Glucogenosis

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Glucogenosis P. Labrune, P. Trioche Eberschweiler, A. Mollet Boudjemline, A. Hubert Buron, V. Gajdos Las glucogenosis son enfermedades hereditarias poco frecuentes del metabolismo del glucógeno. Se han descrito e identificado distintos tipos según el déficit enzimático responsable. La glucogenosis de tipo I (enfermedad de Von Gierke) se debe a la deficiencia de la actividad glucosa-6-fosfatasa en el hepatocito: alrededor de los 4-6 meses de edad, los enfermos suelen presentar un abdomen distendido (relacionado con una hepatomegalia) y manifestaciones metabólicas agudas de tipo hipoglucemias asociadas a una acidosis láctica. Las curvas de glucemia y de lactacidemia se cruzan durante el nictémero. El tratamiento está basado en un régimen estricto. Pueden aparecer numerosas complicaciones a medio y largo plazo (adenomas hepáticos, osteopenia, retraso de crecimiento, glomerulopatía), complicaciones que serán más frecuentes cuanto menos controlado esté el equilibrio metabólico. La glucogenosis de tipo III se debe al déficit de la actividad de la enzima desramificadora. Casi todos estos enfermos tienen una afección hepática y muscular, pero alrededor del 15% de los pacientes sólo tiene manifestaciones hepáticas. Los enfermos tienen hepatomegalia, hipoglucemia de ayuno e hipertrigliceridemia. Cuando se produce una hipoglucemia en enfermos con glucogenosis de tipo III, no está asociada a una hiperlactacidemia. En la edad adulta, suelen predominar las manifestaciones musculares. Pueden aparecer complicaciones (fibrosis hepática, miocardiopatía, miopatía invalidante). El tratamiento se basa en un control de la dieta. Las glucogenosis ligadas a déficits de la actividad fosforilásica, ya sea por un déficit verdadero de fosforilasa hepática (tipo VI) o por un déficit del sistema activador de la fosforilasa (tipo IX) son, salvo raras excepciones, enfermedades benignas. La glucogenosis de tipo IV (déficit de la enzima ramificadora) es excepcional. El déficit de glucógeno sintasa también es muy inusual (glucogenosis tipo 0). Por último, algunas glucogenosis como la enfermedad de McArdle (glucogenosis tipo V, déficit de miofosforilasa) y la enfermedad de Tarui (déficit de fosfofructocinasa) sólo afectan al músculo. La enfermedad de Pompe es una glucogenosis particular, que pertenece al grupo de las enfermedades lisosomales. © 2010 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Glucógeno; Glucogenosis; Hipoglucemia; Ayuno; Miopatía

Plan ¶ Introducción

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¶ Metabolismo del glucógeno y clasificación de las glucogenosis

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¶ Glucogenosis de tipo I Manifestaciones clínicas y biológicas Diagnóstico Evolución a largo plazo Genética Tratamiento y control

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¶ Glucogenosis de tipo III Manifestaciones clínicas y biológicas Evolución a largo plazo y complicaciones Genética Tratamientos

6 6 6 7 7

¶ Glucogenosis de tipo VI: déficits de fosforilasa hepática (enfermedad de Hers) Presentación clínica Tratamiento Genética

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Pediatría

¶ Glucogenosis de tipo IX: déficits de fosforilasa cinasa Déficit de fosforilasa cinasa hepática ligado al X (tipo IX a) Déficit de fosforilasa cinasa muscular y hepática de transmisión autosómica recesiva (tipo IX b) Déficit de fosforilasa cinasa hepática de transmisión autosómica recesiva Déficit de fosforilasa cinasa específico del músculo (tipo IX d) Déficit de fosforilasa cinasa limitado al corazón

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¶ Glucogenosis de tipo IV Clínica Genotipo Tratamiento Genética

8 9 9 9 9

¶ Déficit de glucógeno sintasa (glucogenosis tipo O) Déficit hepático Déficit muscular

9 9 9

8 8 8 8

¶ Glucogenosis con afectación renal tipo síndrome de Fanconi (síndrome de Fanconi-Bickel) 9

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E – 4-059-L-10 ¶ Glucogenosis

¶ Glucogenosis con afectación muscular exclusiva Déficit de fosforilasa muscular: glucogenosis de tipo V o enfermedad de McArdle Déficit de fosfofructocinasa muscular: glucogenosis de tipo VII o enfermedad de Tarui Otras glucogenosis musculares que se manifiestan por una intolerancia al esfuerzo

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¶ Glucogenosis de tipo II: enfermedad de Pompe Presentaciones clínicas y evolución Bases bioquímicas y moleculares Tratamiento

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¶ Conclusión

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Enzima ramificadora (glucogenosis IV)

Glucógeno

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UDP

Glucógeno sintetasa (glucogenosis tipo 0) (glucosa)n Pi

■ Introducción Las glucogenosis son enfermedades hereditarias poco frecuentes del metabolismo del glucógeno. Pueden presentar manifestaciones clínicas diversas, según el tejido más afectado por el déficit enzimático causante de la enfermedad. Sin embargo, el hígado y el músculo, tejidos ricos en glucógeno, son los órganos que con mayor frecuencia e intensidad están afectados por las glucogenosis. Se han descrito e identificado distintos tipos según la deficiencia enzimática responsable.

■ Metabolismo del glucógeno y clasificación de las glucogenosis El glucógeno es la forma en la que se almacena la glucosa en casi todas las células animales. La función principal del glucógeno puede variar según los tejidos. En el hígado, la glucosa penetra en la célula hepática procedente de la sangre y se almacena en forma de glucógeno, después de las comidas. De manera inversa, cuando la glucemia baja, el glucógeno hepático libera glucosa a la circulación sanguínea para que los órganos que no pueden producirla sigan recibiendo su provisión con regularidad. En el músculo esquelético, el glucógeno es utilizado localmente por la célula en la que se encuentra almacenado, como sustrato energético durante el esfuerzo. Tanto la síntesis como la degradación del glucógeno requieren la intervención de numerosas enzimas (Fig. 1). Las hexocinasas catalizan la primera fase del metabolismo de la glucosa, es decir, la transformación de glucosa y adenosina trifosfato (ATP) en glucosa-6-fosfato y adenosina difosfato (ADP); la actividad de estas hexocinasas no está regulada ni por la insulina ni por el glucagón. La glucocinasa, también conocida como hexocinasa IV, se expresa en el hígado y en las células b del páncreas. Su actividad es la misma que la de las hexocinasas, aunque está fuertemente regulada por la insulina y por el glucagón. La glucosa-6-fosfato se transforma después en glucosa1-fosfato que sirve de sustrato a la uridina difosfato (UDP)glucosa pirofosforilasa. Esta enzima proporciona la UDPglucosa necesaria a la glucógeno sintasa, que es la enzima limitante de las síntesis de glucógeno. Transfiere radicales glucosa de la UDP-glucosa a una estructura primitiva de glucógeno. Las glucógeno sintasas hepáticas y musculares son diferentes y están codificadas por dos genes distintos. La actividad de la glucógeno sintasa está fuertemente regulada: es estimulada por la insulina e inhibida por el glucagón y la epinefrina (adrenalina). El déficit de glucógeno sintasa, también llamado glucogenosis tipo 0, está ligado a mutaciones del gen que codifica la glucógeno sintasa hepática (déficit de glucógeno sintasa hepática) o la glucógeno sintasa muscular (déficit de glucógeno sintasa muscular). La enzima ramificadora es menos abundante en el músculo que en el hígado. Transfiere al menos seis radicales a-1-4-glucosilos del final de una cadena de glucógenos a una posición a-1-6 de la misma cadena o de una cadena próxima. La deficiencia en enzima ramificadora es responsable de la glucogenosis de tipo IV. La glucógeno fosforilasa degrada las cadenas de glucógeno y se detiene cuatro radicales glucosilos antes de una ramificación

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UDPG

Enzima desramificadora (glucogenosis III)

Fosforilasa (glucogenosis VI) Fosforilasa cinasa (glucogenosis IX)

PPi UTP

Glucosa-1P Glucocinasa/hexocinasa Glucosa Glucosa-6P Glucosa-6-fosfatasa (glucogenosis Ia) Glucosa-6-fosfato translocasa (glucogenosis Ib) Piruvato

Lactato

Figura 1. Metabolismo del glucógeno. UDP: uridina difosfato; UDPG: uridina difosfoglucosa; UTP: uridina trifosfato; PPi: pirofosfato; Pi: fosfato inorgánico.

