La fibrose pulmonaire idiopathique

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Pathologies interstitielles La fibrose pulmonaire idiopathique Y. Uzunhan Les nouvelles recommandations La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) es...

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Pathologies interstitielles

La fibrose pulmonaire idiopathique

Y. Uzunhan

Les nouvelles recommandations La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est la plus fréquente, mais aussi la plus grave des pneumopathies interstitielles idiopathiques (PII). Son substratum histologique est la pneumopathie interstitielle commune (PIC). La dernière conférence de consensus menée par une Task Force associant American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS) et Latin American Thoracic Association (ALAT) avait pour objectif de mettre à jour les recommandations pour l’approche diagnostique et thérapeutique de la FPI (les précédentes datant de 2000 [1]), à la lumière des nombreuses connaissances acquises ces dix dernières années. Chaque item abordé a donné lieu à une recommandation qualifiée de faible ou forte selon les votes obtenus, en précisant le niveau de preuve établi selon les données de la littérature.

Le diagnostic

Service de Pneumologie, Hôpital Avicenne et UPRES EA 2363, Université Paris 13, Bobigny, France.

Correspondance : [email protected] Conflits d’intérêt : aucun.

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Depuis 2000, le diagnostic de FPI reposait, en l’absence de biopsie pulmonaire chirurgicale, sur la présence de critères majeurs et mineurs (tableau I) établis par le consensus international mené sous l’égide de l’ATS et de l’ERS [1]. Après un interrogatoire exhaustif et un examen clinique minutieux, des explorations pauci-invasives étaient requises. Elles comprenaient un scanner thoracique en haute résolution, des explorations fonctionnelles respiratoires et une endoscopie bronchique avec un lavage broncho-alvéolaire (LBA) ou une biopsie transbronchique, qui constituait le seul examen invasif et dont l’objectif était d’écarter tout diagnostic alternatif. S. Ohshimo et coll. soulignent d’ailleurs encore récemment l’intérêt du LBA dans ce contexte avec un travail rétrospectif leur permettant de conclure qu’une lymphocytose alvéolaire supérieure à 30 % permettrait de redresser le diagnostic chez les patients ayant une suspicion clinico-radiologique de

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Tableau I.

Critères ATS/ERS pour le diagnostic de fibrose pulmonaire idiopathique en l’absence de biopsie pulmonaire chirurgicale*. Critères majeurs (i) Exclusion d’une cause potentielle de PID : toxicité médicamenteuse, exposition environnementale et connectivites (ii) Anomalies fonctionnelles typiques : syndrome restrictif (diminution de la CV, avec souvent augmentation du VEMS/CV) et/ou altération des échanges gazeux (augmentation de la DAaO2, diminution de la PaO2 au repos ou à l’exercice ou diminution de la DLCO) (iii) Aspect TDM typique : réticulations avec bronchectasies et rayon de miel lésions à prédominance basale, périphérique et souspleurale et, si présent, verre dépoli non dominant (iv) Absence de diagnostic alternatif sur la biopsie transbronchique ou le LBA**

Critères mineurs (i) Âge > 50 ans (ii) Dyspnée d’effort inexpliquée progressive (iii) Durée d’évolution > 3 mois (iv) Crépitants bi-basaux secs ou « velcro » *En l’absence de preuve histologique, la présence de tous les critères majeurs et de 3 des 4 critères mineurs est indispensable au diagnostic de fibrose pulmonaire idiopathique. **Dans les nouvelles recommandations en cours d’élaboration, le LBA et la biopsie transbronchique ne sont plus recommandés. PID : pneumopathie interstitielle diffuse, VEMS/CV : rapport de Tiffeneau, DAaO2 : différence alvéolo-artérielle en oxygène, DLCO : capacité de diffusion du CO, TDM : tomodensitométrie, LBA : lavage broncho-alvéolaire.

