricca circolazione venosa della rete dell’acquedotto del vestibolo.

Riassorbimento e ruolo del sacco endolinfatico La concentrazione ionica dell’endolinfa del sacco endolinfatico è molto particolare poiché sta a metà tra quella dell’endolinfa e quella della perilinfa. Il sacco endolinfatico svolge un ruolo nel mantenimento dell’omeostasi dell’endolinfa ma, soprattutto, negli scambi liquidi tra compartimenti endo- e perilinfatici. Il polo basale possiede una pompa Na+/K+ ATPasi ed esistono, al polo apicale, canali per il potassio che consentono la secrezione di K+. Il cotrasportatore Na+/K+/2Cl al polo apicale svolge un ruolo nel riassorbimento dell’Na+ e, soprattutto, negli scambi liquidi [1]. Sono infatti gli scambi liquidi tra endolinfa, perilinfa e sangue venoso a rappresentare la principale funzione del sacco che, tramite essi, regola le pressioni che regnano in questi spazi. Le cellule del sacco endolinfatico possiedono in effetti canali specifici per gli scambi liquidi: le acquaporine (canali ad acqua) e lo stesso sistema di regolazione di questi canali presentato dal rene, in particolare i recettori V2 per l’ormone antidiuretico (ADH) [10]. È dimostrato che l’ADH inibisce il riassorbimento dell’endolinfa da parte del sacco. Inoltre, le cellule del sacco secernono nell’endolinfa, in risposta a una diminuzione della pressione, sostanze osmoticamente attive che stimolano l’ingresso di acqua nell’endolinfa. Questi fenomeni sottendono la presenza, nel sacco endolinfatico, di trasduttori di pressione che non sono ancora ben conosciuti. Recentemente, Salt e Rask-Andersen hanno proposto un’ipotesi secondo cui il canale endolinfatico potrebbe anch’esso partecipare alla regolazione dell’endolinfa mediante una funzione di valvola che si apre quando la pressione endolinfatica è alta e si richiude quando essa diminuisce [11]. Ciò spiega perché il sacco endolinfatico possa essere implicato nella malattia di Ménière. Infine, le cellule del sacco possiedono al loro polo endoluminale pompe ATPasi a protoni e scambiatori Na+/H+ che provocano un’acidificazione dell’endolinfa del sacco, il cui ruolo è fondamentale per l’attivazione dei macrofagi endoluminali [1, 12].

4

■ Cellule ciliate vestibolari L’epitelio neurosensoriale vestibolare è formato da cellule ciliate che, analogamente alle cellule ciliate della coclea, trasformano il segnale meccanico del movimento (corrente endolinfatica) in un segnale elettrico neuronale: è il fenomeno della meccanotrasduzione. Si distinguono due tipi di cellule ciliate dalle proprietà e dalle origini differenti, le cellule ciliate di tipo I e di tipo II.

Morfologia delle cellule di tipo I e di tipo II (Fig. 4)

Caratteristiche comuni Le cellule ciliate vestibolari hanno un’organizzazione simile a quella della cellula ciliata cocleare. Esse presentano al loro polo endoluminale un ciuffo ciliare formato da 40-100 stereociglia in file crescenti di grandezza uguale. L’ultima fila è composta da un ciglio singolo, il chinociglio, che è il più grande ciglio del ciuffo e che definisce la polarizzazione della cellula: depolarizzazione con una deflessione del ciuffo verso il chinociglio e iperpolarizzazione con una deflessione in senso inverso. Le sterociglia sono composte da filamenti di actina e il chinociglio è formato da microtubuli e ogni ciglio è raccordato al polo apicale mediante uno stretto collegamento che consente movimenti ampi del ciuffo ciliare. Le stereociglia sono fissate a una rete di actina sottomembranosa, o placca cuticolare, mentre il chinociglio nasce da un corpo basale nel citoplasma. Le stereociglia sono unite da legami laterali e legami apicali, i tiplink, che le rendono solidali nel movimento. Come ogni cellula molto attiva, sono molto ricche di mitocondri. Nel loro citoplasma, molto vicino al polo basale delle cellule ciliate, si riscontrano formazioni presinaptiche specifiche, i nastri, che sono strutture specializzate nel trasporto, nella guida e nel riciclaggio delle vescicole presinaptiche e che agiscono come un tappeto rotante verso la sinapsi [13].

Caratteristiche proprie Le cellule ciliate vestibolari di tipo I hanno una forma svasata al polo basale che si restringe in un collo sormontato dal ciuffo ciliare. Le file di stereociglia sono ampie e dense. Il loro polo Otorinolaringoiatria

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K+ 8

Ca

2+

1 IMET

3

1

9

K+

10

2

Ca

11

4

5

3

12

N

13

Ca

4 Na+

N 14 15

6

5 PA

2 7

16

Tipo I

Tipo II

Figura 4. Schema dei due tipi di cellule vestibolari e delle loro sinapsi. La freccia rappresenta il vettore di polarizzazione delle due cellule. 1. Chinociglio; 2. recettore per l’acetilcolina; 3. tip-link; 4. calice; 5. autorecettore glutaminergico; 6. recettore per il glutammato; 7. fibra nervosa afferente; 8. otocono; 9. stereociglia; 10. placca cuticolare; 11. mitocondrio; 12. reticolo endoplasmatico; 13. nucleo; 14. nastro sinaptico; 15. glutammato; 16. fibra nervosa efferente. N: nucleo cellulare.

basale è in contatto con un’afferenza unica a forma di calice che ingloba tutta la cellula. La cellula ciliata di tipo I non è direttamente in contatto con le vie efferenti che si proiettano sul calice. Il potenziale a riposo della cellula di tipo I è di -70mV. Le cellule ciliate di tipo II sono filogeneticamente più antiche. La loro forma è cilindrica e non presentano mai un colletto sotto la placca cuticulare. Il loro ciuffo ciliare è spesso più piccolo, meno denso e provvisto di un lungo chinociglio. Costituiscono direttamente una sinapsi con le terminazioni nervose afferenti ed efferenti a bottone. Il potenziale a riposo della cellula di tipo II è di -45mV.

Meccanotrasduzione

(Fig. 5)

Lo spostamento dei liquidi endolinfatici è codificato dalle cellule ciliate che trasformano un segnale meccanico, la deflessione del ciuffo ciliare, in un segnale elettrico, il potenziale d’azione sulla fibra afferente. Si tratta della meccanotrasduzione. La prima tappa della meccanotrasduzione è la deflessione del ciuffo ciliare che, nella direzione del chinociglio, induce un allungamento dei tip-link. Questo allungamento del tip-link, proteina elastica che agisce come una molla, permette l’apertura dei canali di meccanotrasduzione (MET channel TRPA1) e fa rientrare i cationi K+ e Ca2+. Si tratta della teoria del gating spring [14]. L’ingresso dei cationi crea una corrente intracellulare che depolarizza la cellula, definendo il potenziale del recettore della cellula. Questa depolarizzazione attiva i canali del calcio voltaggio-dipendenti. Il flusso calcico in ingresso permette la fusione delle vescicole presinaptiche alla membrana plasmatica attraverso i nastri sinaptici e il rilascio del neurotrasmettitore glutaminergico nella sinapsi. I canali di meccanotrasduzione, dopo l’apertura, riprendono una conformazione chiusa non attivabile e, quindi, attivabile. Esiste dunque un tempo di Otorinolaringoiatria

Figura 5. Schema della meccanotrasduzione della cellula ciliata vestibolare in cinque fasi. 1. La deflessione nel senso di depolarizzazione della cellula induce l’apertura dei canali di trasduzione del potassio e la genesi di una corrente di meccanotrasduzione IMET. 2. La corrente di meccanotrasduzione IMET provoca la depolarizzazione cellulare che apre i canali del calcio voltaggio-dipendenti del reticolo endoplasmatico (in arancione). 3. L’aumento del calcio citosolico induce la fusione delle vescicole sinaptiche a livello della membrana e il rilascio di glutammato nella sinapsi. 4. Il recettore postsinaptico per il glutammato è attivato e apre i canali del sodio voltaggio-dipendenti. 5. L’ingresso di sodio nella fibra nervosa provoca la genesi del potenziale d’azione (PA).