a-1-6. Entonces, la actividad transferásica de la enzima desramificadora transfiere tres residuos de glucosa al final de otra cadena. La enzima desramificadora a su vez puede hidrolizar el enlace a-1-6, utilizando su actividad amilo-1-6 glucosidasa. Por tanto, la enzima desramificadora posee dos actividades enzimáticas independientes, que ejercen sus acciones en punto diferentes de un mismo polipéptido. La glucogenosis de tipo III se debe al déficit de enzima desramificadora. El gen que codifica dicha enzima ha sido clonado; se trata de un gran gen que mide 85 kilobases (kb) y que contiene 34 exones. La glucógeno fosforilasa libera radicales de glucosa de las cadenas a-1-4 del glucógeno, liberando así glucosa-1-fosfato. Se han identificado tres isoenzimas diferentes, codificadas por tres genes distintos, en el hígado, en el músculo y en el cerebro. Estas tres isoenzimas se activan por fosforilación (inducida por el glucagón y la epinefrina) y se inhiben por desfosforilación (acción de una proteína fosfatasa). El déficit hepático de fosforilasa es la causa de la glucogenosis de tipo VI. El déficit muscular de fosforilasa, cuyas manifestaciones clínicas son totalmente diferentes, es la causa de la glucogenosis de tipo V (enfermedad de McArdle). La fosforilasa cinasa es una proteína cinasa capaz de fosforilar y, por tanto, de activar la glucógeno fosforilasa, lo que provoca la degradación del glucógeno. La fosforilasa cinasa, a su vez, es activada por el calcio por fosforilación, tras la acción de una proteína cinasa dependiente de la adenosina monofosfato cíclico (AMPc). La fosforilasa cinasa consta de cuatro subunidades: las subunidades a y b son subunidades reguladoras, la subunidad d es la subunidad catalítica y la subunidad c, regulada por el calcio, es la calmodulina. Las cuatro subunidades de la fosforilasa cinasa están codificadas por cuatro genes diferentes. Por tanto, existen cuatro formas diferentes de déficit de fosforilasa cinasa en el origen de la glucogenosis de tipo IX. Pediatría

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El sistema glucosa-6-fosfatasa cataliza la etapa final de la glucogenólisis y de la neoglucogénesis. Transforma la glucosa-6fosfato en glucosa y fosfato, liberando así cantidades importantes de glucosa. La actividad de la glucosa-6-fosfatasa está fuertemente expresada en el hígado, el riñón y las células b del páncreas. La glucosa-6-fosfatasa es activa en la luz del retículo endoplásmico, por lo que sustrato y productos deben atravesar la membrana del retículo endoplásmico para alcanzar el sitio catalítico de la enzima. La unidad catalítica de la glucosa-6fosfatasa es el producto de un único gen cuya expresión está regulada por la insulina. La glucogenosis de tipo I A se debe a la deficiencia de la actividad glucosa-6-fosfatasa. El gen humano que codifica la glucosa-6-fosfatasa ha sido clonado: mide 12,5 kb y tiene cinco exones. Para ser hidrolizada, la glucosa-6-fosfato debe ser transportada hasta la luz del retículo endoplásmico. Hasta ahora, se ha podido confirmar la existencia de un transportador T1 (glucosa6-fosfato translocasa) por la clonación del ácido desoxirribonucleico complementario (ADNc) que codifica para un transportador putativo, aunque este transportador no haya sido purificado. Las mutaciones en el gen que codifica el transportador T1 provocan la glucogenosis de tipo I B. Este gen consta de nueve exones. Finalmente, se ha purificado una proteína transportadora de fosfato, pero ni su gen ni su ADN complementario han sido clonados, por lo que los distintos equipos discuten la existencia de una glucogenosis de tipo I C (ligada a un déficit de transportador de fosfato). Por último, la maltasa ácida, enzima lisosomal, tiene un papel anejo en el metabolismo del glucógeno en estado basal. En cambio, el déficit de maltasa ácida es la causa de la glucogenosis de tipo II o enfermedad de Pompe, que en el niño no tiene expresión clínica hepática.

■ Glucogenosis de tipo I Manifestaciones clínicas y biológicas La glucogenosis de tipo I se conoce también como enfermedad de Von Gierke.

Clínica Se debe a la deficiencia de la actividad glucosa-6-fosfatasa en el hepatocito. Cualquiera que sea el subtipo de glucogenosis de tipo I que presenten, los enfermos suelen tener alrededor de 4-6 meses de edad, un abdomen distendido (relacionado con una hepatomegalia) y manifestaciones metabólicas agudas de tipo hipoglucemias que pueden provocar crisis convulsivas asociadas a una acidosis láctica [1, 2], la cual puede traducirse en la clínica por una hiperventilación (elemento que los padres pueden vigilar). Los niños suelen tener además, retraso de crecimiento, hipotonía muscular e infecciones recidivantes (sobre todo los enfermos con glucogenosis de tipo I B). En casos inusuales, la tolerancia al ayuno es inferior a la normal y los niños pueden permanecer casi asintomáticos. Así mismo, se observan a menudo unas mejillas bien llenas asociadas a una relativa amiotrofia de las extremidades, que contrastan con la distensión abdominal. La exploración física revela una hepatomegalia marcada, lisa, de bordes inferiores blandos. Esta hepatomegalia puede alcanzar la fosa ilíaca derecha y su carácter blando suele hacer que la palpación sea difícil. La esplenomegalia no es habitual, salvo en los enfermos que padecen una glucogenosis de tipo I B, sobre todo si son tratados de forma crónica [3] con factor de crecimiento de células madre hematopoyéticas. Durante la infancia, se pueden observar xantomas cutáneos. También son frecuentes las epistaxis recidivantes y abundantes [1, 2]. En los enfermos que tienen una glucogenosis de tipo I B, son frecuentes las infecciones cutaneomucosas recidivantes (aftas, forúnculos, infecciones genitales). También suele existir una inflamación gingival crónica, que puede evolucionar hacia una verdadera periodontitis, que a su vez puede provocar a medio plazo una pérdida precoz de los dientes [4]. Además, los enfermos con una glucogenosis de tipo Pediatría

I B pueden tener manifestaciones digestivas evocadoras de una enfermedad inflamatoria (dolores abdominales, diarreas mucosanguinolentas, adelgazamiento).

Laboratorio Se observa sobre todo una hipoglucemia inducida por el ayuno breve, (a veces, menos de 3 horas) que se acompaña de una acidosis láctica. Cuando se estudia el ciclo glucémico de 24 horas, se observa que las curvas de glucemia y de lactacidemia se cruzan; la hipoglucemia se acompaña de una hiperlactacidemia mientras que, por el contrario, cuando la glucemia es normal, durante el período posprandial, la lactacidemia es baja. A menudo se observa también la existencia de hiperuricemia, hipertrigliceridemia y, en menor medida, hipercolesterolemia. Los trastornos de la hemostasia primaria son frecuentes y afectan a la adhesión y agregación plaquetarias. Estos trastornos se manifiestan por epistaxis frecuentes, como ya hemos visto, hematomas y equimosis. Por razones todavía mal conocidas, las concentraciones de numerosas proteínas séricas están frecuentemente elevadas (fibrinógeno, proteína C reactiva [CRP], a2-macroglobulina). Lo mismo ocurre con las concentraciones de los factores de la hemostasis, cuya síntesis es únicamente hepática [5]. En los enfermos que padecen una glucogenosis de tipo I B, a menudo se observa una neutropenia y una disfunción de los polimorfonucleares neutrófilos (disminución del quimiotactismo).

Diagnóstico El diagnóstico se sospecha ante la asociación de determinados signos clínicos (hipoglucemia de ayuno corto con acidosis láctica, hígado grande y blando). La presencia, además, de hiperuricemia, hipertrigliceridemia e incluso neutropenia es muy significativa. En la actualidad, el diagnóstico se confirma mediante el estudio molecular del gen que codifica la glucosa6-fosfatasa (glucogenosis I A) o del gen que codifica la glucosa6-fosfato translocasa (glucogenosis I B).

Evolución a largo plazo Las complicaciones observadas en los adultos que padecen glucogenosis de tipo I se dan en enfermos que no se han beneficiado de los tratamientos actuales. Así, es lícito esperar que, a la luz de los avances terapéuticos realizados durante los últimos años, los niños actualmente enfermos tengan menos complicaciones cuando alcancen la edad adulta. Los datos actuales sobre la evolución a largo plazo proceden de estudios retrospectivos efectuados con algunos grupos de enfermos. Uno de los más significativos es un estudio europeo retrospectivo cuyos resultados fueron publicados en 2002. Este estudio incluía a 288 enfermos aquejados de glucogenosis de tipo I A y I B [6]. • Es frecuente encontrar un retraso estatural en los niños. La pubertad suele retrasarse (con retraso simultáneo de la maduración ósea). El desarrollo puberal también se prolonga y no se puede hablar de estatura definitiva antes de los 20 años en las chicas y de los 21 en los chicos. En los resultados del estudio europeo retrospectivo, la estatura media definitiva tenía una desviación estándar (DE) de -1,2 en los enfermos con glucogenosis de tipo I A y de -2,6 DE en los que padecían glucogenosis de tipo I B [6]. La osteopenia no es excepcional y, en casos poco frecuentes, puede complicarse con fracturas múltiples. No obstante, estudios recientes, que incluyen la evaluación regular de la osteodensitometría, muestran que la osteopenia es posiblemente más frecuente de lo que se creía. Los mecanismos que concurren en esta osteopenia son complejos y múltiples, entre los que quizá intervienen la acidosis crónica, la hipertrigliceridemia, las carencias vitamínicas (vitamina D) y otros mecanismos. Es muy importante detectar precozmente esta osteopenia para poder corregir los trastornos metabólicos que en ella pueden influir. • El desarrollo intelectual de los enfermos aquejados de glucogenosis de tipo I suele ser normal y les permite tener una escolaridad y, más tarde, una inserción social, familiar y

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Figura 2. Adenoma hepático. Pieza quirúrgica.