FPI [2]. L’approche diagnostique proposée par cette nouvelle conférence de consensus et présentée par G. Raghu (Seattle, États-Unis) n’inclut plus le LBA. En effet, compte tenu de la balance risque/bénéfice de la procédure, la pratique de cet examen est remise en question pour le diagnostic de FPI. Cette recommandation est néanmoins qualifiée de faible (weak recommandation). Deux autres approches diagnostiques sont abordées : les biopsies transbronchiques, qui ne sont plus recommandées (sensibilité et spécificité faibles) et les explorations sérologiques, qui elles, par contre, sont encouragées. Elles permettraient avec un interrogatoire et un examen clinique orienté de déceler une connectivite associée, dont on connaît maintenant l’impact pronostique positif [3]. Bien sûr, il est souligné que le diagnostic de FPI est le résultat d’une concertation multidisciplinaire impliquant le radiologue, l’anatomo-pathologiste et le pneumologue. Les caractéristiques tomodensitométriques permettent de classer les patients selon que le pattern de PIC est acquis, possible ou atypique. Les éléments pris en considération sont la distribution sous-pleurale des lésions, les réticulations, le rayon de miel associé ou non à des bronchectasies et enfin l’absence d’un autre pattern lésionnel. Le caractère atypique peut être la distribution apicale ou péribroncho-vasculaire des lésions ou bien un verre dépoli étendu... Les données histologiques de PIC demeurent inchangées avec une hétérogénéité spatiale et temporelle des lésions marquées par des zones de fibrose d’âge différent associées à des foyers fibroblastiques jeunes. Ces éléments permettent de classer le diagnostic de PIC en possible, probable ou certain. L’originalité de cette conférence de consensus est de proposer, pour les cas difficiles avec

désaccord histo-radiologique, un tableau diagnostique prenant en compte ces deux paramètres (tableau II). Cette classification nosologique est importante à plusieurs égards. Elle permet non seulement de mieux homogénéiser les populations de patients inclus dans les études, mais aussi d’améliorer la prise en charge thérapeutique de ces malades. Ainsi, une inscription sur liste de transplantation pourrait être discutée sans retard si le diagnostic de FPI est retenu et un traitement immunosuppresseur pourrait être proposé s’il est écarté.

Le traitement Le traitement de la FPI fait l’objet d’efforts croissants avec des essais cliniques de grande envergure d’une part, et une approche fondamentale bouillonnante, d’autre part. Cependant, les recommandations formulées par la Task Tableau II.

Tableau diagnostique proposé pour la fibrose pulmonaire idiopathique dans les cas de diagnostics histologiques et radiologiques difficiles. Scanner thoracique

Histologie

Diagnostic final

Possible

Autre que PIC

Pas FPI

Possible

PIC possible

FPI possible

Atypique

PIC certaine

FPI possible

Atypique

PIC probable

Pas FPI

PIC : pneumopathie interstitielle commune ; FPI : fibrose pulmonaire idiopathique.

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Force ATS/ERS/JRS/ALAT témoignent de la circonspection que suscitent les résultats des travaux réalisés jusque-là. Les réponses rédigées lors de cette conférence de consensus et rapportées par J. Behr (Munich, Allemagne) étaient pour beaucoup de formulation négative. À l’issue des débats provoqués par ces discussions, les experts ont rajouté une mention particulière à chaque item impliquant le choix formulé par le patient après information sur les effets secondaires encourus et la balance bénéfice/risque du traitement en question. Plusieurs options médicamenteuses ont ainsi été abordées : – les combinaisons de traitements immunosuppresseurs, clairement remises en question ces dernières années, ne sont pas recommandées. « Les patients ne devraient pas être traités avec une combinaison d’immunosuppresseurs » ; cette recommandation est forte, avec un faible niveau de preuve ; – la classique trithérapie associant N-acétyl-cystéine (NAC) à forte dose, corticoïdes et azathioprine, est en quelque sorte déclassée, puisque « la majorité des patients ne devraient pas être traités ainsi, mais cette trithérapie pourrait constituer un choix raisonnable pour une minorité de patients ». Cette recommandation, qui prend en compte les risques inhérents aux immunosuppresseurs, est de faible puissance et s’appuie sur un niveau de preuve considéré comme faible ; – la monothérapie par N-acétyl-cystéine à forte dose est également discutée. Actuellement, non remboursée par la Sécurité sociale en France, cette molécule aux propriétés antioxydantes pourrait constituer une approche thérapeutique séduisante alliant excellente tolérance et moindre nocivité. Le rôle du stress oxydant dans la pathogénie de la FPI est reconnu et la NAC permet une augmentation du glutathion au niveau alvéolaire [4]. Cependant, les données cliniques disponibles restent faibles. L’essai européen IFIGENIA, évaluant la trithérapie NAC, corticoïdes, azathioprine versus placebo + corticoïdes + azathioprine, était le premier essai randomisé ayant atteint son objectif principal, à savoir un ralentissement significatif du déclin de la capacité vitale forcée (CVF) et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) à un an [5]. Néanmoins, cet essai n’a pas montré d’effet sur la survie et le bénéfice intrinsèque du NAC restait très controversé pour diverses limitations méthodologiques dont la principale était l’absence de véritable groupe placebo. C’est la raison pour laquelle l’étude PANTHER (prednisone, azathioprine, NAC, a trial that evaluates response) menée par F.J. Martinez (Michigan, États-Unis) au sein du réseau nord-américain IPF network reste importante. Dans cet essai, les patients (n = 390) sont randomisés dans 3 bras : placebo (n = 130), NAC seul (n = 130) et NAC + corticoïdes + azathioprine (n = 130). Dans l’état actuel des connaissances, cette monothérapie n’est donc pas recommandée ; – la pirfenidone, molécule aux propriétés anti-inflammatoires, anti-fibrosantes et anti-oxydantes a également été discutée. Cette drogue est la deuxième ayant atteint son objectif principal dans des essais randomisés contre placebo pour

