Hyperprolactinémie : diagnostic et prise en charge

Hyperprolactinémie : diagnostic et prise en charge

80 Abstracts / Annales d’Endocrinologie 68 (2007) 73–88 Rathke ensuite commence avec la prolifération cellulaire induite par l’expression précoce de...

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Abstracts / Annales d’Endocrinologie 68 (2007) 73–88

Rathke ensuite commence avec la prolifération cellulaire induite par l’expression précoce de FT incluant : Pitx1 et 2, Lhx3 et 4, Rpx et Hesx1. Enfin, des FT plus spécifiques sont responsables de la différenciation terminale des lignées cellulaires hypophysaires : Prop1, Pit1(ou POU1F1), GATA2, SF1, Tpit. Ces facteurs ont une expression régulée dans le temps et dans l’espace [1], et sont très conservés dans l’évolution. La lignée corticotrope connaît une différenciation distincte. Elle résulte de l’interaction de Pitx1 avec NeuroD1 et Tpit au niveau du promoteur de la POMC. Des mutations de ces FT induisent un déficit corticotrope isolé précoce, Tpit étant la cause la plus fréquente [2]. À noter que Pitx1 intervient aussi dans la différenciation des lignées gonadotrope, somatotrope, lactotrope, et sur l’expression de Lhx3. Aucune mutation de Pitx1 n’a été décrite jusqu’alors. Les facteurs Lhx3 et Lhx4, membres de la famille des FT LIM à homéodomaine, induisent l’évolution de toutes les populations cellulaires antéhypophysaires, à l’exception de la lignée corticotrope [1]. Leurs mutations sont exceptionnelles, et marquées par : pour Lhx3, un déficit en GH, Prolactine (PRL), TSH, LH/FSH associé à des anomalies de rotation du cou et une hypophyse hypo- ou hyper-plasique [3] ; pour Lhx4, un déficit en GH, TSH, ACTH avec un syndrome d’interruption de tige, un syndrome de Chiari et une hypophyse hypoplasique, voire une selle turcique vide [4]. Les mutations de Prop1 constituent la première cause de DHC, avec déficits d’apparition progressive, semblant s’aggraver avec l’âge [5] : GH et TSH (100 %), FSH/LH, déficit inconstant pour la PRL et l’ACTH. L’hypophyse en IRM est le plus souvent hypoplasique jusqu’à une selle turcique vide, parfois hyper- puis hypoplasique, parfois pseudo-tumorale (selle turcique élargie), prédictive d’un déficit complet (notamment corticotrope par compression) et elle peut être normale [6]. Les mutations de Pit1, plus rares, ont été les premières rapportées. Elles sont responsables d’un déficit en GH, PRL, TSH [7]. L’hypophyse est hypoplasique ou normale. Enfin, les mutations de Hesx1 s’associent à une dysplasie septo-optique avec antéhypophyse volontiers hypoplasique et post-hypophyse ectopique. Le déficit hormonal varie d’un déficit isolé en GH à un panhypopituitarisme, avec possible diabète insipide [8], puberté précoce et anomalies de la fonction hypothalamique. Afin de proposer un consensus, inexistant à ce jour, concernant l’indication de la recherche d’un déficit en FT, Reynaud et al. ont étudié 197 patients non-apparentés atteints de déficit hypophysaire. À partir d’un algorithme décisionnel défini sur les déficits hormonaux et les anomalies hypothalamo-hypophysaires décrites à l’IRM, a été réalisé le séquençage de Prop1 pour 137 patients, Pit1 pour 24 patients, Lhx3 pour 19 patients, Lhx4 pour 38 patients et Hesx1 pour 26 patients. Dix-huit mutations de Prop1 ont été trouvées (13 % des patients dépistés), une mutation de Pit1 (4,2 %), une mutation de Lhx4 (2,6 %) et aucune mutation de Lhx3 et Hesx1. À partir de ces résultats, Reynaud et al. proposent de rechercher une mutation de Prop1 pour tout patient atteint d’un déficit combiné antéhypophysaire (défini par un déficit en GH avec au moins un autre axe déficitaire) non lésionnel, d’autant qu’il existe des cas familiaux, mais aussi dans les cas sporadiques. En effet, Reynaud et al. ont retrouvé des mutations de Prop1 dans les deux situations. Dans la littérature, la prévalence des mutations du gène Prop1 dans les cas de DHC s’étend de 29,5 % [9] à 55 % [10] s’il existe des cas familiaux, et de 0 % [11] à 50 % [12] dans les situations sporadiques, l’équipe de Reynaud et al. ayant retrouvé dans cette situation une prévalence de 39 % dans une étude antérieure [13]. Enfin, il faut savoir rechercher une mutation de Prop1 s’il existe un déficit isolé en GH s’installant en période prépubertaire. Concernant les autres FT, l’étude génétique doit être réalisée en présence de cas familiaux atteints de DHC et de malformations spécifiques de chaque FT. Reynaud et al. ont, en effet, retrouvé pour la mutation de Lhx4 une prévalence de 2,6 % (1 patient sur 38) qui devient 3,6 % (1 patient sur 28) si l’on teste les patients associant un déficit antéhypophysaire et une anomalie de la selle turcique. Reynaud et al., par cette étude, parviennent donc à nous proposer un algorithme décisionnel pour la recherche des déficits en FT dans les situations de DHC non lésionnel. L’intérêt est de ne pas mécon-

