Immunopathologie de la néphrose lipoïdique

Immunopathologie de la néphrose lipoïdique

Revues gdndrales Immunopathologie de la n6phrose lipoidique G. LAGRUE, J. LAURENT* La n6phrose lipoidique (NL) occupe une place part parmi les n6phr...

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Revues gdndrales

Immunopathologie de la n6phrose lipoidique G. LAGRUE, J. LAURENT*

La n6phrose lipoidique (NL) occupe une place part parmi les n6phropathies glom6rulaires. Si ce type d'atteinte glom6rulaire avait 6t6 nettement individualis6 au d6but de ce si6cle, il a fallu en fait attendre la pratique r6guli+re de la biopsie r6nale ces 20 derni6res ann6es et son 6tude par colorations sp6ciales, par l'emploi de l'immunoflu~)rescence ou encore par la microscopie 61ectronique, pour diff6rencier cette glom6rulopathie des autres syndromes n6phrotiques (SN). La NL se traduit cliniquement par un SN le plus souvent intense et pur avec fr6quentes r6cidives identiques, se produisant/i intervalles variables. Une r6mission complete (disparition totale de la prot6inurie) survient fr6quemment ; elle peut ~tre exceptionnellement spontan6e ou plus souvent etre obtenue aprbs une corticoth~rapie ~t forte dose avec, le cas 6ch6ant, recours aux agents alkylants [8, 14]. Ainsi l'6volution est favorable dans plus de 80 p. cent des cas. S'opposant ~tl'intensit6 du syndrome n6phrotique pur, l'apparence anatomique est quasi-normale en microscopie optique. L'immunofluorescence ne r6v~le pas de d6p6ts d'immunoglobulines, ni de fraction du compl6ment. La microscopie 61ectronique confirme l'absence de d6pOts et le caract~re normal des membranes basales des capillaires glom6rulaires et montre la seule anomalie d6celable : la fusion dies p6dicelles le long de la face externe de la membrane basale [8, 9]. La recherche d'une anomalie immunitaire par les explorations usuelles delneure vaine : les fractions du compldment sont ~ un niveau s~rique normal [141 et les auto-anticorps sont absents [28]. Des m6canisrues immunitaires n'ont pu jusqu'~t ce jour permettre d'obtenir la reproduction exp6rimentale de la maladie. Seule l'injection de toxiques, tels l'aminonucl6oside de puromycine a permis de reproduire la NL

avec l'association d'un syndrome n6phrotique pur et intense, et d'un aspect anatomique glom6rulaire quasi-normal en microscopie optique, avec fusion isol6e des p6dicelles [25]. N~anmoins dans cette atteinte glom6rulaire, des m6dications ~t vis6e immunod6pressive permettent, dans plus de 80 p. cent des cas, de faire dispara]tre de fa?on prolong6e la prot6inurie. Ces dix d erni~res ann6es, des explorations immunitaires plus fines ont permis de d6crire diverses anomalies dont certaines int6ressent directement les fonctions des lymphocytes ou l'hypersensibilit~ imm6diate. IMMUNISATION VIS-A-VIS D'ANTIGENES TUBULAIRES DU REIN Mallick a d6crit une hyperr6activit6 des lymphocytes de sujets atteints de NL en prdsence d'un homog6nat de cortex de reins humains n~onataux, attest6e par la positivit6 du test d'inhibition de la migration leucocytaire (TIML). Cette r6activit6 est constat6e 6galement rnais avec une moindre fr6quence dans d'autres types de n6phrbpathies glom6rulaires. La r6action est n6gative si l'on utilise pour source d'antig~nes des fractions de membranes basales issues cette fois d'une pr6paration strictement glom6rulaire. Cette sensibilit6 est parall~le ~t l'6volution de la prot6inurie : elle disparaTt lors des r6missions apr~s corticoth6rapie [19]. D'autres auteurs oat montr6 l'action cytotoxique des lymphocytes des sujets atteints de NL en pous6e sur les cellules 6pithfiliales du rein humain. L~ aussi, cette action est constatfe dans d'autres SN et disparait lors des r6missions de la maladie [ 18]. Cette auto-immunit6 n'est donc pas sp6cifique de la NL.

* Service de N6phrologie, Hbpital Henri-Mondor, Cr~teil. Tirls it part : P* G. Lagrue, Service de N6phrologie, H6pital Henri-Mondor, 51, avenue da Mar6chal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 CRt~TEIL.

LAGRUE G., LAURENT J. -- Irnmunopathologie de la n~phrose lipoidique, Rev. ft. Allergol., 1983, 23 (n ° 3), 143-146.