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profesional de muy buena calidad. La única excepción es la que se refiere a los enfermos que han tenido uno o varios episodios de coma hipoglucémico: en estos enfermos, el riesgo de un retraso menor en las adquisiciones y de trastornos cognitivos es más elevado. Por todo ello, hay que insistir en la importancia de un buen tratamiento que permita prevenir la aparición de estos episodios hipoglucémicos. Un estudio reciente ha permitido detectar lesiones cerebrales en las imágenes de resonancia magnética (RM) de enfermos con glucogenosis de tipo I que habían tenido numerosos episodios hipoglucémicos [7]. Las complicaciones debidas a la hipertrigliceridemia y a la hipercolesterolemia son relativamente infrecuentes. Se han descrito algunos casos de pancreatitis aguda hemorrágica con hipertrigliceridemias graves (>35 g/l). Aunque estos enfermos, por su perfil lipídico sérico, parecen estar predispuestos al desarrollo precoz de aterosclerosis, numerosos datos clínicos, epidemiológicos y biológicos muestran que, en este grupo de enfermos, no se observa una formación prematura de placas de ateroma. Los datos clínicos proceden de estudios retrospectivos [6]. Algunos datos de laboratorio muestran que la hiperuricemia juega un papel de protector vascular, que el poder antioxidante del suero de los enfermos es superior al del suero de personas no enfermas y, por último, que la célula endotelial de los enfermos aquejados de glucogenosis de tipo I A es menos sensible a la oxidación de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) que la célula endotelial de las personas no enfermas [8, 9]. Si el tratamiento no es lo suficientemente eficaz, pueden aparecer complicaciones secundarias a la hiperuricemia: litiasis renales, crisis de gota e incluso nefrocalcinosis. Las complicaciones debidas a los trastornos de la hemostasia primaria son frecuentes y se deben prevenir. Se trata sobre todo de epistaxis, a veces abundantes, y de gingivorragias. Estas complicaciones hemorrágicas deben prevenirse, sobre todo si se prevé una intervención quirúrgica. Las complicaciones hepáticas de la enfermedad son frecuentes. El desarrollo de adenomas hepatocelulares es un verdadero problema durante la 2.a o 3.a década de la vida (Fig. 2). La prevalencia de estos adenomas aumenta con la edad. Aunque su fisiopatología no se conoce bien, parece que las causas metabólicas intervengan más que las hormonales [10]. En la actualidad, se considera que, después de la edad de 20 años, al menos un 50% de los enfermos tiene varios adenomas en su hígado. Las principales complicaciones de estos adenomas hepáticos son la hemorragia en su interior y la transformación en hepatocarcinoma. El desarrollo de un hepatocarcinoma es inusual (no se observó durante el estudio europeo retrospectivo), pero, hasta la fecha, ya se han publicado [11] más de quince casos. El seguimiento y control de los enfermos que tienen adenomas intrahepáticos es difícil, porque los marcadores biológicos (a-fetoproteína y antígeno carcinoembrionario) no son completamente fiables







para detectar la transformación maligna. Hay que sospechar sobre todo cuando los adenomas se vuelven dolorosos y su volumen aumenta con rapidez en sucesivos controles radiológicos. La vigilancia es clínica, biológica y radiológica. Entre las distintas pruebas de imagen, la que se utiliza desde hace más tiempo es la ecografía, que plantea el problema de su reproductibilidad. Gracias al perfeccionamiento de la técnica, con refuerzo del contraste, la vigilancia parece ser de mejor calidad [12]. La RM hepática es una prueba interesante que, desde hace varios años, se realiza con una periodicidad anual para el control de estos enfermos. Ante un rápido aumento del volumen de un adenoma o la modificación de su estructura se debe discutir la conveniencia de una intervención quirúrgica por su posible degeneración maligna [11]. En el curso de la evolución, la afectación renal también es frecuente. En una serie europea (288 enfermos aquejados de glucogenosis de tipo I A), las prevalencias de proteinuria y de microalbuminuria fueron del 13% y del 31%, respectivamente. También se puede desarrollar [6] hipertensión arterial, litiasis renales y nefrocalcinosis. Una glomerulopatía sin un tratamiento médico adecuado puede evolucionar hacia la insuficiencia renal terminal. En esta serie, algunos enfermos necesitaron diálisis renal e incluso un trasplante. Hoy día se considera que la mejora del control metabólico y dietético puede prevenir el desarrollo de la afección renal. También se considera que, en cuanto se confirma la existencia de una microalbuminuria, la prescripción de medicamentos de la familia de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina es importante y eficaz. La hipertensión arterial pulmonar es una complicación inusual de la enfermedad, descrita en siete casos hasta la fecha. No se conoce bien su origen fisiopatológico, aunque se barajan [13] posibles anomalías del metabolismo plaquetario de la serotonina. El pronóstico es malo porque la esperanza de vida es muy breve una vez confirmado el diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar. El desarrollo de ovarios polimicroquísticos es frecuente en las chicas y mujeres jóvenes que padecen glucogenosis de tipo I. El diagnóstico se basa en la ecografía y en su tratamiento deben intervenir ginecólogos. Algunas complicaciones son específicas del tipo I B. Se trata de infecciones recidivantes esencialmente cutaneomucosas (gingivoestomatitis, periodontitis, abscesos y aftas). Otras veces se puede tratar de una enfermedad inflamatoria intestinal. Las manifestaciones clínicas de las afecciones gastrointestinales se pueden observar en un 75% de los enfermos aquejados de glucogenosis de tipo I B. Consisten en dolores abdominales crónicos, diarreas y, a veces, abscesos o fístulas perianales. Estos síntomas son muy parecidos a los que se observan en la enfermedad de Crohn [3].

Genética Los genes que codifican la glucosa-6-fosfatasa por un lado y la glucosa-6-fosfato translocasa por otro han sido localizados y se han clonado los ADN complementarios. Los estudios moleculares son numerosos y han mostrado claramente la heterogeneidad alélica de las glucogenosis de tipo I A y I B; también se han publicado revisiones exhaustivas sobre el catálogo de estas mutaciones [14]. Algunas mutaciones son más frecuentes en determinadas etnias. Así, en el gen que codifica la glucosa-6fosfatasa, las mutaciones p.R83C y p.Q347X son más frecuentes en los caucásicos y la mutación p.R83C es más frecuentes entre los judíos. Las correlaciones entre genotipo y fenotipo son prácticamente inexistentes ya que, en la actualidad, tan sólo la homocigosis para la mutación p.G188R en el gen de la glucosa6-fosfatasa parece estar asociada a un fenotipo más próximo de una glucogenosis de tipo I B; la homocigosis para la mutación c727G > T parece estar asociada a un fenotipo más moderado pero con un mayor riesgo de que se desarrolle un hepatocarcinoma [15]. En el mismo orden de ideas, las mutaciones pG339C y c1211delCT son particularmente frecuentes en los enfermos de origen caucásico aquejados de glucogenosis de tipo I B [15, 16]. Es importante señalar que la identificación de las mutaciones permite, en casi todos los casos, confirmar de manera no Pediatría

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invasiva el diagnóstico de glucogenosis de tipo I A o I B y que, por tanto, las indicaciones de la biopsia hepática con aguja han pasado a ser excepcionales en esta situación. Asimismo, hay que insistir en que, como la neutropenia y las infecciones recidivantes no siempre están presentes en el tipo I B y, en cambio, sí puede existir una cierta disfunción de los polimorfonucleares neutrófilos en algunos enfermos del tipo I A, es necesario estudiar ambos genes antes de programar una biopsia hepática [17] en un paciente que probablemente tenga una glucogenosis de tipo I. El análisis molecular es la única forma fiable de realizar el diagnóstico prenatal cuando éste se solicita. En este caso, la actividad de la glucosa-6-fosfatasa no se expresa ni en las vellosidades coriales ni en las células amnióticas. Hace muchos años, se intentó realizar el diagnóstico prenatal de glucogenosis de tipo I A mediante biopsia del hígado fetal. Aparte del riesgo de este procedimiento, los estudios enzimáticos resultaban poco convincentes, ya que la actividad glucosa-6-fosfatásica es muy débil en el hígado fetal. Hoy día, cuando se han identificado la o las mutaciones en el caso índex de la familia, el diagnóstico prenatal molecular es técnicamente realizable en una pieza biópsica de trofoblasto. Esta indicación debe discutirse caso por caso con cada pareja afectada.

Tratamiento y control El tratamiento consta de una parte terapéutica y de una parte de vigilancia. El objetivo del tratamiento es conseguir un control metabólico óptimo que permita evitar las hipoglucemias y limitar al máximo los episodios de descompensación, favorecidos por la infección, cualquiera que sea su naturaleza. Se pueden utilizar diferentes estrategias, todas ellas condicionadas por la tolerancia al ayuno del niño [17].