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le traitement de la FPI. L’étude japonaise dont les résultats avaient été annoncés au congrès de l’ATS 2008 sont maintenant publiés et ont permis l’autorisation de mise sur le marché de ce médicament au Japon [6]. Bien que de design un peu complexe, les essais muticentriques internationaux randomisés en double insu contre placebo menés sous la forme de deux études parallèles, CAPACITY I et CAPACITY II, incluant un total de 779 patients avec respectivement 344 et 435 patients, dont les résultats avaient été présentés à l’ATS 2009 montraient un ralentissement significatif du déclin fonctionnel à 72 semaines sous pirfenidone [7]. Présentée par P.W. Noble (Durham, États-Unis) lors du congrès cette année, la méta-analyse de ces trois essais de phase III confirme un bénéfice du traitement en termes de ralentissement du déclin fonctionnel (capacité vitale forcée) et de survie sans progression, dont le HR est de 0,71 (IC 95 % 0,57-0,89) (fig.  1)  [7]. A CAP1

CAP2

SP3

CAP1 & CAP2

CAP1, CAP2 & SP3 -0,2

0

0,2

0,4

0,6

0,8

Effet du traitement normalisé

B CAP1

CAP2

SP3

CAP1 & CAP2

CAP1, CAP2 & SP3 1,25

1,00

0,80 0,70 0,60

0,50

0,40

Risque relatif (échelle logarithmique)

Fig. 1. Méta-analyse des essais randomisés contre placebo évaluant l’efficacité de la pirfenidone dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique. Sont pris en compte les essais internationaux CAPACITY 1 et 2 (CAP1 et CAP2) et l’essai japonais Shionogi (SP3). D’après [7]. Repris avec l’autorisation de l’American Thoracic Society. Copyright © American Thoracic Society.