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• G. LAGRUE E T COLLABORATEURS/

ANOMALIE DE P R O D U C T I O N DES IgG, lgA ET IgM La baisse du taux des gammaglobulines est un fait bien 6tabli. I1 existe principalement une baisse des lgG, d'autant plus intense que l'albumin6mie est plus basse. Une baisse des IgA est observ6e de faqon contingente et moins intense. A l'oppos6, les IgM sont 61ev6es souvent tr6s nettement [30]. Ces perturbations des taux s6riques d'immianoglobulines sont constat6es dans la quasi-totalit6 des SN en pouss6e, quelque soit la 16sion anatomique observ6e au niveau glom6rulaire. Dans la NL, les perturbations persistent plusieurs mois apr6s disparition de la prot6inurie, mais disparaissent ~ long terme. La baisse du taux des IgG n'est pas li6e ~t la fuite urinaire. En effet, dans la NL la prot6inurie est s61ective, compos6e presqu'exclusivement d ' a l b u m i n e , avec un indice de s61ectivit6 (clairance IgG/clairance transf6rine) inf6rieur ~t 0,10 ; la fuite urinaire d'immunoglobulines reste tr6s minime m~me 10rsque la prot6inurie est i m p o r t a n t e . Plusieurs travaux r6cents d6montrent que cette baisse des IgG est li6e fl une r6duction de la synth+se de cette immunoglobuline : les lymphocytes des sujets atteints de NL, stimul6s par le pokeweed mitogen produisent une quantit6 d'IgG nettement inf6rieure fl celle de groupes t6moins, comme cela a pu ~tre d6montr6 dans notre laboratoire [ 11].

Si l'on totalise les deux populations T et B, une 616ration est constat6e par rapport aux t6moins, ce qui indique soit la pr6sence des cellules fl double tharquage soit une diminution des cellules nulles. Cette perturbation n'a pas 6t6 confirm6e par d'autres 6quipes. Nous avons utilis6 fl Cr6teil, la technique des r o s e t t e s E et EAC sans c o n s t a t e r d'anomalie du hombre ou de la r6partition des lymphocytes [28]. ANOMALIE DE P R O D U C T I O N DU FACTEUR DE P E R M E A B I L I T E VASCULAIRE (FPV) Ce FPV, mis en 6vidence dans notre laboratoire, a 6t6 retrouv6 dans la NL, mais aussi lors de certains syndromes n6phrotiques li6s h une glom~rulonbphrite membranoprolif6rative ou fl une glom6rulon6phrite extramembraneuse. Cette lymphokine est relargu6e dans le surnageant de la culture de lymphocytes apr6s stimulation par une lectine (PHA ou Con A) [29] et 6galement par un mitog6ne sp6cifique tel l'extrait de poussi6re de maison [16]. Son poids mo16culaire est d'environ 12800 donc inf6rieur fl celui du MIF. Ce ph6nom~ne n'a pas ~t6 retrouv~ par certaines 6quipes mais a 6t6 confirm6 par Boulton-Jones et coll. [5] et par Bakke'r et coll. [41.