Nutrición Durante el día, son necesarias las comidas frecuentes. El consumo de almidón de maíz después de cada comida permite mejorar el equilibrio metabólico y aumentar en lo posible la duración del ayuno. La administración de almidón de maíz sólo puede comenzar después de los 9-12 meses [18]. La lactancia materna estará permitida siempre que se cumplan los objetivos metabólicos. Se deben reducir los aportes de fructosa y galactosa. De hecho, algunos equipos prohíben el aporte de estos dos azúcares. A la vista de estudios retrospectivos, no parecen existir diferencias significativas en términos de crecimiento y de complicaciones a largo plazo entre los enfermos que no recibieron ningún aporte de fructosa ni de galactosa y aquéllos cuyos aportes fueron restringidos de manera significativa pero no prohibidos [6] . Hay que señalar además que la prohibición alimentaria entraña el riesgo de que se desarrollen conductas que pueden semejar una anorexia, conductas muy perjudiciales en este tipo de situación puesto que el tratamiento de las glucogenosis de tipo I está principalmente basado en la dietética. Durante la noche, los aportes pueden continuar por vía oral, suplementados con almidón de maíz. También se puede administrar una alimentación enteral de flujo continuo por medio de una sonda nasogástrica que se coloca por la noche y se retira por la mañana o incluso de una gastrostomía, cuya indicación se debe discutir caso por caso. La alimentación enteral nocturna de flujo continuo tiene la ventaja de que tanto el niño como su familia pueden dormir mientras que los aportes glucosados sean constantes y el equilibrio metabólico esté garantizado. Este tipo de nutrición enteral requiere, sin embargo, que la fiabilidad de la instalación esté garantizada. Las bombas utilizadas están dotadas de acumuladores y de alarmas. Aún así, se han descrito algunos accidentes provocados por la desconexión de los tubos. En estas circunstancias, el riesgo de hipoglucemia grave rápida (dentro de la media hora siguiente a la interrupción) es importante y debe conocerse. En el Reino Unido acaba de aparecer un almidón de maíz modificado; los estudios sobre este almidón todavía son escasos [19, 20]. La eficacia de este producto varía de un enfermo a Pediatría

otro (prolongación del período de normoglucemia, menor insulinosecreción) y no está todavía disponible en países de nuestro entorno. El objetivo del control dietético es mantener unos niveles de glucemia preprandial alrededor de 4 mmol/l, con una relación lactato/creatinina urinaria < 0,06 mmol/mmol [17]. Cuando, a pesar de un tratamiento dietético adecuado, persiste una acidosis metabólica que se traduce por una concentración sanguínea de bicarbonatos < 20 mmol/l y/o un exceso de bases < -5 mmol/l, esta acidosis debe corregirse utilizando bicarbonato de sodio por vía oral en dosis de 1-2 mmol/kg/día. Estudios recientes han puesto de manifiesto la aparición de una hipocitraturia durante la evolución de enfermos con una glucogenosis de tipo I A. Este dato podría indicar que la alcalinización con citrato sería más adecuada para prevenir el desarrollo de litiasis urinarias y nefrocalcinosis [21].

Medicamentos Algunos medicamentos pueden estar indicados. Es el caso del alopurinol si la hiperuricemia es superior a los valores normales altos para la edad. En caso de hipertrigliceridemia marcada, puede ser necesario un tratamiento con fibratos, ácido nicotínico o también estatinas. Cuando se detecta y confirma una microalbuminuria, se debe administrar [22] un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina para tratar de proteger la función renal de cualquier deterioro ulterior, como ocurre en la nefropatía diabética (el desarrollo de una nefropatía glomerular en caso de glucogenosis de tipo I A se debe a los mismos mecanismos fisiopatológicos que los que intervienen en la diabetes insulinodependiente). Si existe hipertensión arterial (valores superiores al percentil 95 para la edad), se deben utilizar otros medicamentos además de los inhibidores de la enzima convertidora. También pueden ser necesarios suplementos orales de vitaminas y minerales. Hay que prestar una especial atención a las necesidades de calcio, ya que el régimen prescrito, pobre en lactosa, puede inducir carencias cálcicas. Hay que asegurarse también de que no existan carencias en vitamina D ni en vitamina B1. Si estas carencias están presentes, deberán ser tratadas. Para los pacientes aquejados de glucogenosis de tipo I B, se puede proponer el uso de factores de crecimiento de las células madre hematopoyéticas para corregir la neutropenia, sobre todo si existen infecciones cutaneomucosas graves y recidivantes o una afección inflamatoria intestinal [3]. Estos medicamentos se administran por vía subcutánea, de acuerdo con diferentes protocolos. El uso de estos factores de crecimiento de células madre hematopoyéticas puede inducir el desarrollo de una esplenomegalia que, en ocasiones, puede ser dolorosa o incluso molesta por su volumen.

Trasplante En algunas ocasiones puede estar indicado [23] un trasplante hepático o renal. Sin embargo, hay que hacer todo lo posible para no llegar a este punto. En la actualidad, existe un consenso sobre las indicaciones del trasplante hepático: transformación de un adenoma en adenocarcinoma, adenomatosis múltiples inextirpables por cirugía, retraso grave de crecimiento que no responde a un tratamiento médico adaptado o hipertrigliceridemia intensa que no responde a un tratamiento médico adecuado [23]. Las indicaciones para el trasplante renal son más habituales (insuficiencia renal terminal). Hay que señalar que el trasplante hepático no corrige obligatoriamente la neutropenia en los enfermos con glucogenosis de tipo I B. También es necesario mencionar que si el trasplante hepático se realiza en un enfermo que ya tiene una nefropatía incipiente, reflejada por una microalbuminuria o incluso por una proteinuria, ésta seguirá su evolución, con el riesgo de que algún tiempo después termine en una insuficiencia renal terminal [24]. Algunos autores han propuesto para estas situaciones un doble trasplante, hepático y renal.

Edad adulta Gracias a los avances terapéuticos, numerosos niños han llegado a alcanzar la edad adulta y este hecho ha planteado

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problemas específicos. Cada vez más mujeres jóvenes que padecen glucogenosis de tipo I alcanzan una edad en la que desean tener hijos. El uso de una anticoncepción oral es posible y aconsejable en estas jóvenes. Sin embargo, los estrógenos y progestágenos clásicos están contraindicados por el riesgo de complicaciones hepáticas (adenomas) y de la hiperlipidemia que afecta a estos enfermos. En la actualidad, la anticoncepción se basa en el uso de progestágenos en dosis bajas, en tratamiento continuo o administrados del 5.° al 25.° día del ciclo [25]. El embarazo es posible en una mujer que padece glucogenosis de tipo I. Requiere un régimen a menudo estricto y que a veces recurre a la nutrición enteral nocturna de flujo continuo. Así, es necesario, sobre todo durante los tres primeros meses, que la glucemia materna esté perfectamente equilibrada para que la glucemia fetal sea normal a lo largo del día y de la noche. También hay que señalar que estas jóvenes gestantes pueden tener dificultades alimentarias al comienzo de su embarazo, período propicio para las náuseas y los vómitos. Después, la situación suele mejorar. Estas mujeres deben ser tratadas en centros especializados y someterse a un control regular. En la mayoría de los casos descritos hasta ahora, el parto se realiza por cesárea. Los recién nacidos no han planteado ningún problema específico, salvo algunos episodios aislados [26] de hipoglucemia. Hay que mencionar además que varios equipos trabajan en proyectos de innovación terapéutica [27]. Se han efectuado [28] trasplantes de hepatocitos y se están desarrollando proyectos de terapia génica. Los estudios avanzan gracias a los modelos animales (ratas, perros). En la actualidad, las estrategias se basan en proyectos de terapia génica in vivo, que utilizan vectores virales para transferir al hígado el gen humano normal [29]. La segunda parte del tratamiento de los enfermos consiste en la vigilancia y en la prevención. En 2002 [17], se publicaron unas guías de buenas prácticas que fueron elaboradas en el ámbito europeo. Estas guías contienen los elementos necesarios para el control clínico, biológico y radiológico. Contienen asimismo los elementos necesarios para el tratamiento en caso de urgencia (perfusión de glucosa en caso de descompensación aguda, precauciones en caso de infecciones intercurrentes que puedan dificultar la alimentación por vía oral). También es necesario recordar la importancia de un tratamiento preventivo en caso de intervención quirúrgica (perfusión de glucosa durante varios días, asociada a corticoterapia y, a veces, a vasopresina). Los centros de referencia han redactado protocolos para estas situaciones tan particulares. Por ejemplo en Francia, estos centros de referencia han elaborado, en colaboración con la Association Francophone des Glycogénoses, una serie de documentos que se pueden consultar en la página de dicha asociación (www.glycogenoses.org/). Algunos también se pueden descargar, como ocurre con una carta de emergencia médica que cualquier enfermo puede llevar consigo cuando se desplaza.



Punto importante

Glucogenosis de tipo I • El diagnóstico de glucogenosis de tipo I debe sospecharse ante la aparición de una hipoglucemia de ayuno corto asociada a una acidosis láctica en un lactante que tiene un hígado grande y blando. • La existencia de hipertrigliceridemia e hiperuricemia es muy evocadora del diagnóstico, que se confirma por estudio molecular.

■ Glucogenosis de tipo III La glucogenosis de tipo III, debida a una deficiencia de la actividad de la enzima desramificadora, se conoce también como enfermedad de Forbes o enfermedad de Cori. Otras veces, se utiliza para designarla el término de «dextrina límite».