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Ces résultats concordants et prometteurs justifieraient la place de la pirfenidone dans le maigre arsenal thérapeutique de la FPI. La Food and Drug Administration a cependant refusé d’approuver la pirfenidone aux États-Unis et a préconisé une autre étude. La décision de l’administration européenne est, quant à elle, en attente. Pour ce qui est de la Task Force, elle ne recommande pas non plus cette molécule. Le niveau de preuve fourni est considéré comme faible à modéré et cette recommandation est de puissance faible. Peut-être faudrait-il souligner que lors du vote concernant cette question (16 abstentions, 11 votes contre et 4 votes pour), se sont abstenues les nombreuses personnes impliquées dans les essais thérapeutiques évaluant ce médicament... ; – le traitement anticoagulant a été discuté. L’existence d’un état pro-coagulant au cours des processus fibrosants est connue et encore soulignée cette année par une large étude épidémiologique danoise qui reprend les données de 7,4 millions d’individus entre 1980 et 2007 [8]. L’analyse multivariée montre un risque relatif de survenue de pneumopathie interstitielle idiopathique de 1,8 [IC 95 % 1,7-1,9], 2,4 [2,32,6] et 1,3 [1,2-1,4] chez les personnes ayant eu respectivement un épisode thrombo-embolique veineux, une embolie pulmonaire et une thrombose veineuse profonde. En 2005, l’efficacité de l’anticoagulation avait été évaluée au cours d’épisodes d’exacerbation aiguë de fibrose dans une étude japonaise incluant 56 patients [9]. Les patients recevaient tous une corticothérapie et un sur deux recevait le traitement anticoagulant. Malgré les importantes limites de ce travail, dont la principale était l’absence de placebo, il montrait un bénéfice en termes de survie post-hospitalière dans le groupe recevant les anticoagulants. Le réseau IPF network a mis en place un essai thérapeutique de phase III évaluant l’efficacité de l’anticoagulation (warfarin) contre placebo en double aveugle dans le traitement de la FPI. Cet essai, qui devrait inclure 256 patients, n’est pas encore ouvert. Dans l’immédiat, le niveau de preuve est très faible pour recommander ce traitement à tous les patients, au vu des risques encourus ; – l’IFNγ n’est pas recommandé. Le rationnel de l’emploi de cette cytokine aux propriétés anti-fibrosantes et immunomodulatrices reposait sur la restauration de l’équilibre de la balance Th1/Th2. Les résultats négatifs de l’essai thérapeutique randomisé multicentrique international INSPIRE ayant inclus le plus grand nombre de patients (n = 826) jamais inclus dans un essai concernant la FPI sont publiés [10]. L’objectif principal, qui était l’évaluation de la survie globale, certes peut-être ambitieux sur le plan statistique, mais pourtant essentiel en pratique clinique, n’a pas été atteint, malgré des données antérieures encourageantes [10-12]. La sélection des patients les moins sévères (capacité vitale forcée (CVF) > 55 %, un transfert du CO (DLCO) > 35 % et un diagnostic de FPI depuis moins de 2 ans) avait été faite à la lumière des analyses post-hoc réalisées sur les travaux précédents

[11-13]. Cependant, ces patients ayant un moindre retentissement fonctionnel avaient aussi une très faible incidence d’EA et une faible mortalité, suggérant pour les auteurs la sélection d’un sous-groupe de faible évolutivité ne permettant donc pas d’observer une réponse thérapeutique. Quoi qu’il en soit, les données accumulées constituent un niveau de preuve élevé et la recommandation de ne pas employer cette drogue dans le traitement de la FPI est forte ; – le bosentan, antagoniste du récepteur de l’endothéline 1 n’a pas non plus fait la preuve de son efficacité dans le traitement de la FPI. Il n’est donc pas recommandé (recommandation forte, niveau de preuve modéré). T.E. King (San Francisco, États-Unis) a annoncé les résultats de l’essai BUILD-3 (Bosentan Use in Interstitial Lung Disease), étude prospective multicentrique internationale randomisée en double insu évaluant le bosentan (62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 125 mg deux fois par jour) contre placebo (2:1) dans le traitement des formes peu sévères de FPI (CVF > 50 %, DLCO > 30 %, extension du rayon de miel < 5 %). Les critères d’inclusion avaient là encore été déterminés avec les résultats de l’analyse post-hoc d’un essai antérieur : BUILD-1 [14]. L’objectif principal était la survie sans progression. Les inclusions ont pris fin en octobre 2008 avec un total de 616 patients (âge moyen 63,6 ans ± 8,6 ans ; 429 hommes). Aucune différence n’a été constatée entre les groupes avec une courbe de survie comparable (p = 0,21). Six décès (3 %) ont été observés dans le groupe placebo contre 11 (3 %) dans le groupe bosentan. Une progression de la maladie était notée chez 42 % des patients dans le groupe placebo contre 36 % dans l’autre groupe. Ces recommandations tout en nuances soulignent la difficulté de la prise de décision thérapeutique devant une FPI et incitent à la poursuite des essais thérapeutiques dans cette maladie. Il est toujours très difficile de ne pas proposer de traitement à un patient à qui on annonce un tel diagnostic... Bien sûr, les traitements associés ont également été abordés. Ainsi, l’oxygénothérapie adaptée, la réhabilitation physique, le traitement du reflux gastro-œsophagien (qu’il soit symptomatique ou non) sont encouragés. Le traitement de l’hypertension pulmonaire par des vasodilatateurs n’est pas recommandé. La transplantation pulmonaire est en revanche fortement recommandée. Le tableau III résume les recommandations « positives » formulées par la Task Force pour le traitement de la FPI. Enfin, la prise en charge des comorbidités (cardio-vasculaires, néoplasiques, thrombo-emboliques) constitue un point essentiel pour la qualité de vie de ces malades.