PERTURBATIONS DE L ' I M M U N I T E HUMORALE

Nous avons vu qu'il n'y avait pas de d6p6ts glom6rulaires au cours de la NL. N6anmoins, Levinsky a AUX LECTINES mis en 6vidence dans la NL la pr6sence de complexes immuns (CI) c i r c u l a n t s contenant des IgG. Cet Certains auteurs ont rapport6 un d6ficit de la r6- auteur a utilis6 pour sa d6monstration, l'inhibition ponse ~t la PHA et la Con A, en particulier avec de par ie s~rum d6compl6ment6/i tester de l'agglutinafaibles concentrations de ces produits [27, 22]. I1 tion par une IgM de lapin anti-IgG humaine, de parexisterait de plus un d6ficit en culture mixte a l l o g f - tlcules de latex recouvertes d'IgG [18[. Abrass en nique [22]. Ce r6sultat n'a pas 6t6 retrouv6 par d'auutilisant le test de fixation du Clq et la technique des tres 6quipes [32]. Le d6ficit disparaR sous corticoide cellules Raji trouve des r6sultats voisins. La pr6sen- I ce qui peut paraitre paradoxal mais pourrait s'expli- ce de tels complexes, observ6e dans d'autres types quer par une action pr6dominante sur les T suppresde glom6rulon6phrites, n'a aucune valeur pronostiseurs. On a pu rattacher ce d6ficit fl une anomalie .... que dans la NL. La technique de d6viation de Clq s6rique puisque le s6rum de sujets atteints de NL utilis6e dans notre laboratoire, a montr6 une positiinhibe la r 6 a c t i o n des l y m p h o c y t e s de sujets nor- vit6 de ce test dans pr6s d'un quart des NL en pousmaux. Ce d6fieit n'est pas sp6cifique puisqu'il a 6t6 s6e [31]. observ6 6galerfient lots de SN d'autres origines. I1 Bien que le profil compl6mentaire soit quasi-norpourrait Otre li~ fl l'augmentation de l'a 2-macroglo- mal dans la NL, une 616vation de C3 et de C4 peut buline, dont on connait l'action immunod6pressive ~tre observ6e lors des pouss6es. Darts notre exp6in vitro. rience, une consommation du C3 apparaR fr6quente d6montr6e par une 616vation du C3d [15]. Ce fait est fl rapprocher de l'observation de Sandberg qui a constat6 une chute de C3 lors du d 6 c l e n c h e m e n t ANOMALIE DE REPARTITION d'une forte prot6inurie apr6s ingestion de lait de vaDES P O P U L A T I O N S L Y M P H O C Y T A I R E S che [26]. Enfin, Ooi a d&ect6 dans quelques cas de Kerpen trouve une population T en nombre nor- NL [23] des anticorps lymphocytotoxiques uniquemerit d6celables fl 15 °C. Mais, ces lymphocytotoximal, tandis que les valeurs des B sont diff6rentes senes sont 6galement pr6sentes darts certains cas de lon que l'on prend en consid6ration les immunogloglom6rulon6phrites diffuses. bulines de membrane ou les r6cepteurs de C3b [13].

DI~FICITDE REPONSE L Y M P H O C Y T A I R E

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/NEPHROSE LIPOIDIQUE •

R O L E DE L ' A L L E R G I E La grande fr6quence des ant6c6dents allergiques chez les malades atteints de NL a 6td rapportde pour la premiere fois par Fontana en 1956 [7]. Ce fait n'a 6t6 c o n f i r m 6 par une enquete s y s t 6 m a t i q u e que beaucoup plus tard [16, 20] ; il a cependant 6t6 rapid e m e n t suivi par l ' o b s e r v a t i o n de q u e l q u e s cas exceptionnels, dans lesquels le contact allerg6nique semble etre le responsable de l'apparition ou de la rdcidive du syndrome n6phrotique pur [10, 16, 26]. Si bien qu'une origine altergique 6tait consid6rde comme un fait tr6s rare, bien que la recherche syst6matique d'un contact aHerg6nique avant l'apparition ou la r6cidive du syndrome n6phrotique pur n'ait pas 6t6 entreprise s y s t d m a t i q u e m e n t . Deux 616ments sont venus plus r6cemment attirer l'attention sur le r61e possible de l'allergie. L'616vation des IgE s6riques totales est frdquente [21]. Dans notre s6rie, plus de la moiti6 des cas de NL a un taux s6rique supdrieur ~t 460 UI/ml [17]. En corollaire, un RAST et un test de d6granulation des basophiles [24] sont positifs chez 60 p. cent de ces malades. Ceci est en accord avec la grande frdquence avec laquelle nous trouvons un test cutan6 positif [ 16]. La possibilit6 d'une allergie alimentaire totalement mdconnue est ~ envisager comme darts les cas rapport6s par Sandberg. Chez 6 enfants corticod6pendants, un terrain allergique est affirm6 sur l'existence d'un asthme ou d'un ecz6ma. Le seul signe en faveur de la sensibilit6 pour le lait de vache, est un test cutan~ positif pour ce~ allerg6ne. Apr6s rdcidive de ta protdinurie d$s l'arret de la corticoth6rapie, un r6gime d'exclusion (elemental diet) est suivi d'une disparition rapide de la protdinurie, cependant que l'ingestion de quelques centilitres de lait est suivie, chez 5 de ces malades d'une r6cidive protdinurique [26[. Ces deux faits indiquent que la fr6quence de l'allergie est certainement sous-estim6e et r6clame une enquete systdmatique devant toute NL. Certes ia NL est une affection rare (7 pour 100000 !) par rapport ~ la tr6s grande frdquence des affections dites allergiques (12 h 15 p. cent). Pour expliquer cette relative raret6, on peut invoquer l'intervention de facteurs associ6s, autres qu'allergiques, mais il se pourrait aussi que le rein soit un organe choc tr6s rarement en cause pour des raisons anatomiques ou histologiques [8, 9].