recupero prima di una nuova attivazione. I cationi Ca2+ liberati in massa sono poi captati dal reticolo endoplasmatico (serbatoio calcico della cellula). Questo schema è comune a tutte le cellule ciliate dell’orecchio interno. Tuttavia, le cellule ciliate vestibolari si differenziano dalle cellule cocleari per l’assenza del potenziale endolinfatico e, di conseguenza, per un potenziale del recettore più basso. Per le cellule ciliate cocleari il potenziale endolinfatico è essenziale per la meccano trasduzione, in quanto permette di ottenere correnti in ingresso molto rilevanti e perché induce un’ampia depolarizzazione cellulare e una risposta neuronale immediata. Il potenziale endolinfatico vestibolare è quasi nullo: per questo motivo la depolarizzazione indotta dall’apertura dei canali è modesta. Nelle cellule ciliate di tipo II la depolarizzazione (potenziale del recettore) può raggiungere i 30-40 mV e, dal momento che il potenziale a riposo è piuttosto elevato (-40 mV), l’apertura dei canali del calcio è resa possibile. Viceversa, le cellule di tipo I presentano un potenziale del recettore molto debole e un meccanismo di meccanotrasduzione differente. La cellula di tipo I presenta, in effetti, delle particolarità elettriche. Esiste un’ampia corrente di potassio in uscita GKL che depolarizza la cellula a riposo e che annulla l’effetto delle correnti di meccanotrasduzione (potenziale del recettore intorno a mV). La depolarizzazione è inefficace per scatenare l’attivazione calcica (Fig. 6). La meccanotrasduzione passa attraverso meccanismi singolari [3, 15]. È stato dimostrato che il flusso basale in uscita di potassio era aumentato dall’ingresso intracellulare apicale legato ai movimenti ciliari e che il suo accumulo nello spazio caliceale poteva permettere fenomeni di depolarizzazione limitati alla membrana basale e, per questo motivo, attivare localmente i canali del calcio e la liberazione dei neurotrasmettitori (Fig. 7). Inoltre, la corrente di potassio in uscita GKL attivata a un potenziale molto basso (dell’ordine di -90, -100 mV), quindi continuamente attiva allo stato basale, può essere modulata dal sistema efferente vestibolare a livello caliceale. La modulazione della GKL permette dunque di aumentare il potenziale del recettore della cellula di tipo I.

5

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FA

I

Figura 6. Caso particolare delle correnti cellulari nella cellula di tipo I. Esiste allo stato basale una corrente di potassio in uscita GKL. L’ingresso di potassio legato al gating spring non permette la genesi della corrente di trasduzione IMET.

CG KL

II

FA

II

I

FA

FA

K FA

FA

K

I II

E

B

A

K

K 0

-80

-20 -40

-82 Figura 7. Meccanismi che permettono la meccanotrasduzione nella cellula di tipo I (schema della sinapsi vestibolare della cellula di tipo I). I due meccanismi (1 e 2) sono schematizzati da una parte e dall’altra della via centrale che conduce al rilascio di glutammato nella sinapsi. E: spazio caliceale; Ib: corrente di depolarizzazione basale; IMET: corrente di meccanotrasduzione; CgKL: canali del potassio responsabili della corrente in uscita GKL; Ca: calcio; PA: potenziale d’azione; triangoli: acetilcolina; punti: glutammato; recettore a triangolo: recettore per l’acetilcolina; recettore a punti: recettore glutaminergico. Fibra a sinistra (vicino al n° 1): fibra efferente. 1. Modulazione dell’attività dei canali del potassio che inducono la corrente in uscita GKL attraverso il sistema efferente. La stimolazione efferente acetilconilergica genera la chiusura dei canali del potassio. Ciò induce un aumento del potassio citosolico e la genesi della corrente di trasduzione IMET attraverso la deflessione del ciuffo ciliare. 2. Accumulo di potassio nello spazio caliceale attraverso l’attivazione del ciuffo ciliare e le correnti di potassio in uscita GKL. Esiste un rientro del potassio al polo basale che provoca una corrente di depolarizzazione basale Ib, che può indurre la depolarizzazione cellulare e, conseguentemente, la liberazione di glutammato.

Questo meccanismo mette in azione i recettori muscarinici dell’acetilcolina presenti sulla membrana cellulare della cellula ciliata di tipo 1 (Fig. 7). I potenziali del recettore delle cellule di tipo I e di tipo II sono diversi. Anche la loro relazione con la posizione del ciuffo ciliare lo è (Fig. 8). In entrambi i casi la deflessione nel senso del chinociglio induce il più forte potenziale del recettore ma, al contrario delle cellule di tipo I, le cellule di tipo II, se il ciuffo ciliare è a riposo, hanno un potenziale del recettore positivo che si annulla in caso di deflessione in senso opposto al chinociglio. Le cellule di tipo II sono dunque toniche, ovvero scaricano a riposo e la mobilità del ciuffo ciliare aumenta (senso della polarizzazione) o diminuisce (senso inverso) l’attività elettrica. La variazione del potenziale del recettore indotta è più importante nel senso dell’attivazione, il che spiega la seconda legge di Ewald (per una stimolazione della stessa intensità, il nistagmo

6

Pk = 1,9 1013 CR = 42,4

-84 -2

0

2

4

C

Pk = 1,9 1015 CR = 2,35

-60 -80 -2

0

2

4

D

Figura 8. Relazione tra la posizione del ciuffo ciliare, le variazioni di potenziale del recettore e la genesi del potenziale d’azione sulla fibra afferente (FA) nelle cellule vestibolari di tipo I e di tipo II. Pk: permeabilità di membrana al potassio; RC: coefficiente di rettifica (corrisponde al rapporto tra la depolarizzazione massima e la variazione del potenziale di membrana in iperpolarizzazione). A. Confronto tra la posizione del ciuffo ciliare e la presenza del potenziale d’azione sulla fibra afferente nelle cellule di tipo I. B. Confronto tra la posizione del ciuffo ciliare e la presenza del potenziale d’azione sulla fibra afferente nelle cellule di tipo II. C. Curva che mostra le variazioni di potenziale del recettore (ordinata) in funzione della posizione del ciuffo ciliare (ascissa) nella cellula di tipo I. Da [3]. D. Curva che mostra le variazioni di potenziale del recettore (ordinata) in funzione della posizione del ciuffo ciliare (ascissa) nella cellula di tipo II. Da [3].

derivante da un’eccitazione ha una fase lenta più rapida rispetto a quando esso dipende da un’inibizione). Viceversa, le cellule di tipo I sono fasiche, ovvero rispondono solo in caso di movimento del ciuffo ciliare nel senso della polarizzazione cellulare [3].