Les nouvelles voies thérapeutiques Outre les nombreuses voies ou pistes thérapeutiques actuellement explorées et évaluant de nouvelles drogues dans le traitement de la FPI (anti-IL13, anti-CTGF, anti-CCL2,

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Tableau III.

Recommandations ATS/ERS/JRS/ALAT 2010 pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique*. Recommandation Niveau de preuve Oxygénothérapie

Fortement pour

Faible

Transplantation

Fortement pour

Fort

Corticoïdes pour les Faiblement pour exacerbations aiguës

Très faible

Réhabilitation

Faiblement pour

Très faible

Références

Reflux gastroœsophagien

Faiblement pour

Très faible

1

*Seules les recommandations positives apparaissent dans ce tableau.

anti-récepteur A de l’endothéline, anti-tyrosine kinase, thalidomide, minocycline, inhibiteurs de la lipo-oxygénase, octréotide, anti-TGFβ, chélateur du cuivre, losartan...) et que reprend R. du Bois dans une excellente mise au point [15], on peut évoquer aussi la voie d’administration. L’aventure de l’IFNγ n’est semble-t-il pas terminée, malgré les résultats négatifs de l’essai INSPIRE. Dans la perspective d’une meilleure efficacité du produit avec de plus grandes concentrations in situ dans le poumon, la voie inhalée a été testée par une équipe new-yorkaise [16]. Chez 10 patients ayant une FPI, l’IFNγ a été administré par nébulisation. La distribution des particules radio-marquées (Tc99m) a été évaluée par scintigraphie et dans le LBA. Soixante-quatre pour cent du produit était localisé dans le poumon après inhalation avec une bonne répartition à la périphérie du poumon (ratio centro-périphérique 0,854) et une bonne corrélation avec les résultats du LBA [16]. Néanmoins, nous ne savons pas si ces concentrations pulmonaires sont vraiment plus importantes que celles obtenues par voie orale. Au cours d’un mini-symposium scientifique sur les thérapeutiques émergentes dans les pneumopathies interstitielles diffuses, cette même équipe a présenté les résultats de la tolérance de cette procédure chez ces 10 malades ayant une FPI [17]. Le schéma de traitement consistait en une inhalation de 100 μg d’IFNγ trois fois par semaine pendant 50 semaines. Hormis le recueil des effets indésirables, le suivi comportait une évaluation fonctionnelle toutes les 16 semaines et un LBA initial et à 24 semaines. Les auteurs observaient une amélioration de la CVF et de la DLCO parallèlement à la baisse des cytokines pro-fibrosantes (FGF-2, IL5) dans le LBA. Ces données préliminaires, qui apparaissent alors que l’ère de l’IFN semblait définitivement révolue, vont peut-être ouvrir la voie à des essais de phase III, qui devraient pouvoir suivre rapidement. La voie inhalée a également été employée dans un essai multicentrique (27 centres) japonais évaluant la NAC

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seule contre placebo dans le traitement de la FPI [18]. Les patients recevaient une inhalation de 352,4 mg de NAC deux fois par jour. L’objectif principal était la variation de la CVF à 48 semaines. La tolérance était correcte, mais aucune différence significative n’a été observée entre les 2 groupes. L’analyse post-hoc suggère cependant, avec toutes les limites d’une telle analyse, une stabilisation de la fonction chez les patients les plus graves...

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