T E N T A T I V E DE S Y N T H E S E I1 est n6cessaire de souligner que ces diverses anomalies immunitaires ne sont pas retrouvdes dans l'ensemble des cas de NL : nous n'avons constat6 une 616vation certaine des IgE que darts 50 p. cent des cas environ ;dans l~s divers travaux publi6s, les anomalies lymphocytaires d6crites sont loin d'etre constantes et homog~nes. Rev. fr. Allergol., 1983, 23, 3

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En fait, actuellement la NL est d6finie avant tout par des crit6res ndgatifs : alt6ration tr6s minime des glom6rules en microscopie optique et absence de r6actions positives e n immunofluorescence. L'action spectaculaire et rapide des corticoides sur le taux de la proteinurie (corticosensibilit6), qui sertldgalement pour certains de d6finition en l'absence de biopsie r6nale, n'existe en r4alit6 que dans 8 0 p . lcent des cas de NL. I1 n'est don c pas exclu que nous regroupions ainsi, sous une meme 6tiquette; des pr0cessus pathologiques qui, en fait, pourraient relever de m6canismes diff6rents. Ainsi chez l'enfant l'all61e H L A - D R 7 est fr6quent dans les NL [1] tandis que ce meme all6le est significativement moins fr6quent dans les NL ayant d6but4 aprbs l'age de 15 ans [2]. I1 est difficile de rassembler l'ensemble de ces anomalies immunitaires, apparemment disparates, en un tout coh6rent. Elles doivent cependant etre rapproch6es d'un certain nombre de faits cliniques connus de plus ou moins longue date et jusqu'alors inexpliqu6s. Les sujets atteints de NL ont une sensibilit6 toute particulihre aux infections et surtout aux infections pneumococciques. Avant l'6re des antibiotiques prhs de la moiti4 de ces patients mouraient dans les deux premihres ann4es d'dvolution, tr6s souvent de p6ritonite ~t pneumocoques, or, on sait que la synthhse des anticorps anti-pneumococciques est modul4e par les Iymphocytes T-suppresseurs [3]. La survenue d'une maladie virale, singuli6rement la rougeole, est parfois capable d'etre suivie d'une gu6rison rapide et totale de la NL : la morbilisation constituait, avant l'6re de la corticothdrapie, un recours th6rapeutique souvent couronn6 de sucChs. Or, ces maladies virales, et en particulier la rougeole, s'accompagnent souvent d'une alt6ration transitoire des r4actions immunitaires, avec inhibition de de la transformation lymphocytaire, diminution du nombre de T-lymphocytes et pr6sence d'un facteur sdrique inhibant la blastog6n6se [34]. Plus r6cente est la connaissance de l'association entre NL et lymphomes malins, avant tout maladie de Hodgkin. Une telle association n'est pas fortuite car les deux affections 6voluent parallhlement : la NL gu4rit lorsque la maladie de Hodgkin entre en r4mission et une r6cidive de N L peut annoncer une rechute de maladle de Hodgkin. Or, la maladie de Hodgkin s'accompagne de d6sordres immunitaires importants avec en particulier une diminution de la transformation des T-lymphocytes due en partie /t la pr6sence de T-suppresseurs et de facteurs sdriques inhibiteurs [33]. Au total tous ces faits biologiques et cliniques sugg6rent l'existence d'une anomalie de rdpartition de diverses populations de lymphocytes T avec un d6s4quilibre immunitaire comportant soit un ddfaut de ,, T-helper ,,, soit un exc~s de certains T-suppresseurs avec production exag4rde de certaines lymphokines. En fait, il n'y a pas eu encore de travaux d6cisifs

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sur ce sujet ; l'utilisation d'anticorps monoclonaux sp6cifiques de telle ou telle population devrait permettre d'apporter une r6ponse. Par ailleurs, toute r6action d'hypersensibilit6 imm6diate a pour cons6quence une lib6ration d'histamine qui peut, on le sait, moduler l'activit6 des populations lymphocytaires. Ainsi, il n'est pas possible de dire si l'augmentation des IgE est cause ou cons6quence des anomalies complexes des popula-

tions lymphocytaires, est-elle un simple 6piph6nom~ne secondaire ~t une anomalie immunitaire plus complexe, ou au contraire, constitue-t-elle le fait initial intervenant alors dans la gen~se de la NL par l'interm6diaire d'une hypersensibilit6 de type imm6diat vis-~t-vis des allerg6nes respiratoires ou alimen. taires ? La r6ponse h cette question est importante puisqu'elle pourrait conditionner en partie notre attitude th6rapeutique.

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