Sinapsi vestibolare Morfologia La sinapsi vestibolare ha una morfologia e un funzionamento molto particolari. Essa assicura la codificazione elettrica del movimento, ma è anche la sede di una prima integrazione dell’informazione. Otorinolaringoiatria

Fisiologia vestibolare: basi anatomiche, cellulari, immunoistochimiche ed elettrofisiologiche ¶ I – 20-198-A-10

Esistono diverse sinapsi vestibolari e non una sola [13]. In funzione dei tipi cellulari, ma anche in funzione della loro localizzazione all’interno degli organi vestibolari, la morfologia sinaptica si differenzia. Nei mammiferi una cellula ciliata è connessa a una singola fibra nervosa afferente mediante, in media, 10-20 sinapsi. Nelle cellule di tipo II queste sinapsi avvengono con differenti rami del neurone che forma connessioni a bottone. Alcune cellule di tipo I presentano una morfologia simile, ma la maggior parte è connessa a una fibra la cui estremità si espande largamente in un calice che avvolge la cellula ciliata: le sinapsi si formano allora, in numero identico, in vari punti del calice. Le sinapsi sono facilmente individuate per la presenza nel citoplasma della cellula ciliata e sotto la membrana plasmatica dei nastri sinaptici (corpi sinaptici), dove si riuniscono le vescicole secretorie. La stessa fibra nervosa può a volte costituire contemporaneamente delle sinapsi su una cellula ciliata di tipo I e di tipo II o unicamente in bottoni afferenti o a bottone sul tipo II e a calice sul tipo I (cfr. Fig. 4). Infine, una fibra nervosa è in genere connessa a diverse cellule, soprattutto per le cellule toniche di tipo II, il che presenta il vantaggio di sommare le informazioni di movimenti provenienti da una regione del neuroepitelio, cancellando i fenomeni di scariche sporadiche con, per corollario, una diminuzione dei trasduttori del movimento indipendenti. È stato dimostrato che le sinapsi vestibolari sono capaci di plasticità con un aumento o con una diminuzione del loro numero in funzione dell’ambiente (per esempio, sinaptogenesi in microgravità durante i voli spaziali).

Farmacologia [15] L’esocitosi e la liberazione dei neurotrasmettitori sono sotto il controllo dell’ingresso del calcio citosolico. La regolazione della scorta calcica presinaptica è un elemento chiave della regolazione della trasmissione del segnale, che può essere modulata dalla cellula ciliata stessa in funzione del suo stato di eccitazione, ma anche dalle efferenze postsinaptiche. Essa passa attraverso l’adattamento del numero dei canali del calcio disponibili a livello della membrana e attraverso la modulazione della concentrazione delle numerose proteine tampone intracitosoliche. L’intensità del segnale agisce sul numero di canali del calcio presinaptici (aumento del loro numero in caso di segnale di forte intensità) [13]. L’esocitosi avviene rapidamente e totalmente, provocando una risposta rapida, ma breve; è un fenomeno di adattamento del segnale essenziale per l’elaborazione temporale del messaggio a livello centrale. Il neurotrasmettitore liberato è, in misura predominante, il glutammato. Il suo legame con il suo recettore specifico situato sull’estremità neuronale della sinapsi determina l’apertura dei canali sodici che depolarizzano la cellula e generano il potenziale d’azione. D’altra parte, esistono autorecettori glutaminergici sulla cellula ciliata vestibolare che, quando sono attivati, facilitano la liberazione di glutammato sinaptico [16]. Questa regolazione interviene durante la neurotrasmissione legata a un’attività ciliare, ma non nel caso della neurotrasmissione legata all’attività spontanea. Essa avrebbe, dunque, un effetto di accentuazione delle scariche legate ai movimenti. Sono state riscontrate altre molecole allo stadio sinaptico, come l’acido gamma-amino-butirrico (GABA) e la sostanza P. Il GABA aumenta la scarica delle fibre afferenti delle cellule di tipo I, ma non avrebbe alcun effetto sui tipi II [17]. La sostanza P aumenterebbe anche la genesi dei potenziali d’azione sulla fibra afferente. Essa avrebbe anche una funzione sul sistema efferente, realizzando un circuito di feedback puramente sinaptico (si riscontra il peptide associato al gene della calcitonina, il calcitonin gene related peptide [CGRP], spesso associato alla sostanza P, sulle fibre efferenti). La sua distribuzione è tuttavia meno ubiquitaria: la si ritrova nelle creste ampollari e alla periferia delle macule. Sono anche state riscontrate, nella sinapsi vestibolare, altre molecole che modulano la scarica dei neuroni postsinaptici, come l’ATP, l’istamina e l’adenosina. L’ATP facilita la neurotrasmissione aumentando l’ingresso intracellulare di calcio. Anche Otorinolaringoiatria

l’istamina è facilitatrice. Questa azione appare interessante in pratica, poiché spiega l’attività degli antagonisti istaminici nelle vertigini [18] (efficacia indotta anche dall’effetto anticolinergico di questi ultimi) e la presenza di vertigini durante le infezioni dell’orecchio medio, dal momento che l’istamina viene allora liberata massivamente dalle cellule istiocitarie. I recettori oppioidi sono presenti anche nel piano postsinaptico e hanno un effetto inibitore sulla produzione dei potenziali d’azione a livello della fibra afferente [19].

Sistema efferente Esistono, su queste sinapsi, fibre efferenti a bottone che si innestano direttamente sulla cellula di tipo II e che costituiscono sinapsi sulla fibra afferente caliceale delle cellule di tipo I. I corpi cellulari dei neuroni efferenti provengono in maggioranza da un nucleo adiacente al nucleo vestibolare nel tronco cerebrale, ma anche dalle cellule di Purkinje localizzate nel cervelletto [20]. L’attività del sistema efferente è sotto la dipendenza di diversi sistemi sensoriali. A vari livelli, è l’attività vestibolare afferente che regola le efferenze, ma si ritrova anche un controllo delle vie efferenti da parte delle afferenze visive e propriocettive [21]. Il neurotrasmettitore predominante del sistema efferente è l’acetilcolina [22]. Il suo effetto è variabile in funzione della sede, ma anche dello stato di eccitazione della cellula. Essa può quindi essere facilitatrice o inibitrice [20]. In linea generale, essa aumenterebbe il «contrasto» tra le diverse regioni neurosensoriali, facilitando le risposte di forte guadagno e riducendo le risposte di basso guadagno. Permetterebbe così di cambiare la modalità analitica in funzione dell’attivazione, ossia di passare da una modalità «posizionale» (assenza di movimento), a una modalità «dinamica» (movimento). L’azione del neurotrasmettitore è mediata da due tipi di recettore, nicotinici (effetto inibitore) e muscarinici (effetto eccitatore). La cellula potrebbe quindi regolare essa stessa la sua attivazione, modulando le concentrazioni membranarie dei suoi due tipi di recettore.

■ Fisiologia delle macule otolitiche e delle creste ampollari Anatomia funzionale delle macule otolitiche Introduzione Le macule otolitiche, sacculare e utricolare, assicurano la codificazione delle forze gravitazionali e di accelerazione. Benché accelerazione e gravità siano forze similari, esistono alcune differenze nella fisiologia umana, poiché una riflette la postura e l’altra il movimento, e le cellule sensoriali distinguono tra un guadagno debole posturale e un guadagno forte dinamico. Il limite dell’interpretazione degli studi condotti sul funzionamento degli organi vestibolari è la loro origine animale. In effetti, esistono differenze importanti tra le specie. I pesci non possiedono cellule di tipo I. Rettili, anfibi e uccelli non rispondono agli stessi tipi di movimento dell’uomo. Per esempio, l’utriculo degli anfibi risponde a frequenze molto alte, sismiche, extrafisiologiche per l’uomo, mentre la tartaruga non possiede risposte alle alte frequenze (più di 10 Hz).

Anatomia descrittiva Composizione (Fig. 9) Le due macule otolitiche presentano la stessa composizione. L’epitelio neurosensoriale è rivestito da una membrana gelatinosa di natura protidica, appesantita dalla presenza di otoconi, formazioni cristalline ricche di carbonato di calcio. Si descrivono tre strati della membrana otolitica. Dall’esterno all’interno, lo strato otoconale formato dai cristalli otoconiali, lo strato gelatinoso, formato da mucopolisaccaridi, e lo strato di trama sottomembranosa, formato da proteine fibrillari che formano una rete a maglie tra le quali si intrecciano le estremità ciliari delle cellule neurosensoriali vestibolari.