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Manifestaciones clínicas y biológicas Casi todos los enfermos tienen una afección hepática y muscular (glucogenosis de tipo III A), pero un 15% de los pacientes sólo presenta manifestaciones hepáticas (glucogenosis de tipo III B), sin ninguna manifestación muscular [1, 2]. Los enfermos aquejados de glucogenosis de tipo III tienen hepatomegalia (al principio de consistencia casi normal y que puede hacerse algo más dura al cabo de algunos años), hipoglucemia de ayuno e hipertrigliceridemia. Todas estas diferentes manifestaciones pueden dificultar, durante la infancia y antes de cualquier prueba enzimática o genética, la distinción entre una glucogenosis de tipo III y una glucogenosis de tipo I. Sin embargo, la tolerancia al ayuno suele ser mejor en la enfermedad de tipo III que en la de tipo I, aunque pueden existir grandes variaciones. Lo más significativo es que, cuando se produce una hipoglucemia en un enfermo con glucogenosis tipo III, no se asocia a una hiperlactacidemia; en este tipo de glucogenosis, el ácido láctico puede ser consumido por la neoglucogénesis. Por otra parte, las concentraciones sanguíneas de ácido láctico aumentan después de las comidas en las glucogenosis de tipo III. Así, cuando se estudia el ciclo glucémico de un enfermo que padece glucogenosis de tipo III, las curvas de glucemia y de ácido láctico son paralelas, lo que permite distinguir con facilidad el perfil del tipo III del perfil del tipo I. La uricemia es casi siempre normal [1, 2]. • El retraso de crecimiento también es una manifestación clínica frecuente. Puede existir una esplenomegalia, pero, al contrario de lo que se observa en las glucogenosis de tipo I, el tamaño de los riñones no está aumentado. • En los exámenes de laboratorio, aparte de las anomalías antes citadas, es muy frecuente observar un aumento de la concentración sérica de las transaminasas relacionado con la afección hepática y también con la afección muscular. En muchos casos, las concentraciones séricas de creatina fosfocinasa están elevadas como consecuencia de la afección muscular. Aún así, unas concentraciones normales de esta enzima no permiten descartar el diagnóstico de glucogenosis de tipo III [30, 31]. • El diagnóstico de certeza se basa en la demostración del déficit enzimático. En los enfermos que tienen una afección hepática y muscular, el déficit enzimático es generalizado y se puede detectar no sólo en el hígado y en el músculo, sino también en los eritrocitos y en los fibroblastos. En la práctica corriente, la determinación enzimática se realiza en una muestra de sangre, midiendo la actividad de la enzima desramificadora a nivel de los eritrocitos. En paralelo, se determina [1, 30, 31] la concentración intraeritrocítica de glucógeno. En algunas ocasiones, es necesario practicar una biopsia hepática y/o muscular para confirmar el déficit enzimático. Antes, para definir con exactitud el subtipo de glucogenosis de tipo III, eran necesarias ambas biopsias. Gracias a los avances de la biología molecular, cada vez es menos necesario tener que recurrir a estos procedimientos invasivos (cf infra).

Evolución a largo plazo y complicaciones En general, tanto la hepatomegalia como las manifestaciones hepáticas tienden a mejorar y a remitir con la edad y no suelen plantear más problemas una vez terminada la pubertad [4]. Sin embargo, en algunos enfermos se ha observado el desarrollo de una fibrosis hepática e incluso de una cirrosis. En seis ocasiones, se ha descrito el desarrollo de un hepatocarcinoma [32] . Es importante señalar que la carcinogénesis es, en este tipo de glucogenosis, muy distinta de la del tipo I. Así, el desarrollo de un hepatocarcinoma es siempre secundario a la secuencia fibrosis y después cirrosis [32] . La formación de adenomas hepáticos es posible, pero más inusual que en las glucogenosis de tipo I [4, 33]. Hasta ahora, no se ha descrito ninguna transformación maligna de adenoma en enfermos que padecen glucogenosis de tipo III. En los enfermos, más numerosos, que padecen glucogenosis de tipo III A, la afección muscular es habitualmente mínima y Pediatría

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poco molesta durante la infancia, pero existe una gran variabilidad. En cambio, después de los 20-30 años, la afección muscular puede volverse importante y constituir una verdadera miopatía metabólica, causante de fatiga, dolores, calambres y debilidad progresiva. Esta miopatía puede ser invalidante, dificultar la marcha y obligar al enfermo a replantearse su profesión [34] . También se pueden observar complicaciones ortopédicas, secundarias a la debilidad muscular. Los datos electromiográficos confirman la existencia de una miopatía difusa y, a veces, las velocidades de conducción nerviosa pueden estar disminuidas. Esta miopatía periférica puede acompañarse de una miocardiopatía, que habrá que buscar de manera sistemática mediante ecografía [35]. Aunque es frecuente detectar una hipertrofia ventricular, las manifestaciones clínicas de la disfunción cardíaca son más inusuales. Aún así, se debe realizar una detección sistemática, sobre todo, ante un embarazo en una mujer que padece este tipo de glucogenosis. Es necesario señalar que, en algunos adultos, las manifestaciones hepáticas han sido tan mínimas o han pasado tan inadvertidas que el diagnóstico de glucogenosis de tipo III sólo se establece en la edad adulta, ante una miopatía [30, 31]. Debido a esta afección muscular, la inserción socioprofesional de los adultos aquejados de una glucogenosis de tipo III es, en general, menos buena que la de los adultos que presentan una glucogenosis de tipo I [4]. Las dificultades de crecimiento observadas en las glucogenosis de tipo I también se pueden encontrar en las glucogenosis de tipo III, aunque en general son menores. Lo mismo ocurre con el retraso puberal. La presencia de ovarios poliquísticos es frecuente en las mujeres aquejadas de glucogenosis de tipo III, pero su fertilidad es normal. Se han descrito [36] algunos casos poco frecuentes de diabetes mellitus la cual, a largo plazo, complica la evolución de la enfermedad.

Genética La glucogenosis de tipo III es de transmisión autosómica recesiva. Su prevalencia es alta entre los judíos de África del Norte (1/5.400 nacimientos) así como en las islas Feroe. El gen que codifica la amilo-1-6-glucosidasa ha sido localizado y posteriormente clonado [37]. Como ocurre con las otras glucogenosis, se ha demostrado una gran heterogeneidad alélica. En la población judía sefardí [38], se ha identificado una mutación particular (c.4455 delT). Por otro lado, se ha identificado en enfermos japoneses una mutación en un sitio donante del empalme. Dos mutaciones sin sentido, p.R864X y p.R1228X, han sido identificadas en enfermos de origen caucásico aquejados de glucogenosis de tipo III A y III B, con frecuencias respectivas del 10,3% y el 5,2%, mientras que otras dos mutaciones, p.17 delAG y p.Q 6X, han sido identificadas exclusivamente en pacientes con el tipo III B de la enfermedad. Estas dos últimas mutaciones se localizan a nivel del exón 3, en el codón número 6. Ambas provocan proteínas truncadas, por lo que es poco verosímil que puedan conservar actividad enzimática. El mecanismo por el cual las mutaciones del exón 3 permiten mantener la actividad enzimática a nivel del músculo no se conoce todavía. Hasta ahora, se han identificado varias decenas de mutaciones diferentes. El diagnóstico molecular no tiene utilidad para la confirmación diagnóstica de la enfermedad, pero puede ser un complemento importante e interesante cuando se solicite el diagnóstico prenatal. Resulta imprescindible cuando una pareja desea contar con un diagnóstico genético preimplantacional. Por último, los estudios moleculares son interesantes para tratar de comprender mejor la fisiopatología de la enfermedad.

Tratamientos Dietética El tratamiento dietético de los enfermos con glucogenosis de tipo III es menos estricto que el que se prescribe a los enfermos que padecen el tipo I de glucogenosis. La frecuencia de las Pediatría

comidas se debe adaptar a la tolerancia al ayuno. La alimentación debe ser enriquecida en proteínas (como la neoglucogénesis es funcional, se supone que los aminoácidos neoglucoformadores podrán contribuir a mantener la glucemia). El uso de almidón de maíz también puede ser un aporte importante, así como la nutrición enteral nocturna de flujo continuo. No es necesario restringir los alimentos con lactosa ni fructosa [1, 3, 4]. Un estudio reciente plantea la posibilidad de que se produzca la remisión de la afección miocárdica mediante la modificación del régimen [39]. No parece posible que las medidas dietéticas puedan ralentizar la progresión y la evolución de la miopatía. Todavía no se conoce bien la evolución natural de la enfermedad y, por ejemplo, no es posible prever en la infancia la intensidad que alcanzará la afección muscular en la edad adulta.

Edad adulta Se sabe que mujeres con glucogenosis de tipo III han logrado que su embarazo llegara a término. Para ello, tuvieron que someterse a un régimen más estricto, ante todo para mantener una normoglucemia durante su embarazo [40] . La función cardíaca de estas mujeres debe controlarse con regularidad y de forma especial durante toda la gestación, ya que se han descrito algunos casos de descompensación cardíaca durante el embarazo; en nuestro centro, en dos ocasiones fue necesario tratar episodios de insuficiencia cardíaca en jóvenes gestantes que presentaban una glucogenosis de tipo III.