naître la mutation d’un de ces FT, afin de renforcer la vigilance sur l’apparition différée de déficits antéhypophysaires, en particulier gonadotrope et corticotrope. Références [1] Savage JJ, Yaden BC, Kiratipranon P, Rhodes SJ. Transcriptional control during mammalian anterior pituitary development. Gene 2003;319:1–19. [2] Pulichino AM, Vallette-Kasic S, Couture C, et al. human and mouse Tpit gene mutations cause early onset pituitary ACTH deficiency. Gen Dev 2003;17:711–6. [3] Netchine I, Sobrier ML, Krude H, et al. Mutations in Lhx3 result in a new syndrome revealed by combined pituitary hormone deficiency. Nat Genet 2000;25:182–6. [4] Machinis K, Panetl J, Netchine I, et al. Syndromic short stature in patients with a germline mutation in the LIM homeobox Lhx4. Am J Hum Genet 2001;69:961–8. [5] Bottner A, Keller E, Kratzsch J, et al. prop1 mutation cause progressive deterioration of anterior pituitary function including adrenal insufficiency: a longitudinal analysis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5256– 65. [6] Fofanova O, Takamura N, Kinoshita E, et al. MR imaging of the pituitary gland in children and young adults with congeniatl combined pituitary hormone deficiency with Prop1 mutations. AJR Am J Roentgenol 2000;172:555–9. [7] Radovick S, Nations M, Du Y, et al. A mutation in the POUhomeodomain of Pit1 responsible for combined pituitary hormone deficiency. Science 1992;257:1118–21. [8] Dattani MT, Martinez-Barbera JP, Thomas PQ, et al. Mutations in the homeobox gene Hesx1 is associated with septo-optic dysplasia in human and mouse. Nat Genet 1998;112:125–33. [9] Turton JP, Mehta A, Raza J, et al. Mutations within the transcription factor Prop1 are rare in a cohort of patients with sporadic combined pituitary hormone deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:10–8. [10] Deladoey J, Fluck C, Buyukgebiz A, et al. Hot spot3 in the Prop1 gene responsible for combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1645–50. [11] Rainbow LA, Rees SA, Shaikh MG, et al. Mutation analysis of POUF-1 and Hesx1 show low frequency of mutations in children with sporadic forms of combined pituitary hormone deficiency and septo-optic dysplasia. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62:163–8. [12] Wu W, Cogan JD, Pfaffle RW, et al. Muations in Prop1 familial combined pituitary hormone deficiency. Nat Genet 1998;18:147–9. [13] Vallette-Kasic S, Barlier A, Teinturier C, et al. Prop1 gene creening in patients with multiple pituitary hormone deficiency reveals two sites of hypermutability and a high incidence of corticotroph deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4529–35.