7

I – 20-198-A-10 ¶ Fisiologia vestibolare: basi anatomiche, cellulari, immunoistochimiche ed elettrofisiologiche

1 2 3 4 5

6

A Superiore Anteriore

Laterale

Posteriore Posteriore

Mediale

Anteriore Inferiore

1

2

B Figura 9. Anatomia descrittiva delle macule otolitiche. A. Sezione della macula. 1. Otoliti; 2. membrana otolitica; 3. ciglia; 4. cellule sensoriali; 5. fibre nervose; 6. cellule di sostegno. B. Rappresentazione tridimensionale dell’orientamento delle macule utricolare (1) e sacculare (2). Le frecce indicano la polarizzazione cellulare, invertita da una parte e dall’altra della striola.

Cellule di tipo I Cellule di tipo II Otoconi

S MO EC

LG

HG

LG

Figura 10. Organizzazione cellulare all’interno della macula otolitica. HG: fibre ad alto guadagno; LG: fibre a basso guadagno; EC: epitelio ciliato; MO: membrana otolitica; S: striola.

La formazione degli otoconi avviene durante il periodo embrionale e termina poco dopo la nascita (P7 nel topo). Questa sintesi è molto dipendente dalla ricchezza di calcio e dall’acidità dell’endolinfa. Alcuni studi nell’ambiente ipergravitario o microgravitario dimostrano che la sintesi otoconiale è sotto la dipendenza della stimolazione otolitica [23] . Con l’invecchiamento la membrana otoconiale si degrada e perde la sua ricchezza di otoconi, il che è all’origine delle teorie canalolitiasiche della vertigine parossistica posizionale benigna (VPPB). L’origine di questa degradazione sembra passare attraverso le alterazioni delle cellule regolatrici dell’omeostasi dell’endolinfa, che causano una diminuzione della sua acidità e della sua concentrazione calcica. Ciò rafforza l’associazione possibile tra VPPB e malattia di Ménière. In caso di perdita di otoconi non esiste una rigenerazione dei cristalli. Ripartizione cellulare (Fig. 10) Esiste una grande variabilità nella composizione cellulare delle macule. La più importante è la presenza di una regione

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macroscopicamente identificabile, la striola, che divide ogni macula in due zone di superficie uguale. Su ogni lato della striola i vettori di polarizzazione cellulare sono invertiti in modo tale che tutte le cellule hanno un loro chinociglio orientato dal lato della striola per l’utriculo e dal lato inverso per il sacculo. Poiché la striola è una linea curva, la totalità dei vettori direzionali è codificata dalle cellule ciliate. I vettori di polarizzazione sono molto variabili da una cellula all’altra in una stessa regione della macula. La striola è riconoscibile per la sua composizione meno ricca di otoconi e per i suoi ciuffi ciliari più ampi, più brevi e più densi che nelle altre regioni. Analogamente, vi si riscontrano di preferenza cellule fasiche di tipo I con afferenze caliceali; queste afferenze prendono spesso in carico una sola cellula o un modesto numero di cellule. Il vantaggio funzionale di questa organizzazione è quello di rispondere rapidamente e precisamente a stimolazioni di forte intensità, ovvero ai movimenti rapidi [24]. I potenziali d’azione sono prodotti a salve quando il movimento è nel senso della polarizzazione cellulare. In assenza di qualsiasi spostamento i potenziali d’azione sono molto rari (fasici). Esistono anche differenze strutturali nel contesto della striola (afferenze a calice unico nella zona laterale e afferenze a bottone dimorfiche nella zona mediale) che sottendono altre specializzazioni funzionali. Le zone extrastriolari sono formate da cellule i cui ciuffi ciliari sono meno densi, con un chinociglio più grande. Le cellule di tipo II sono iperrappresentate e le afferenze realizzano sinapsi su molte cellule contemporaneamente [25]. Questa zona produce potenziali d’azione tonici per sommazione e che agiscono, probabilmente, in binomio con le cellule a polarizzazione inversa dall’altro lato della striola. Il loro ruolo sembra dunque più importante nella codificazione delle basse frequenze e della posizione. Questa organizzazione strutturale della striola nella macula ricorda quella della macula nella retina. Alla periferia dell’utriculo si riscontrano l’epitelio transizionale e l’epitelio scuro che regola i flussi ionici dell’endolinfa più vicini alle cellule sensoriali. Il sacculo, peraltro, non presenta un epitelio scuro, il che ha, come corollario, una maggiore precarietà nel suo funzionamento.

Anatomia funzionale Attivazione otolitica Gli organi otolitici sono all’origine della trasduzione delle forze di accelerazione lineari come la gravità. Il loro segnale è un dato necessario per i riflessi oculomotori, per i riflessi posturali e per il sistema percettivo nel suo insieme. La membrana otoconiale rappresenta una massa inerziale che esercita una spinta sulle cellule ciliate a riposo legata alla gravità. In occasione di variazioni lineari dell’accelerazione, come uno spostamento orizzontale o un’inclinazione della testa, questa massa defletterà le ciglia sensoriali e genererà la meccanotrasduzione. La massa gelatinosa sulla quale poggiano gli otoconi agisce come un legame che isola il sistema dalle vibrazioni. Come ricordato in precedenza, l’informazione generata subisce un primo trattamento a livello cellulare attraverso fenomeni di autoregolazione. Lo scopo di questa regolazione è aumentare il contrasto tra le cellule stimolate e le loro vicine, iperattivando le prime e inibendo le seconde, anche in questo caso in maniera analoga al funzionamento retinico. Afferenze primarie I neuroni afferenti rispondono a un’accelerazione con un aumento della loro attività nel senso della polarizzazione delle loro cellule ciliate e con una diminuzione della loro attività nel senso inverso. La loro frequenza di scarica a riposo è intorno a 100 PA al secondo. Si distinguono così due tipi di neuroni: i neuroni regolari e quelli irregolari. I neuroni regolari scaricano in permanenza e sono modulati dai movimenti; la loro fibra è più piccola e a velocità di conduzione più lenta. Essi innervano, piuttosto, la periferia delle macule e Otorinolaringoiatria

Fisiologia vestibolare: basi anatomiche, cellulari, immunoistochimiche ed elettrofisiologiche ¶ I – 20-198-A-10