Punto importante

Glucogenosis de tipo III • Los signos reveladores de la glucogenosis de tipo III pueden ser muy parecidos a los de la glucogenosis de tipo I (hipoglucemia de ayuno, hígado grande), pero la hipoglucemia no está asociada a una hiperlactacidemia. • El diagnóstico se confirma por estudio enzimológico. • Las manifestaciones hepáticas suelen atenuarse con la edad, mientras que las manifestaciones musculares pueden ser predominantes.

Diagnóstico prenatal de glucogenosis de tipo III Se puede realizar por determinación enzimática sobre las vellosidades coriales y/o cuando se han identificado las mutaciones por análisis molecular. En su defecto, si no se han identificado mutaciones, es posible utilizar marcadores moleculares con el fin de completar el diagnóstico prenatal por estudio genético.

■ Glucogenosis de tipo VI: déficits de fosforilasa hepática (enfermedad de Hers) Presentación clínica En 1959, Hers describió el caso de tres pacientes con hepatomegalia, hipoglucemias moderadas, aumento de la cantidad de glucógeno intrahepático y una actividad normal de la glucosa6-fosfastasa. En estos enfermos, se pudo demostrar un déficit de la fosforilasa hepática. Los enfermos que tienen un déficit de fosforilasa hepática suelen tener una evolución benigna y simple [41]. Durante la primera infancia, se observa una hepatomegalia (habitualmente moderada, por lo que a veces pasa inadvertida) y un leve retraso de crecimiento. La hipoglucemia y la hiperlipidemia también son moderadas cuando están presentes. Las concentraciones séricas de ácido láctico y de ácido úrico son normales. No existe

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afectación muscular, ni periférica ni cardíaca. Habitualmente, la hepatomegalia se reduce a medida que avanza la edad y desaparece durante el período puberal. Así mismo, el retraso de crecimiento se suele corregir de manera espontánea durante la 2.a década de la vida.

Tratamiento El tratamiento es sintomático. La mayoría de los pacientes no requieren ninguna medida terapéutica específica. En algunas ocasiones, puede ser necesario un régimen rico en glúcidos, con comidas frecuentes, para prevenir la aparición de hipoglucemia.

Genética Existen tres isoformas de fosforilasas: la fosforilasa muscular (M), la fosforilasa hepática (L) y la fosforilasa cerebral (B). Estas tres isoformas están codificadas por tres genes diferentes que han sido localizados en los cromosomas 11, 14 y 20, respectivamente. La fosforilasa hepática está codificada por el gen PGYL (localizado en el cromosoma 14). Se han podido identificar mutaciones en este gen en enfermos aquejados de glucogenosis de tipo VI [42]. Así mismo, se ha identificado una mutación específica en varios hermanos de una comunidad menonita.



Punto importante

El déficit de fosforilasa hepática es habitualmente una enfermedad benigna.

■ Glucogenosis de tipo IX: déficits de fosforilasa cinasa La fosforilasa cinasa está formada por cuatro subunidades diferentes codificadas por cuatro genes diferentes. Esta complejidad genética explica por qué durante mucho tiempo se utilizó una clasificación numérica confusa para este tipo de glucogenosis. En la actualidad, existen cuatro subtipos de glucogenosis de tipo IX bien individualizados [43].

Déficit de fosforilasa cinasa hepática ligado al X (tipo IX a) Es la forma más frecuente de las glucogenosis de tipo IX; representa alrededor del 75% de todos los casos. Las manifestaciones clínicas habituales aparecen en un niño de edad comprendida entre 1 y 5 años [1, 2, 43]. Consisten en una distensión abdominal relacionada con hepatomegalia, retraso estatural y, a veces, un leve desfase en el desarrollo motor. En el laboratorio , se observan hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia moderadas, así como una elevación también moderada de las concentraciones séricas de las transaminasas. Existe también una cetosis de ayuno. Estas manifestaciones clínicas y biológicas desaparecen progresivamente con la edad y la mayor parte de los enfermos adultos se vuelven prácticamente asintomáticos, a pesar de que el déficit de fosforilasa cinasa persiste. A veces, el retraso de crecimiento puede ser más marcado durante la primera infancia y provocar serias dificultades. En algunos casos, un tratamiento con D-tiroxina ha conseguido mejorar el crecimiento estatural. De cualquier forma, aunque el retraso de crecimiento sea más marcado, los adultos aquejados de glucogenosis de tipo IX tienen una estatura final normal. La hipoglucemia, cuando existe, es de intensidad variable y habitualmente moderada. Este déficit enzimático se suele considerar como una enfermedad benigna, aunque es posible observar [43] una cierta variabilidad clínica. Así, algunos varones que presentan el déficit pueden ser asintomáticos, mientras que mujeres heterocigotas para este mismo déficit pueden tener, en raras ocasiones, síntomas muy moderados.

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El gen que codifica la isoforma hepática de la subunidad a de la fosforilasa cinasa se ha localizado en Xp22 y, posteriormente, ha sido clonado. Por otra parte, se han publicado los diferentes tipos de mutaciones identificadas en enfermos que tienen este déficit enzimático [44]. El tratamiento es sintomático y, si es necesario, se adaptará la frecuencia de las comidas. Sin embargo, la mayor parte de los enfermos no requieren ninguna medida terapéutica específica.

Déficit de fosforilasa cinasa muscular y hepática de transmisión autosómica recesiva (tipo IX b) Los enfermos con este déficit a menudo tienen una hepatomegalia y un retraso de crecimiento durante la primera infancia. En algunas ocasiones, también se puede observar hipotonía muscular. La evolución clínica suele ser semejante a la observada en el tipo IX a [43]. Este subtipo de glucogenosis de tipo IX está causado por mutaciones en el gen que codifica la subunidad b de la fosforilasa cinasa. Se han identificado varios tipos de mutaciones: sin sentido, inserciones o mutaciones en sitios de empalme.

Déficit de fosforilasa cinasa hepática de transmisión autosómica recesiva Se trata de un subtipo poco frecuente de glucogenosis de tipo IX. El déficit enzimático sólo afecta al hígado. Las manifestaciones clínicas son más graves que en los demás subtipos de glucogenosis IX y es posible la evolución hacia una cirrosis hepática [43]. Este tipo de glucogenosis está causada por mutaciones en la subunidad gamma del gen que codifica la isoforma hepática y testicular de la fosforilasa cinasa.

Déficit de fosforilasa cinasa específico del músculo (tipo IX d) Se han descrito algunos casos aislados de este subtipo de glucogenosis de tipo IX, con un déficit enzimático que se limita al músculo. Las manifestaciones principales aparecen en la adolescencia o en la edad adulta; pueden consistir en calambres musculares con episodios de mioglobinuria o en una debilidad muscular progresiva con atrofia concomitante [43]. Los enfermos no tienen ni hepatomegalia ni miocardiopatía. Los datos moleculares relativos a este tipo de glucogenosis son limitados: tan sólo se ha identificado una mutación en el gen de un enfermo [45].

Déficit de fosforilasa cinasa limitado al corazón Se han descrito algunos casos esporádicos con una deficiencia específicamente cardíaca de la actividad de la fosforilasa cinasa. Todos los enfermos diagnosticados murieron durante la primera infancia por insuficiencia cardíaca secundaria a depósitos masivos de glucógeno en el miocardio. Todavía no se conocen las bases moleculares de esta enfermedad.

■ Glucogenosis de tipo IV La glucogenosis de tipo IV, también llamada amilopectinosis o enfermedad de Andersen, es una glucogenosis poco frecuente que representa alrededor de un 0,3% de todos los tipos de esta enfermedad. Se debe al déficit de la enzima ramificadora, que provoca la acumulación de un glucógeno anómalo que tiene pocos puntos de empalme en los tejidos (poliglucosan). Esta acumulación de glucógeno anómalo provoca las lesiones tisulares que se observan en esta enfermedad. El déficit de enzima ramificadora afecta principalmente a hígado, cerebro, corazón y músculos esqueléticos, lo que explica la variedad de presentaciones clínicas tanto en el niño como en el adulto. La glucogenosis de tipo IV es una afección extremadamente heterogénea [46, 47]. Las formas fetales y pediátricas son excepcionales. Los lactantes que padecen glucogenosis de tipo IV Pediatría

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pueden haber tenido, durante la vida fetal, anasarca, artrogriposis e hipotonía intensa. Algunas de estas formas fetales de glucogenosis de tipo IV conducen a la muerte intrauterina [48]. Las formas neonatales son muy poco frecuentes y, por su clínica, pueden ser interpretadas como una amiotrofia espinal infantil. En esta situación, es habitual observar durante el período prenatal la existencia de un hidramnios y una disminución de los movimientos fetales.

Clínica La forma clásica, descrita inicialmente por Andersen en 1958, se manifiesta por el desarrollo progresivo de una cirrosis y posteriormente, de una hipertensión portal, durante los primeros 18 meses de vida. Esta grave afección hepática evoluciona hacia la insuficiencia hepática terminal entre los 3 y los 5 años de edad, salvo que se pueda realizar un trasplante de hígado. En algunos casos más raros, los enfermos presentan una afección hepática más moderada que no progresa y que permite que los niños sobrevivan (hepatoesplenomegalia, elevación moderada de las concentraciones séricas de las transaminasas). La enfermedad se puede manifestar en el adulto por una afección del sistema nervioso central y periférico [46, 47].