Hyperprolactinémie : diagnostic et prise en charge S. Ouzounian Service de médecine de la reproduction, Jean-Verdier, Bondy, France Sous la Direction du Pr Hugues. D’après les présentations faites lors du 22e Congrès de la Société française d’endocrinologie, SFE 2005, Strasbourg, 9–12 octobre 2005 Dans un premier temps, C. Cortet-Lille a abordé le problème du diagnostic de l’hyperprolactinémie. Le dosage peut s’effectuer à n’importe quel moment de la journée et du cycle menstruel. Il n’est pas nécessaire de respecter une période de repos avant le dosage, et inutile de faire plusieurs prélèvements de suite. Enfin, il n’est pas nécessaire d’interrompre une contraception estroprogestative. En cas d’hyperprolactinémie, il est important de confirmer le dosage (surtout lorsque l’hyperprolactinémie est inférieure à cinq fois la normale) avant d’engager un bilan étiologique et un traitement. Il convient de vérifier l’absence de grossesse et l’absence de prise médicamenteuse pouvant expliquer les dosages (neuroleptiques, inhibiteurs de la pompe à protons…). En ce qui concerne les neuroleptiques, il est également capital de ne pas méconnaître une pathologie hypophysaire sous-jacente. Il convient donc dans l’idéal, de faire une fenêtre d’arrêt du neuroleptique afin de confirmer le lien entre le dosage et la prise médicamenteuse. Si le traitement ne peut pas être interrompu, on peut

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essayer de diminuer les doses. En cas de doute, il est prudent de pratiquer une IRM hypophysaire. Enfin, il faudra rechercher une macroprolactinémie si le patient est asymptomatique, présente des signes cliniques atypiques, si l’IRM est douteuse ou normale, si le patient présente une résistance aux agonistes dopaminergiques, si la prolactine reste élevée après chirurgie. Le test de référence est la chromatographie de filtration sur gel, mais une alternative plus simple et moins coûteuse est le test de précipitation par le polyéthylène glycol. Dans le cadre du diagnostic, il n’y a pas d’indication à pratiquer des tests dynamiques. Par la suite, le diagnostic étiologique se base sur l’IRM hypophysaire, qui doit comporter des coupes coronales T1 et T2. Classiquement, l’adénome à prolactine est hypo-intense en T1 et hyper-intense en T2. Une injection de gadolinium doit être pratiquée si le signal est similaire à celui de l’hypophyse saine. Si l’IRM retrouve un macroadénome mais que le dosage montre une hyperprolactinémie modérée, deux diagnostics sont à évoquer : hyperprolactinémie de déconnexion, ou effet crochet du dosage. Ensuite, P. Touraine a proposé une conduite à tenir face à la grossesse et à la contraception des patientes présentant une hyperprolactinémie. Il est démontré in vitro et chez l’Homme que les estrogènes exercent un effet stimulateur sur la synthèse et la sécrétion de prolactine. En cas de microadénome, le traitement par agoniste dopaminergique rétablit une fertilité dans plus de 90 % des cas. En cas de microadénome, le risque d’augmentation de taille de l’adénome est inférieur à 2 % pendant la grossesse. Il est donc conseillé d’arrêter les agonistes dopaminergiques. Le dosage de prolactine pendant la grossesse est inutile. Enfin, il convient de pratiquer un champ visuel et une IRM uniquement en cas d’apparition de signes cliniques. L’allaitement est autorisé. En cas de macroadénome, il convient de poursuivre le traitement par agoniste dopaminergique, ou de proposer une chirurgie avant la grossesse si le risque d’expansion suprasellaire est important. Seule la bromocriptine a l’autorisation de mise sur le marché (AMM) pendant la grossesse. Les autres molécules n’ont pas l’AMM mais aucun effet tératogène n’a été décrit. Il n’y a pas de consensus sur la durée du traitement. Dans tous les cas, il faut pratiquer un champ visuel tous les deux mois, et une IRM hypophysaire en cas de céphalées ou signes visuels. Il faut éviter l’IRM au premier trimestre de la grossesse. L’allaitement est contre-indiqué. En ce qui concerne la contraception des patientes, peu de données sont disponibles dans la littérature. Il semble licite de proposer une contraception estroprogestative en cas de microadénome. Les macroprogestatifs sont proposés en première intention par certains mais n’ont pas l’AMM. Ce choix peut aussi être fait en cas de macroprolactinome, mais ne fait l’objet d’aucun consensus. Enfin, une contraception par dispositif intra-utérin peut être une alternative. Le traitement chirurgical des adénomes a été présenté par P. Jacquet et M. Jean. La chirurgie des adénomes à prolactine représente 13 à 22 % des interventions hypophysaires. En cas de microadénome, les indications opératoires sont la résistance ou l’intolérance aux agonistes dopaminergiques, la réponse partielle au traitement médical, la présence d’un microadénome « mixte », et enfin le choix de la patiente. L’efficacité de la chirurgie est corrélée à l’expérience du chirurgien. Les résultats sont similaires en microchirurgie en cœlioscopie. La prolactine est normalisée dans 75 à 90 %, la fécondité rétablie dans plus de 80 % des cas. Cette intervention a très peu de morbidité. À long terme, les taux de prolactine s’élèvent dans 15 à 20 % des cas. Les macroprolactinomes invasifs peuvent être une autre indication de la neurochirurgie. Ils représentent moins de 5 % des prolactinomes, touchent le plus souvent l’homme jeune. Le traitement médical est efficace dans plus de 90 % des cas, la chirurgie n’est jamais curative. Il est donc important de penser au diagnostic devant les images évocatrices à l’IRM, afin de proposer un traitement médical en première intention. Le traitement médical doit améliorer les signes cliniques en 24–48 heures. La chirurgie est donc proposée en seconde intention. Pour les macroadénomes, les indications chirurgicales sont donc