delle cupole e corrispondono alle cellule di tipo II. I neuroni irregolari scaricano al movimento e hanno degli assoni più grandi e delle velocità di conduzione superiori. Li si ritrova in numero minore a innervare il centro della macula e sulla sommità delle cupole. Corrispondono alle afferenze delle cellule di tipo I. Vie otolitiche Le afferenze utricolari raggiungono il nervo vestibolare superiore (con i nervi ampollari anteriore e laterale) e si proiettano sulla parte ventrale del nucleo vestibolare laterale nel ponte. Le afferenze sacculari raggiungono, attraverso il nervo vestibolare inferiore, la parte dorsolaterale del nucleo vestibolare inferiore. Queste afferenze vi creano delle sinapsi con i neuroni vestibolari secondari e con una rete di interneuroni che realizzano un primo livello di integrazione dell’informazione vestibolare, essendo in connessione con afferenze visive propriocettive e corticali. I neuroni secondari di origine otolitica si proiettano su quattro grandi sistemi: il midollo, i nuclei oculomotori, il cervelletto e la corteccia. I primi due mostrano specificità riguardo alla loro afferenza e sono trattati in questa sede. Vie maculospinali. Le vie otolitiche imboccano in maggioranza i fasci vestibolospinali per distribuirsi ai motoneuroni midollari dal midollo cervicale al midollo lombare. A livello cervicale i neuroni secondari realizzano direttamente sinapsi con i motoneuroni del corno ventrale, mentre, a livello lombare, esistono sinapsi intermedie [20]. Le afferenze otolitiche facilitano l’azione dei muscoli estensori omolaterali alla stimolazione. La maggioranza degli effetti otolitici si esercita sul midollo cervicale. Le vie utriculospinali hanno, come ruolo principale, il mantenimento della testa rispetto al tronco durante le accelerazioni orizzontali. Esse viaggiano lungo il fascio vestibolospinale laterale, che è rigorosamente omolaterale, per raggiungere i motoneuroni assiali e distali omolaterali. Così, uno spostamento verso destra stimola l’utriculo destro e induce una facilitazione dei PA a livello dei motoneuroni estensori e flessori destri e un’inibizione a livello degli estensori e flessori sinistri, che permettono il mantenimento della testa rispetto al tronco durante una traslazione in un piano frontale [20]. Le vie sacculospinali hanno il ruolo più accessorio di mantenimento della testa durante gli spostamenti verticali. Esse decorrono lungo il fascio vestibolospinale, in modo bilaterale, immerse nelle afferenze canalari, e si proiettano esclusivamente sul midollo cervicale. Uno stimolo sacculare verso il basso ha, per effetto, la facilitazione dei motoneuroni estensori bilaterali del collo, il che permette la stabilizzazione della testa durante le accelerazioni verticali [26]. Vie maculo-oculomotorie. Il loro scopo è quello di mantenere stabile l’immagine retinica durante il movimento. Le afferenze utricolari realizzano in maggioranza delle connessioni eccitatorie sul nucleo abducente omolaterale e inibitorie sul nucleo abducente controlaterale. Così, durante uno spostamento verso destra è stimolato il muscolo abducente omolaterale allo spostamento e il globo segue il movimento (non vi è ritardo rispetto all’orbita). Esistono anche delle proiezioni sul nucleo del grande obliquo (effetto eccitatore) e sul nucleo del piccolo obliquo (effetto inibitore). Queste ultime svolgono un ruolo nella stabilizzazione dell’occhio durante un’accelerazione sul piano frontale. Esse sono all’origine della ciclotorsione oculare osservata in caso di patologia otolitica (tipicamente dopo la neurotomia vestibolare), in parte correlata alle deviazioni nella percezione della verticale e dell’orizzontale soggettiva [27]. La stimolazione del nervo sacculare genera poche risposte oculomotorie: solo il 30% dei neuroni oculomotori risponde e si tratta di un’attivazione dei muscoli retto superiore e obliquo superiore omolaterali e del retto inferiore controlaterale. Il ruolo di queste connessioni, probabilmente annesso nel mantenimento dello sguardo, è ancora poco conosciuto. Otorinolaringoiatria

200 µm Lato utricolare

360 µm

1 2 400 µm

Lato canalare 740 µm

300 µm

3 4 Figura 11. Anatomia descrittiva della cresta ampollare. 1. Cupola; 2. epitelio sensoriale; 3. solco ampollare; 4. nervo ampollare.

Anatomia funzionale delle creste ampollari Introduzione Le creste ampollari sono gli organi neurosensoriali dei canali semicircolari. La funzione dei canali semicircolari è quella di scomporre e di trascrivere il vettore direzionale di un movimento in una somma di tre vettori in ciascuno dei tre piani dello spazio. Così, ogni canale è posto ortogonalmente rispetto agli altri. Questa disposizione genera una coplanarità dei canali anteriori e posteriori opposti la cui importanza è notevole nella comprensione della patologia vestibolare. La modalità di funzionamento dei canali semicircolari è piuttosto basata sulla fisica della dinamica dei fluidi, che agisce secondariamente sulla massa inerziale cupolare, a differenza delle macule il cui funzionamento dipende unicamente dalla massa inerziale otoconiale. La struttura dei canali semicircolari e delle creste ampollari è notevolmente ben conservata nell’evoluzione, poiché alcune specie tanto primitive quanto i pesci cartilaginei presentano canali il cui diametro e la cui forma sono quasi identici a quelli dell’uomo, il che facilita la comprensione di questo sistema.

Anatomia descrittiva Composizione (Fig. 11) I canali semicircolari presentano ciascuno un’estremità ipertrofica, l’ampolla, all’interno della quale si riscontra l’organo neurosensoriale, la cresta ampollare. Le creste ampollari si trovano in un piano perpendicolare a quello del canale e rappresentano un terzo della sua altezza. Sono sormontate da una struttura gelatinosa ricca di proteine, la cupola, che svolge il ruolo di massa inerziale nella cresta ampollare. La cupola è fissata alle pareti dell’ampolla così bene che quest’ultima è completamente occlusa e non è possibile alcun flusso liquido tra ampolla e cavità utricolare. La composizione della cupola è simile a quella dello strato gelatinoso della membrana otoconiale (molte proteine e alcuni mucopolisaccaridi), ma non sono presenti cristalli di carbonato di calcio né otoconi nelle creste ampollari. Ripartizione cellulare (Fig. 12) Neppure l’organizzazione è legata al caso. Tutte le cellule di una stessa cresta sono polarizzate nella stessa direzione: ampullopeta (verso l’ampolla) per il canale laterale e ampullofuga (verso il canale) per il canale posteriore e anteriore. Le cellule fasiche di tipo I sono situate alla sommità della cresta, il che permette una risposta unitaria ampia e precisa per la sede più sensibile ai movimenti cupolari. Le cellule di tipo II sono piuttosto poste alla base della cresta, dove i movimenti sono meno ampi, il che permette una sommazione delle informazioni di bassa intensità. Analogamente, alla sommità della cresta si trovano afferenze di grosso diametro a conduzione rapida e che prendono contatto con poche cellule, mentre alla base si trovano delle fibre afferenti fini, lente e che prendono contatto contemporaneamente con molte cellule.

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a 1 e t2 è insignificante. L’equazione si semplifica e lo spostamento del sistema endolinfa/cupola diviene proporzionale alla velocità della testa: x(t) ≈ (h/兿) v(t)

MO EC

ES

ES

LG

HG

LG

Figura 12. Ripartizione cellulare all’interno della cresta ampollare. ES: epitelio scuro; HG: fibre ad alto guadagno; LG: fibre a basso guadagno; MO: membrana otolitica; EC: epitelio ciliato.

Adiacenti alla base delle creste si trovano l’epitelio transizionale e, quindi, l’epitelio scuro, siti di regolazione dell’omeostasi endolinfatica. La prossimità con gli organi sensoriali consente di ottimizzare questa omeostasi.

Anatomia funzionale Attivazione canalare I canali semicircolari servono a codificare le accelerazioni rotatorie. Il movimento endolinfatico nel canale traduce la componente vettoriale del movimento nel piano del canale. Esso determina una deflessione della cupola da parte della corrente liquida che, poiché è fissata alle cellule ciliate, genera uno spostamento dei ciuffi ciliari. Più la corrente endolinfatica è importante, più la deflessione del ciuffo ciliare è marcata. La morfologia (grandezza, diametro, forma) dei canali permette una trasduzione ottimale nella gamma di frequenza fisiologicamente interessante, vale a dire che è per queste gamme di frequenze che il movimento cupolare indotto è più ampio. Questa ottimizzazione delle dimensioni canalari per un guadagno ottimale della risposta si riscontra in altre specie; è importante che alcune specie ben più grandi, come i cetacei, conservano dimensioni del labirinto proporzionalmente molto piccole per poter mantenere questo guadagno frequenziale selettivo. La modellizzazione matematica della cupola ha dato luogo a molteplici lavori ed è ammesso che essa sembra rispondere a un’equazione differenziale di secondo grado [28]: h [d2 × (t)/dt2] + 兿 [dx(t)/dt] + Dx(t) = ha dove x(t) è lo spostamento del sistema endolinfa/cupola in rapporto al labirinto in funzione del tempo, h è il momento di inerzia dell’endolinfa, a è la componente di accelerazione della testa nel piano della cupola considerato, 兿 è la costante di ammortizzamento, dovuta alle forze di sfregamento viscoso tra l’endolinfa e le pareti del canale, e D è la costante di elasticità della cupola. Questa modellizzazione sottolinea due costanti temporali, t1, la grande costante temporale (elevata, dell’ordine di 5 ms) e t2, la piccola costante temporale (bassa, dell’ordine di 5 10-3 s) [29]. La grande costante temporale è il quoziente della costante di ammortizzamento legata agli sfregamenti viscosi dell’endolinfa per la costante di elasticità della cupola ( 兿 /D). La piccola costante temporale è il quoziente del momento di inerzia della cupola per la costante di ammortizzamento (h/ 兿 ). In base a queste proprietà biofisiche, è possibile predire due grandi comportamenti della cupola: la risposta a una rotazione naturale della testa e la risposta a un impulso di accelerazione. Durante un movimento naturale della testa, l’accelerazione è breve e immediatamente seguita da una decelerazione, le forze elastiche e inerziali sono trascurabili, t1 può essere approssimato