Genotipo El gen que codifica la enzima ramificadora ha sido localizado en 3p1.4 y ha sido clonado. Los estudios moleculares han mostrado claramente que las formas hepáticas y neuromusculares de glucogenosis tipo IV están causadas por mutaciones del mismo gen [48]. En un neonato fallecido como consecuencia de una forma neuromuscular grave [47], se ha identificado una gran deleción en un sitio receptor del empalme. Se han observado otras mutaciones puntuales en enfermos que padecían una forma no progresiva y en enfermos con una forma clásica, con desarrollo progresivo de una cirrosis. Para hacer el diagnóstico de glucogenosis de tipo IV es necesario recurrir a una biopsia que demuestre la presencia de glucógeno anómalo y la deficiencia de la enzima ramificadora en hígado, músculo, leucocitos, eritrocitos o fibroblastos.

Tratamiento No existe un tratamiento específico para este tipo de glucogenosis. Las medidas terapéuticas son principalmente sintomáticas y tienen como objetivo aportar un soporte nutricional suficiente para que el desarrollo, en concreto la fuerza muscular y el crecimiento, pueda ser normal. En algunas formas de evolución cirrógena, se han efectuado trasplantes hepáticos que en algunos casos han logrado una supervivencia sin que desarrollaran complicaciones neuromusculares o cardíacas.

Genética La enfermedad es de transmisión autosómica recesiva. La detección de los heterocigotos se puede realizar por análisis enzimático, pero sobre todo por estudio molecular. El diagnóstico prenatal es posible por estudio enzimático y/o estudio molecular [48].

■ Déficit de glucógeno sintasa (glucogenosis tipo O) En realidad, existen dos déficits de glucógeno sintasa, uno hepático y otro muscular.

Déficit hepático El déficit hepático no provoca, en el sentido estricto de la palabra, una glucogenosis. Así, la ausencia de actividad de la glucógeno sintasa provoca una reducción de los depósitos de glucógeno. Los enfermos tienen, durante la niñez y por las mañanas, episodios de astenia, con vértigos y a veces convulsiones, debidos a una hipoglucemia. En la exploración física no Pediatría

se observa hepatomegalia. Después de una comida, se produce hiperglucemia e hiperlactacidemia, mientras que durante el ayuno se suele observar [49-51] una hipoglucemia asociada a hipercetonemia. Hasta ahora, el diagnóstico de certeza se basaba en la demostración del déficit enzimático en el hígado, para lo que era necesario realizar una biopsia hepática con aguja; es probable que la identificación de mutaciones en el gen que codifica la glucógeno sintasa hepática (gen localizado en el cromosoma 12p1 2.2) permita la confirmación del diagnóstico de este tipo de glucogenosis de manera no invasiva. El tratamiento es sintomático: consiste en comidas frecuentes y en la toma de almidón de maíz para prevenir episodios de hipoglucemia. El pronóstico es excelente [49-51].

Déficit muscular En los seres humanos, el déficit muscular de glucógeno sintasa es una afección excepcional, ya que hasta ahora sólo se conoce el caso de una familia [52]. En esta familia, tres hermanos tenían un déficit de glucógeno sintasa muscular, con afectación del músculo periférico y del corazón. El hermano mayor falleció a la edad de diez años y medio como consecuencia de una brusca parada cardíaca. Dos años más tarde, el segundo hermano se quejó de fatiga muscular y las exploraciones complementarias detectaron una miocardiopatía hipertrófica y un ritmo cardíaco anómalo. Una hermana más pequeña, de 2 años de edad, no presentó ningún síntoma. El estudio histológico de la muestra muscular mostró la ausencia de glucógeno. La tolerancia a la glucosa era normal. En los tres hermanos, se pudo demostrar una mutación homocigota que creaba un codón stop (de parada) en el gen que codifica la glucógeno sintasa muscular [52].

■ Glucogenosis con afectación renal tipo síndrome de Fanconi (síndrome de Fanconi-Bickel) Esta enfermedad es excepcional. Se debe a trastornos en el transporte de la glucosa debidos a anomalías del transportador GLUT 2 [53, 54], que transporta la glucosa de dentro hacia afuera y de fuera hacia adentro en los hepatocitos, en las células b pancreáticas y en la membrana basolateral de las células epiteliales renales e intestinales. La enfermedad se caracteriza por una tubulopatía proximal grave, acumulación de glucógeno en el riñón y en el hígado, así como por anomalías del metabolismo de la glucosa y de la galactosa. Las manifestaciones clínicas aparecen durante el primer año de vida y consisten en raquitismo, retraso marcado del crecimiento y hepatomegalia. En el laboratorio, se observa una glucosuria masiva (alrededor de 40 g/l), diabetes bicarbonatada, hiperfosfaturia, hiperaminoaciduria e hipofosfatemia con elevación de las concentraciones sanguíneas de las fosfatasas alcalinas. También existen hiperuricosuria e hipouricemia. Las radiografías del esqueleto muestran anomalías óseas de tipo raquitismo. El tratamiento es estrictamente sintomático y su objetivo es compensar las pérdidas energéticas y metabólicas inducidas por la afección renal (agua, fósforo, aminoácidos, vitamina D y calcio). El gen que codifica el transportador GLUT 2 ha sido identificado y clonado. Se han descrito varias mutaciones en este gen [53, 54].

■ Glucogenosis con afectación muscular exclusiva Déficit de fosforilasa muscular: glucogenosis de tipo V o enfermedad de McArdle Clínica y pruebas de laboratorio En general, las manifestaciones clínicas aparecen en el adulto joven. Consisten en una intolerancia al ejercicio con desarrollo de calambres musculares. Alrededor del 50% de los enfermos

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tiene episodios de rabdomiólisis después de un ejercicio muscular: esto se traduce por la emisión de orina roja por la presencia de una mioglobinuria. Estos episodios se producen después de ejercicios intensos. En el adulto de más edad, se puede desarrollar [55] una debilidad muscular con un cierto grado de atrofia muscular. Es importante señalar que casi todos los pacientes con una enfermedad de McArdle tienen el llamado fenómeno «del segundo aliento»: esto significa que los enfermos pueden realizar un esfuerzo muscular moderado y que, si disminuyen o se paran brevemente en cuanto aparece el dolor muscular, pueden continuar el esfuerzo con bastante rapidez y más facilidad. En los análisis, las concentraciones séricas de creatina cinasa suelen estar elevadas en reposo y se elevan aún más después del ejercicio. Tanto la amonemia como la uricemia tienden a aumentar con el ejercicio.

de McArdle. Los enfermos tienen, de manera precoz, episodios de fatiga y dolores musculares durante el ejercicio. Los ejercicios intensos provocan calambres y mioglobinuria. Hay que señalar que, en la mayoría de los pacientes, la intolerancia al esfuerzo es manifiesta a partir de la infancia y que los síntomas son más intensos que los de la glucogenosis de tipo V [1, 58]. Las manifestaciones musculares pueden acompañarse de náuseas y de vómitos. A menudo, también se observa una anemia hemolítica compensada (hiperbilirrubinemia no conjugada, elevación de la reticulocitosis sanguínea). La hiperuricemia es relativamente frecuente y aumenta con el ejercicio muscular. La intolerancia al esfuerzo es particularmente perceptible después de comidas ricas en hidratos de carbono. Por último, el estudio histológico del músculo revela la presencia de un polisacárido anómalo, que se tiñe por el ácido peryódico de Schiff (PAS), pero resistente a la digestión diastásica [58].

Bases bioquímicas y moleculares Bases bioquímicas y moleculares La actividad de la miofosforilasa es extremadamente baja, cuando no indetectable, y las concentraciones de glucógeno están aumentadas en el músculo. El gen que codifica la fosforilasa muscular ha sido localizado en el cromosoma 11q13-qter. Se han identificado numerosas mutaciones en este gen que pudieran ser la causa de la enfermedad de McArdle [56]. El diagnóstico de la enfermedad de McArdle, evocado por las manifestaciones clínicas, debe confirmarse. Casi siempre, una prueba de esfuerzo a nivel del antebrazo permite orientar el diagnóstico: esta prueba consiste en apretar un dinamómetro con el puño mientras que al mismo tiempo se mide la lactacidemia y la amonenia antes y después del esfuerzo. Cuando la actividad de la fosforilasa muscular es deficitaria, el glucógeno no puede ser degradado de manera normal. Como consecuencia de ello, no hay producción de ácido láctico, al contrario de lo que ocurre en una persona libre de la enfermedad. De forma paralela, la amonenia se eleva [55]. La segunda prueba, que sólo se puede realizar en los centros especializados, es la espectroscopía por RM con fósforo 31 que, de una manera no invasiva, permite evaluar parámetros químicos después de realizar un esfuerzo con la pierna o con el antebrazo. En los pacientes que tienen la enfermedad de McArdle, la espectroscopia RM con fósforo 31 muestra una alcalosis muy característica de este diagnóstico. De cualquier forma, el diagnóstico debe confirmarse con una biopsia muscular [55].