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l’apoplexie hypophysaire sous traitement, la résistance au traitement médical, et la rhinorrhée sous traitement, et en cas de doute diagnostic. Il est conseillé de reprendre un traitement médicamenteux en postopératoire. La radiothérapie a une indication si aucune chirurgie n’est possible, dans les suites d’une apoplexie grave, ou en cas de résistance absolue au traitement médical. Son efficacité est retardée (10–15 ans). Enfin, P. Chanson a abordé le problème du traitement médical. Trois classes d’agonistes dopaminergiques sont disponibles. La bromocriptine, la quinagolide, la cabergoline. Le but du traitement est d’obtenir un retour de cycles normaux, mais n’implique pas nécessairement un retour à des taux de prolactine normaux. La cabergoline est la molécule la plus efficace et la mieux tolérée. Viennent ensuite la quinagolide et la bromocriptine. Cinq à dix pour cent des patients sont résistants à tous les agonistes dopaminergiques. Les effets antitumoraux et antisécrétoires sont parfois dissociés. Il convient d’utiliser la dose minimale efficace. En cas de microadénome, il n’est pas nécessaire de pratiquer une surveillance par IRM. En cas de macroadénome, il convient de pratiquer une IRM après trois mois de traitement, tous les ans pendant cinq ans puis tous les cinq ans. Le traitement est à poursuivre à vie. Aucun effet délétère n’a été décrit après une prise prolongée d’agonistes dopaminergiques. Cependant, il faut signaler que chez les patients ayant arrêté spontanément leur traitement, la prolactine reste normale dans environ 30 à 50 % des cas à un an. Le traitement médical ne diminue pas l’efficacité d’une chirurgie ultérieure. Enfin, il n’est pas nécessaire de poursuivre le traitement en cas de microprolactinome chez les femmes ménopausées, et un traitement hormonal substitutif peut être proposé à ces patientes. Insulinorésistance et transport du glucose M. François Service d’endocrinologie, CHU de Reims, France Sous la Direction du Pr Brigitte Delemer. D’après les présentations faites lors du Congrès de l’ALFEDIAM 2006, Paris, 7–11 mars 2006 Introduction Les glucides constituent l’un des principaux substrats énergétiques de l’organisme. Pour préserver cette source d’énergie, l’organisme doit maintenir la glycémie quasiment constante alors que l’apport glucidique est très variable au cours du nycthémère. Deux situations métaboliques doivent être distinguées : le jeûne et la période post-prandiale. Dans les conditions normales : au cours du jeûne, seul le foie est capable de produire du glucose et de maintenir la glycémie dans une zone de concentration étroite grâce à l’activation de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse. En période post-prandiale, l’insuline sécrétée permet la captation du glucose par les tissus périphériques et une inhibition partielle de la production hépatique de glucose. Dans les états d’insulinorésistance, le déficit en insuline et la résistance musculaire à l’hormone, empêchent l’utilisation du glucose. Les études portant sur les mécanismes de signalisation intracellulaire de l’insuline tendent à trouver des molécules cibles pour les thérapeutiques de demain. Translocation des transporteurs de glucose induite par l’insuline Pour le muscle et le tissu adipeux, l’entrée du glucose est étroitement corrélée à l’insuline. Ces cellules possèdent des transporteurs spécifiques : les GLUT4. Au lieu d’être insérés dans la membrane plasmique, les GLUT4 sont majoritairement présents sur la membrane de vésicules intracellulaires, et c’est l’insuline qui va permettre spécifiquement aux vésicules contenant les GLUT4 d’être intégrées dans la membrane : c’est le phénomène de translocation (Fig. 1). La voie de signalisation, à partir du récepteur de l’insuline va emprunter des substrats spécifiques du récepteur : l’insuline se lie à