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Durante un impulso di accelerazione, dopo che la testa ha raggiunto una velocità costante (e dopo che la cupola ha quindi riacquistato la sua posizione di neutralità), se si frena bruscamente la cupola subisce una deformazione brutale e si comporta come una membrana flessibile, flettendosi in senso opposto alla rotazione a seconda delle condizioni fisiche della piccola costante temporale, e ritrova la sua posizione normale a seconda delle condizioni fisiche della grande costante temporale. Ciò spiega in parte il nistagmo postrotatorio osservato, che traduce il ritorno alla posizione normale della cupola secondo la grande costante temporale (t1 = 4-6 secondi circa). La costante temporale osservata in clinica è più lunga perché interviene allora il sistema integratore centrale di accumulo della velocità (cfr. infra). Infine, a causa del fortissimo ammortizzamento del sistema endolinfa-cupola, il sistema non ha una frequenza di risonanza e può così rispondere a un’ampia gamma di frequenza. All’interno della cresta esiste un’organizzazione frequenziale. I movimenti alle alte frequenze fanno muovere principalmente le cellule fasiche dell’apice delle creste, mentre i movimenti alle basse frequenze sono trascritti a livello delle cellule toniche alla base delle creste [30]. Afferenze primarie Le afferenze ampollari presentano «specializzazioni» che evidenziano una prima analisi dell’informazione canalare a livello sinaptico. Si distinguono fibre low gain (LG) di debole guadagno, sensibili alle piccole velocità, fibre high gain (HG) di alto guadagno, che rispondono alle velocità elevate, e fibre A che reagiscono all’accelerazione. Le fibre LG e HG sono in fase con il movimento, mentre le fibre A sono sfasate di 50°. Le risposte afferenti sono capaci di adattamento, vale a dire che, a stimolazione costante, il guadagno della risposta diminuisce. Questo adattamento è più rapido rispetto all’adattamento legato alla meccanotrasduzione nelle cellule ciliate (eccetto per le fibre LG) ed è stata avanzata l’ipotesi che la produzione di questo adattamento avvenisse a livello postsinaptico per modulazione dei neurotrasmettitori attivati. In effetti, le fibre LG utilizzano solo il glutammato, mentre le altre fibre utilizzano al tempo stesso il glutammato e il GABA. Vie canalari Le afferenze canalari seguono i nervi ampollari per proiettarsi sul nucleo vestibolare superiore e sulla parte rostrale del nucleo vestibolare mediano. Come il sistema otolitico, il sistema canalare emette afferenze secondarie al midollo, ai nuclei oculomotori, al cervelletto e alla corteccia. Mentre le vie sono distinte nei primi due sistemi, le afferenze otolitiche e canalari che, per una parte, si intersecano a livello del nucleo vestibolare si mescolano in un’informazione comune nelle vie cerebellari e corticali. Il fenomeno dell’adattamento del guadagno della risposta dei canali a velocità costante precedentemente ipotizzato subisce un secondo trattamento a livello dei nuclei vestibolari centrali. In effetti, si può constatare che il guadagno del riflesso vestibolooculare (VOR) diminuisce con una costante temporale superiore a quella delle afferenze canalari. Il processore di questo fenomeno si situa a livello degli interneuroni del nucleo vestibolare ed è denominato comunemente «integratore centrale di accumulo di velocità». Il suo ruolo è rappresentato dall’integrazione, ovvero dalla trasformazione, di un dato di velocità (spostamento del ciuffo ciliare) in un dato di accelerazione (percezione soggettiva del movimento) e dall’adattamento della risposta oculomotoria in velocità (VOR). L’integratore centrale di accumulo di velocità riceve soprattutto afferenze canalari, ma sembrerebbe che esistano anche afferenze otolitiche, come paiono dimostrare le esperienze di rotazione su un asse inclinato (RAIG) dove il VOR ha una componente verticale che segue la gravità [31]. Otorinolaringoiatria

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Figura 13. Schema delle vie canalo-oculomotorie, che mostra l’attivazione dei muscoli oculomotori che corrispondono a ogni canale e il movimento oculare risultante (frecce). GO: grande obliquo; PO: piccolo obliquo; RS: retto superiore; RI: retto inferiore; RL: retto laterale; RM: retto mediale; CLD: canale laterale destro; CAD: canale anteriore destro; CPD: canale posteriore destro.

Il canale orizzontale possiede delle connessioni con i muscoli retto interno omolaterale e retto laterale controlaterale. La stimolazione del canale orizzontale induce una contrazione del muscolo retto laterale controlaterale e del retto interno omolaterale, così come un’inibizione dei loro omologhi controlaterali. Ciò sottende un movimento dell’occhio in direzione opposta alla stimolazione. I canali verticali sono connessi a quattro muscoli su ogni lato: piccoli e grandi obliqui, retto inferiore e retto superiore. È stato sottolineato che i canali anteriori e posteriori controlaterali sono complanari e attivati da movimenti di senso opposto. L’attivazione in un dato senso ha come effetto la sommazione delle informazioni eccitatorie di un canale e inibitorie dell’altro. La stimolazione del canale anteriore provoca reazioni attivatrici nei muscoli retti superiori bilaterali e nel piccolo obliquo controlaterale e reazioni inibitorie sui due retti inferiori e sul grande obliquo controlaterale. La stimolazione del canale posteriore provoca risposte eccitatorie nei due muscoli retti inferiori e nel grande obliquo omolaterale e inibitorie nei due retti superiori e nel piccolo obliquo omolaterale. Così, ponendo il paziente nella posizione di Dix e Hallpike destra si determina la stimolazione del canale posteriore destro e l’inibizione del canale anteriore sinistro. Si ha allora un movimento oculare risultante dalla contrazione dei due retti inferiori, rinforzata dall’inibizione dei due retti superiori, dalla contrazione del grande obliquo destro e del piccolo obliquo sinistro e dall’inibizione del grande obliquo sinistro e del piccolo obliquo destro. Ciò costituisce la fase lenta del nistagmo indotto da questo movimento. La saccade di richiamo che realizza la fase rapida del nistagmo indotto è dunque costituita da una componente superiore e antioraria (innalzamento dell’occhio e rotazione con abduzione e abbassamento della pupilla). La torsione antioraria è più marcata sul lato della stimolazione, poiché la contrazione del muscolo grande obliquo destro induce un maggiore abbassamento della pupilla e, dunque, una maggiore torsione rispetto a quella del piccolo obliquo sinistro, che induce più abduzione. Anche il nistagmo si può osservare dopo il cambiamento di posizione in caso di VPPB del canale posteriore destro per l’eccitazione abnormemente prolungata della cupola del canale posteriore.