Evolución El pronóstico a largo plazo de la enfermedad de McArdle es bueno. Algunos enfermos experimentan una mejoría en su tolerancia al esfuerzo después de ingerir una comida rica en azúcar [57] o después de un entrenamiento regular. No existe un tratamiento específico. Es aconsejable ingerir hidratos de carbono antes de realizar esfuerzos para limitar los síntomas musculares. Lo más importante es evitar esfuerzos musculares que puedan inducir episodios de rabdomiólisis (competición, musculación, etc.). También se deben evitar situaciones de peligro como nadar lejos del borde de la piscina o de la orilla, por el riesgo que en este caso supondría la aparición de un bloqueo muscular. Con todo, es necesario realizar un entrenamiento físico regular moderado que, en algunos enfermos, parece mejorar los síntomas musculares.

Déficit de fosfofructocinasa muscular: glucogenosis de tipo VII o enfermedad de Tarui Clínica y pruebas de laboratorio Las manifestaciones clínicas propias de este tipo de glucogenosis son muy similares a las que se observan en la enfermedad

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La fosfofructocinasa es una enzima tetramérica. Tres genes diferentes codifican las subunidades musculares, hepáticas y plaquetarias. La enzima plaquetaria es la misma enzima expresada en los fibroblastos. Los genes que codifican las subunidades musculares, hepáticas y plaquetarias se localizan en los cromosomas 10, 12 y 21 respectivamente. En los enfermos que padecen una glucogenosis de tipo VII se han identificado numerosas mutaciones de variada naturaleza molecular. No existe correlación entre genotipo y fenotipo [59]. Este déficit enzimático parece ser más frecuente entre los judíos asquenazíes. En la actualidad, es posible realizar el diagnóstico molecular en este grupo de población; una de las mutaciones (anomalía del empalme del exón 5) representa alrededor del 70% de los alelos mutantes de esta población [60]. Normalmente, el diagnóstico requiere la demostración del déficit enzimático en el músculo por estudio bioquímico y/o histoquímico.

Evolución No existe un tratamiento específico, pero se deben evitar los ejercicios musculares intensos para evitar la aparición de episodios de mioglobinuria y de calambres musculares dolorosos. La enfermedad es de transmisión autosómica recesiva. Como la enfermedad suele ser benigna, el diagnóstico prenatal no parece estar indicado, aunque sea factible desde el punto de vista técnico si la mutación ha sido identificada.

Otras glucogenosis musculares que se manifiestan por una intolerancia al esfuerzo Se han identificado otros muchos déficits enzimáticos que provocan síntomas similares a los observados en la enfermedad de McArdle. Estas afecciones son excepcionales y sólo se conocen algunos casos en países de nuestro entorno: déficit de fosfoglicerato cinasa, déficit de fosfoglicerato mutasa, déficit de lactato deshidrogenasa muscular, déficit de aldolasa A, déficit de b-enolasa. Hay que mencionar también la reciente identificación de una nueva glucogenosis muscular, la glucogenosis de tipo XIV. Hasta la fecha, sólo se conoce un caso de esta afección. Este enfermo había acudido a la consulta por dolores musculares desencadenados por los esfuerzos desde su infancia; también había tenido varios episodios de rabdomiólisis. La prueba de esfuerzo del antebrazo puso de manifiesto una elevación anómala de la amonemia después del esfuerzo. La biopsia muscular mostraba la presencia de una acumulación de glucógeno y de algunas vacuolas. Las determinaciones enzimáticas efectuadas mostraron un déficit de la fosfoglucomutasa, enzima que habitualmente degrada la glucosa-1-fosfato en glucosa-6-fosfato. Gracias al estudio molecular, se han identificado dos mutaciones en el gen que codifica la enzima. Se trata de la primera observación descrita de un déficit de fosfoglucomutasa [61]. Pediatría

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■ Glucogenosis de tipo II: enfermedad de Pompe

de la enzima recombinante, que constituye una vía terapéutica muy prometedora. Este tratamiento, que requiere perfusiones de enzima cada 15 días, ha conseguido una mejoría importante del funcionamiento cardíaco en todos los niños tratados [67, 68]. Los resultados de un estudio realizado con 18 niños tratados antes de cumplir la edad de 6 meses mostraron que alrededor del 50% podía caminar a los 18 meses y que, al mismo tiempo, la supervivencia aumentaba un 100%. Sin embargo, se observó una mala respuesta al tratamiento en una tercera parte de los niños, aproximadamente, aunque hayan sido tratados antes. En la actualidad, se está realizando un ensayo clínico a gran escala para evaluar la respuesta al tratamiento por enzimoterapia sustitutiva en la forma adulta de la enfermedad. La tolerancia a las perfusiones suele ser buena, pero hay que señalar que se pueden dar reacciones de intolerancia a las proteínas inyectadas, por lo que es necesario vigilar con atención a los enfermos durante las perfusiones, que imperativamente deben efectuarse en un centro hospitalario. Por último, una serie de equipos trabaja en el mundo sobre proyectos de terapia génica de la enfermedad de Pompe. En el mismo orden de ideas, el uso de proteínas acompañantes o chaperonas, moléculas capaces de fijarse a la enzima deficiente y, a veces, de mejorar su actividad enzimática modificando su estructura, puede ser una vía en el futuro, aunque todavía no se ha emprendido ningún ensayo en el ser humano [69].

La enfermedad de Pompe se trata deliberadamente aparte porque es una glucogenosis muy particular: el déficit enzimático está localizado en el lisosoma y consiste en una deficiencia de maltasa ácida, también llamada a-glucosidasa ácida.

Presentaciones clínicas y evolución La enfermedad de Pompe es una glucogenosis muscular que afecta de manera progresiva al músculo esquelético y, en los niños pequeños, al corazón. La forma infantil, que se manifiesta en los lactantes, afecta de manera específica al músculo cardíaco. La enfermedad se va agravando y, sin tratamiento, los niños mueren generalmente al final del primer año de vida, como consecuencia de una insuficiencia cardíaca y de una insuficiencia respiratoria muy intensa [62, 63]. En los enfermos que presentan una forma menos grave de esta afección, el síntoma predominante es la dificultad para la marcha debida a la afectación de los músculos de la cadera. La afectación de los músculos respiratorios puede asociarse a la afectación de los músculos esqueléticos, con trastornos respiratorios, que primero son nocturnos y después, diurnos. La afección respiratoria provoca una intensa fatiga, cefaleas matinales y trastornos del carácter y de la conducta [64]. Se debe prestar una especial atención a la respiración nocturna de estos pacientes (muchos de ellos requieren una ventilación no invasiva durante la noche). También se pueden observar trastornos digestivos, de tipo diarrea crónica, que pueden conducir a un diagnóstico erróneo de malabsorción. La afectación muscular sigue su lenta evolución a lo largo de los años y es posible que el enfermo tenga que recurrir a la silla de ruedas. La ventilación asistida permite mejorar la calidad y la esperanza de vida de estos pacientes. Hay que señalar que la edad en la que estos problemas aparecen en el adulto varía: se ha descrito una forma juvenil, cuyos síntomas aparecen durante la infancia, y una forma adulta, cuyos síntomas se manifiestan más tarde. La afectación cardíaca es excepcional en los pacientes de más edad [62, 64]. En el adulto joven se pueden producir accidentes cerebrovasculares.



• La enfermedad de Pompe es una forma de glucogenosis muy particular que pertenece al grupo de enfermedades lisosomales. • Las manifestaciones clínicas, esencialmente las musculares, son variables; desde una forma precoz que comienza durante los primeros meses de vida hasta una forma del adulto. • La enzimoterapia sustitutiva constituye una esperanza terapéutica.

■ Conclusión

Bases bioquímicas y moleculares El diagnóstico de glucogenosis tipo II se basa en la demostración del déficit de la actividad de la a-glucosidasa ácida. Como primera opción, se mide la actividad enzimática en los leucocitos. Lo más indicado es confirmar el diagnóstico por estudio enzimático en cultivos de fibroblastos, después de realizar una biopsia de piel. Como se conoce el gen que codifica la maltasa ácida, es posible identificar las mutaciones en el seno de dicho gen [65]. Se ha descrito una mutación prevalente en la forma infantil de la enfermedad de Pompe y otra mutación que prevalece en los pacientes que presentan la forma adulta de este tipo de glucogenosis [66] : se trata de un defecto de empalme del ácido ribonucleico (ARN) mensajero que no induce una pérdida completa de la producción de esta enzima, lo que explica el carácter menos grave de estas formas. Se puede realizar el diagnóstico prenatal de la enfermedad por estudio enzimático y/o molecular sobre biopsia de trofoblasto y/o amniocentesis.

Las glucogenosis son enfermedades poco frecuentes. Constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades. Afectan principalmente al hígado y al músculo. La enfermedad de Pompe ocupa un lugar aparte dentro de este grupo, ya que es la única glucogenosis que está relacionada con una enfermedad lisosomal. Los genes cuyas mutaciones provocan los diferentes tipos de glucogenosis han sido clonados en su totalidad, por lo que, en la inmensa mayoría de los casos, se puede realizar un diagnóstico no invasivo y, si se solicita, un diagnóstico prenatal. .

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Tratamiento Hasta hace muy poco tiempo, todos los niños pequeños que padecían la forma infantil de la enfermedad de Pompe morían antes de cumplir 1 año de edad. En la actualidad, disponemos Pediatría

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