Integrazione multisensoriale dell’equilibrio Vie canalospinali. Seguono il fascio vestibolospinale mediano in modo bilaterale e si proiettano preferenzialmente a livello del midollo cervicale [20]. In linea generale, la stimolazione canalare provoca una reazione posturale che facilita lo spostamento cefalico compensatorio alla stimolazione. Questa reazione posturale è disinaptica, facendo intervenire tre neuroni (il neurone vestibolare primario, il neurone vestibolare secondario e il motoneurone spinale). La stimolazione del canale orizzontale attiva i muscoli flessori controlaterali e inibisce i muscoli cervicali omolaterali. La stimolazione del canale anteriore attiva i muscoli estensori della testa e inibisce i flessori in modo bilaterale. La stimolazione del canale posteriore attiva i muscoli flessori e inibisce gli estensori. Infine, la stimolazione dei canali verticali induce l’attivazione omolaterale e l’inibizione controlaterale dei muscoli rotatori della testa [32]. Vie canalo-oculomotorie (Fig. 13). Il ruolo di queste vie è la stabilizzazione dell’immagine foveale sulla retina durante il movimento. Come le vie canalonucali nell’adattamento posturale, le vie canalo-oculomotorie determinano un movimento oculare compensatorio in direzione del canale stimolato. Si tratta di un arco riflesso a tre neuroni: vestibolare primario e secondario e motoneurone oculomotorio. L’organizzazione è quindi simile a quella del sistema canalonucale. La maggior parte delle fibre canalo-oculomotorie decorre nel fascio longitudinale mediale in modo ascendente, crociato (fibre eccitatorie) e non crociato (fibre inibitorie). Le fibre ascendenti del fascio longitudinale mediano contengono anche interneuroni oculomotori, che collegano i nuclei oculomotori tra di loro, il cui ruolo è quello di permettere un movimento coniugato dei due occhi. Una lesione di questo fascio è all’origine dell’oftalmoplegia internucleare (paralisi dell’adduzione durante lo sguardo controlaterale) [20]. Otorinolaringoiatria

Il vestibolo ha un ruolo nell’equilibrio soprattutto grazie ai circuiti riflessi posturali e oculomotori descritti sopra. Questi costituiscono dei fenomeni sottocorticali elementari che permettono il mantenimento della postura e dello sguardo durante il movimento. La percezione soggettiva del movimento e la sua integrazione nel quadro della realizzazione di compiti cognitivi o fisici (adattare la corsa per raggiungere un pallone, per esempio) sottende la presenza di vie sotto-cortico-corticali più complesse. Le afferenze vestibolari si proiettano sul cervelletto, sui nuclei grigi centrali e sulla corteccia insulare attraverso una connessione sul talamo. Le informazioni di origine otolitica e canalare si riuniscono e connettono le afferenze di altre vie sensoriali dell’equilibrio: la visione e la propriocezione. Inoltre, afferenze visive e propriocettive si innestano già sul nucleo vestibolare. I neuroni vestibolari secondari si proiettano sui nuclei dentato e fastigiale del cervelletto che rispondono alle rotazioni e alle inclinazioni della testa. Il cervelletto svolge un ruolo di direttore d’orchestra per il mantenimento della postura statica e dinamica, ricevendo informazioni di multiple afferenze sensoriali. Esso agisce quindi anche modulando l’attività di questo o di quel sistema sensoriale. Così, a livello vestibolare il flocculo può modulare il riflesso vestibolo-oculare, mentre il nodulo e l’uvula modulano le connessioni vestibolospinali. Il vestibolo invia anche afferenze talamiche, ma non esiste, a questo livello, alcuna area dedicata al vestibolo e le afferenze si mescolano alle afferenze propriocettive. Una parte di queste afferenze è utilizzata dai nuclei grigi centrali nella regolazione extrapiramidale del movimento e nell’adattamento dei compiti automatici. Un’altra parte è inviata alla corteccia vestibolare. L’esistenza di questa corteccia è stata spesso posta in discussione di fronte al carattere spesso di tipo multimodale dell’equilibrio.

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Alcune esperienze nel gatto e nella scimmia e degli studi in risonanza magnetica (RM) funzionale nell’uomo sembrano dimostrare la sua esistenza a livello dell’insula [32, 33]. Tuttavia, questi limiti non sono precisi a causa delle sue interconnessioni con le altre aree sensoriali e con la corteccia parietale associativa. Infine, l’attività corticale ha un effetto anche sull’attività vestibolare. Le sue proiezioni sono ben note nella valutazione funzionale vestibolare, dove i nistagmi indotti possono essere fortemente influenzati dal grado di concentrazione e di veglia.

■ Fisiologia e applicazione pratica alla valutazione funzionale vestibolare Dati fondamentali sulla fisiologia vestibolare, si possono trarre delle applicazioni pratiche per l’iter diagnostico e terapeutico delle vertigini e dei disturbi dell’equilibrio.

Legge di Ewald Ewald, nel 1892, ha descritto due leggi conseguenti a osservazioni la cui validità è dimostrata dalle attuali conoscenze: • prima legge: l’asse del nistagmo è identico all’asse del canale che lo provoca; • seconda legge: la risposta nistagmica legata all’eccitazione è più forte di quella che è legata all’inibizione. Abbiamo visto che la prima legge si spiegherebbe attraverso le connessioni canalo-oculomotorie specifiche di ogni canale e che la seconda dipende dal funzionamento delle cellule ciliate che privilegia la meccanotrasduzione nel senso di polarizzazione della cellula.

Studio dei nistagmi I nistagmi sono movimenti oculari composti da una fase lenta di deviazione oculare seguita da una fase rapida di riallineamento, la saccade. Nel quadro del nistagmo di origine vestibolare, solo la fase lenta spiega la patologia vestibolare. La fase rapida, saccadica, benché definisca per convenzione il senso del nistagmo, è solo il riflesso dell’effetto delle vie centrali dell’oculomotricità che mirano a mantenere l’occhio nella sua orbita. È quindi la fase lenta che deve essere oggetto delle indagini nell’esplorazione funzionale vestibolare.

Nistagmi spontanei Il sistema vestibolare può generare un nistagmo spontaneo solo in caso di lesione acuta monolaterale. In caso di deafferentazione, come nella maggior parte delle neuriti, il nistagmo è orizzontale e torsionale, poiché le componenti dei due canali verticali si annullano. Viceversa, le componenti torsionali si sommano perché dello stesso senso per i canali posteriore e anteriore. La fase rapida batte verso l’orecchio sano. In effetti, il nistagmo è generato dall’attivazione monolaterale del vestibolo sano, il che crea una pseudodeviazione sullo stesso lato e, dunque, genera reazioni toniche posturali e oculomotorie compensatorie dall’altro lato, ossia una deviazione posturale e una fase lenta del nistagmo sul lato malato. Più raramente, si può osservare un nistagmo obliquo con una componente rotatoria più discreta che può indicare una lesione selettiva del nervo vestibolare superiore. Il nistagmo è differente in caso di idrope labirintica, come nella malattia di Ménière, poiché le variazioni di pressione osservate nel corso della crisi e successivamente a questa portano a un’inflazione e, quindi, a una deflazione dei liquidi endolinfatici e causano una variazione nella direzione del nistagmo. Resta la maggior parte del tempo orizzontale e torsionale, poiché l’insieme delle strutture labirintiche è interessato dall’idrope e le componenti verticali si annullano.

Nistagmi posizionali Il cambiamento di posizione provoca correnti endolinfatiche canalari che producono nistagmi che si bloccano alla fine del cambiamento di posizione.

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Ogni nistagmo legato al mantenimento della posizione è dunque patologico. Quando l’origine è periferica, legata a un’anomalia asimmetrica della viscosità dell’endolinfa (caso della VPPB), la risultante è necessariamente nell’asse del canale colpito, ovvero orizzontale od orizzontorotatoria. Ogni nistagmo puramente verticale implica una disfunzione centrale. Viene dato l’esempio dell’attivazione legata a una canalolitiasi del canale posteriore destro (cfr. supra).

Riflesso vestibolo-oculare Il VOR fa intervenire i circuiti riflessi tra afferenze vestibolari (soprattutto canalari) e nuclei oculomotori. Mira alla stabilizzazione dello sguardo in occasione del movimento. Il VOR testato su una sedia rotatoria è il riflesso dell’attività del canale laterale e della sua elaborazione a livello centrale. La poltrona rotatoria permette di testare delle frequenze comprese tra 0,1 e 1 Hz. Il guadagno ottenuto è tuttavia un riflesso indiretto del funzionamento labirintico, poiché esso utilizza le informazioni dello spostamento legate al movimento del liquido endolinfatico e alla deflessione cupolare indotta, al sistema di integrazione della velocità e al suo immagazzinamento a livello centrale (integratore centrale della velocità) e ai nuclei oculomotori. Un’altra misura del VOR è fornita dai test calorici. L’irrigazione a freddo e a caldo provoca l’inibizione e l’eccitazione del vestibolo in gamme frequenziali molto basse (0,003 Hz). Il VOR ottenuto è il riflesso dell’attività del canale laterale (le componenti verticali si annullano) di uno solo lato. La prova calorica presenta quindi il grande vantaggio di confrontare l’attività dei due vestiboli e di essere una prova puramente periferica (purché l’oculomotricità sia normale). Il suo grande difetto è la frequenza testata, che non è fisiologica per l’uomo e che pertanto può fornire solo indicazioni grossolane sul funzionamento del vestibolo. Infine, la ricerca del VOR può anche essere modulata dalle afferenze corticali e dal grado di concentrazione e di veglia dell’individuo. Così, il guadagno del VOR può notevolmente decrescere con la ripetizione dell’esame o con l’ansia ed è opportuno fare eseguire compiti mentali al soggetto per evitare questo tipo di distorsione.

Prove rotatorie Le prove rotatorie sinusoidali e impulsionali hanno il vantaggio di testare la funzione della cupola dei canali laterali e di confrontare il guadagno del VOR con quello del riflesso visiovestibolo-oculare (VVOR) e cervico-oculare (COR). Di solito il VOR è uguale al 40-60% del VVOR e il COR è uguale a meno del 20% del VVOR. I deboli guadagni del VOR possono essere il riflesso di un’inibizione centrale, di una debole reattività bilaterale oppure di un’areflessia vestibolare bilaterale che colpisce i canali laterali. Nel caso di una tale areflessia, il guadagno del VOR è aumentato (più del 20% del VVOR), il che dimostra una riorganizzazione delle vie dell’equilibrio a vantaggio della propriocezione. La cinetica delle risposte ottenute in occasione delle stimolazioni alla sedia è in funzione del comportamento cupolare (cfr. supra). Nelle prove sinusoidali la risposta del canale è in funzione della velocità della poltrona. A causa del notevole ammortizzamento del sistema cupola/endolinfa il guadagno è costante, tra 0,1 e 15 Hz. Si abbassa per frequenze inferiori e superiori. Lo sfasamento è nullo tra 0,1 e 5 Hz ed esistono un avanzamento di fase al di sotto (la deformazione della cupola precede il movimento della testa) e un ritardo di fase al di sopra (la deformazione della cupola è in ritardo sul movimento). La risposta nistagmica è dunque sinusoidale, in fase con la sedia. Nelle prove impulsionali il nistagmo postrotatorio manifesta, al tempo stesso, la dinamica della cupola e quella dell’integratore centrale della velocità. Queste risposte nistagmiche alle prove rotatorie dipendono quindi essenzialmente dalle componenti biofisiche del sistema endolinfa/cupola del canale laterale. I modelli matematici descrivono il comportamento normale di una cupola. A causa dei cambiamenti delle caratteristiche biofisiche osservabili Otorinolaringoiatria

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e la gamma delle frequenze testate è quindi ristretta. Dall’altra, l’analisi è indiretta e lo strumento più efficace, la videonistagmografia, valuta solo le connessioni vestibolo-oculomotorie. Infine, esistono cinque organi vestibolari su ciascun lato (utriculo, sacculo, tre canali semicircolari) che dovrebbero essere oggetto di indagini dettagliate. Così, al meglio, la valutazione funzionale vestibolare dovrebbe realizzare l’equivalente dell’audiogramma per il vestibolo, il vestibologramma, per ognuno di questi cinque organi in tutta la gamma di stimolazione frequenziale nell’uomo.

nell’idrope, il comportamento alle prove canalari è modificato e non risponde più alle modellizzazioni precedentemente descritte.

Test otolitici Come abbiamo dettagliato in precedenza, le connessioni vestibolo-oculomotorie di origine otolitica sono meno importanti che a livello canalare. Le afferenze sacculari, in particolare, sono molto mal conosciute. Il riflesso utriculo-oculare, analogo al VOR, può essere analizzato grazie all’ideazione di sedie che ruotano su di un asse inclinato (RAIG) o di una sedia rotatoria che permette la centrifugazione monolaterale di un utriculo. Tuttavia, le caratteristiche di questi riflessi sono ancora poco codificate. In modo più comune, si testano la verticale e l’orizzontale soggettiva, potenziali riflessi della ciclotorsione oculare. Questi test, poco sensibili, sono validi solo nel caso di conclamate asimmetrie otolitiche come nella neurotomia vestibolare o in caso di alcune idropi acute. Infine, si possono testare i circuiti riflessi vestibolospinali, in particolare il riflesso sacculocollico, attraverso i potenziali otolitici di origine miogena (POM) o i potenziali otolitici galvanici. Il primo sistema usa la risposta sacculare a dei suoni e il secondo la risposta a una stimolazione con correnti galvaniche di forte intensità e di breve durata. Entrambi registrano le attività specifiche muscolari legate all’attività vestibolare, specificamente sacculare per i POM, a livello del muscolo sternocleidomastoideo.

Interesse delle alte frequenze I test usuali fanno ricorso alle prove caloriche (frequenza testata di 0,003 Hz) e alle prove rotatorie (tra 0,1 e 1 Hz). È importante poter testare delle frequenze più elevate, che fanno parte delle frequenze di attività fisiologica del vestibolo. Vi è dunque una reale necessità di sviluppare dei test detti ad «alte frequenze» nell’esame vestibolare. Lo Head Shaking Test è un vecchio esame. È l’equivalente del riflesso vestibolo-oculare a più alta frequenza (2-3 Hz). Valuta la reattività dei due canali laterali; questa attivazione genera un nistagmo postrotatorio grazie all’intervento dell’integratore centrale di immagazzinamento della velocità (cfr. supra). Un’attività vestibolare simmetrica non determina alcun nistagmo postrotatorio. Un’asimmetria lo rivela sotto forma di un nistagmo la cui scossa rapida batte sul lato dell’orecchio sano. In effetti, il vestibolo sano è stimolato monolateralmente e la velocità, immagazzinata a livello centrale, è resa sotto forma di nistagmo postrotatorio, la fase rapida verso l’orecchio sano. Il difetto di questo test è che esso può rivelare altrettanto bene anomalie centrali dell’integratore di immagazzinamento della velocità. Lo Head Impulse Test di Curthoys e Halmagyi permette di testare i canali semicircolari intorno ai 5 Hz. È particolarmente sensibile, ma la sua analisi richiede un’elaborazione molto fine e la prova è difficilmente realizzabile senza un equipaggiamento elettronistagmografico specifico. Il grande interesse è lo studio dell’attività separata di ciascuno dei canali semicircolari. Infine, il nistagmo indotto dalle vibrazioni (NIV) è in grado di stimolare il vestibolo a frequenze molto alte (fino a 100 Hz). Esso valuta anche un’asimmetria dell’attività vestibolare che si traduce con un nistagmo orizzontale. I meccanismi cellulari attivati in questa stimolazione sono ancora poco conosciuti, ma è stato dimostrato che esso agisce come un «test di Weber vestibolare», rivelando un nistagmo deficitario (fase rapida verso l’orecchio sano) in caso di asimmetria della funzione vestibolare alle alte frequenze.

Limiti dell’esplorazione funzionale vestibolare Il vestibolo è un organo sensoriale il cui funzionamento è difficilmente analizzabile nell’uomo. Da una parte ciò si deve alla natura meccanica della stimolazione: è così difficile ideare poltrone che realizzino accelerazioni costanti, lineari o rotatorie, Otorinolaringoiatria

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