La malattia di Alzheimer e la sindrome di Down: un infelice connubio

La malattia di Alzheimer e la sindrome di Down: un infelice connubio

Quaderni Italiani di Psichiatria 2011;30(1):26—32 Disponibile su www.sciencedirect.com journal homepage: www.elsevier.com/locate/quip REVIEW ARTICLE...

169KB Sizes 2 Downloads 120 Views

Quaderni Italiani di Psichiatria 2011;30(1):26—32 Disponibile su www.sciencedirect.com

journal homepage: www.elsevier.com/locate/quip

REVIEW ARTICLE

La malattia di Alzheimer e la sindrome di Down: un infelice connubio Alzheimer’s disease and Down’s syndrome: an unhappy union Gabriele Cipriani a,∗, Lucia Picchi a, Cristina Dolciotti a, Ubaldo Bonuccelli b a b

UOC di Neurologia, Ospedale ‘‘Versilia’’, Lido di Camaiore (LU) Dipartimento di Neuroscienze, Università di Pisa

Ricevuto il 15 settembre 2010 ; accettato il 15 dicembre 2010 Disponibile online 1 febbraio 2011

PAROLE CHIAVE Demenza; Malattia di Alzheimer; Ritardo mentale; Sindrome di Down.

KEYWORDS Dementia; Alzheimer’s disease; Mental retardation; Down syndrome.



Riassunto Introduzione: I soggetti affetti da sindrome di Down (SD) presentano un rischio elevato di sviluppare nella mezza età la malattia di Alzheimer (MA). Entrambi i disturbi sono caratterizzati da ridotte performance cognitive e sintomi comportamentali, pertanto diagnosticare la demenza in questa popolazione, particolarmente nella fase di esordio, può rappresentare un compito arduo. Presentiamo una revisione della letteratura per valutare i legami esistenti tra MA e SD. Materiali e metodi: Abbiamo effettuato una ricerca nelle banche dati elettroniche sull’argomento in questione utilizzando le parole chiave ‘‘sindrome di Down’’, ‘‘malattia di Alzheimer’’, ‘‘demenza’’, ‘‘ritardo mentale’’. Risultati: L’insorgenza della MA è stata descritta in soggetti trentenni affetti da SD, con aumento drammatico dei tassi di prevalenza nei gruppi di età appartenenti alle decadi successive. Ciò è espressione di un incremento della sopravvivenza legato, verosimilmente, sia ai progressi della medicina sia alle migliorate condizioni di vita. Per una serie di ragioni il riscontro dei primi sintomi della sovrapposta demenza nei soggetti con disabilità intellettiva è difficile da evidenziare anche con la più scrupolosa delle valutazioni cliniche. Fra i motivi sono da annoverare la grande variabilità intraindividuale del funzionamento cognitivo e la difficoltà di documentarne il livello premorboso. Sintomi di disfunzione del lobo frontale si manifestano tardivamente nel processo dementigeno nella popolazione generale, mentre sono comuni già all’esordio della demenza negli adulti affetti da SD. Discussione: I sintomi della demenza, una volta divenuti evidenti, progrediscono rapidamente in tutti i pazienti con SD. Il modo di presentarsi della demenza nei soggetti con SD può differire dall’esordio tipico della MA nella popolazione generale poiché i primi sintomi sono a carico della

Corrispondenza. UOC di Neurologia, Ospedale ‘‘Versilia’’, via Aurelia 335, Lido di Camaiore (LU). E-mail: [email protected] (G. Cipriani).

0393-0645/$ – see front matter © 2010 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi:10.1016/j.quip.2010.12.001

La malattia di Alzheimer e la sindrome di Down: un infelice connubio

27

personalità e del comportamento anziché della funzione mnesica. La SD deve essere concepita come una sindrome complessa di origine genetica con proteiformi conseguenze neurobiologiche e numerose caratteristiche cliniche. © 2010 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. Abstract Introduction: People with Down’s syndrome (DS) have an increased risk of developing Alzheimer’s disease (AD) during middle age. Both disorders can present with a decline in cognitive skills and behavioral symptoms. Therefore, dementia, particularly in its early stages, can be difficult to diagnose in this population. Materials and methods: We conducted a search of electronic databases for literature on the relationship between AD and DS. The key words used were: ‘‘Down syndrome’’, ‘‘Alzheimer’s disease’’, ‘‘dementia’’, and ‘‘mental retardation’’. Results: AD onset has been reported as early as age 30 in individuals with DS, and there is a dramatic increase in prevalence rates in older age groups. This trend reflects increased survival of persons with DS probably as a result of advances in medical treatment and improved living conditions. Even with careful clinical assessment, it can be very difficult to identify early symptoms of dementia when it is superimposed on a background of intellectual disability. The reasons include the wide intra-individual variability in cognitive functioning and difficulties involved in establishing baseline levels of the premorbid condition. Many frontal lobe-related symptoms usually associated with later stages of dementia in the general population are commonly seen in the early stage of the dementia that develops in adults with DS. Discussion: After onset, the clinical symptoms of dementia progress rapidly in all subjects with DS. Research suggests that the presentation of dementia in people with DS may differ from that typical of AD in the general population. Early changes tend to involve personality and behaviour rather than memory. DS can be best understood as a complex syndrome of genetic origin that has protean neurobiological consequences and numerous clinical characteristics. © 2010 Elsevier Srl. All rights reserved.

Introduzione ‘‘Quelli che sono nati in America parlano inglese; io non so dove sono nato. . . credo in Mongolia.’’ Dal film L’ottavo giorno Le migliorate condizioni di vita e il progresso registrato nella prevenzione e nel trattamento di molte malattie hanno portato a un incremento considerevole dell’aspettativa di vita nei soggetti affetti da sindrome di Down (SD): l’invecchiamento di questa popolazione comporta un maggiore rischio di sviluppare una demenza simile alla malattia di Alzheimer (MA), la cui diagnosi è resa difficile non solo dalla carenza di strumenti diagnostici affidabili, ma anche dalla presenza di comorbilità somatica (per esempio, malattie endocrine) e di comorbilità psichiatrica (per esempio, depressione) che possono, singolarmente o in associazione, provocare un quadro clinico simile a quello di una MA.

Citogenetica e genetica molecolare La SD, forma più comune di insufficienza mentale su base genetica, presente approssimativamente in 1 caso ogni 1.000 nascite, è causata dalla trisomia 21 nelle cellule somatiche, manifestazione di una non-disgiunzione (al 95% di origine materna) durante la formazione del gamete; in una modesta percentuale (2-4%) è presente un mosaicismo nelle cellule somatiche per trisomia 21, espressione della contemporanea presenza di linee cellulari con trisomia e di linee cellulari euploidi. Un piccolo numero di casi (2-4%) è dovuto

a una parziale traslocazione del cromosoma 21 (human chromosome 21, HSA21) su un altro cromosoma. Secondo la misura della regione genomica triplicata, le trisomie possono essere distinte in quattro differenti categorie: complete, parziali, microtrisomie e triplicazioni di singoli geni. È risaputo che almeno 10 geni del cromosoma in questione esercitano un’influenza sulla struttura o sulla funzione del sistema nervoso centrale (tabella 1). È conosciuta l’intera sequenza del DNA di HSA21, ma non è noto come l’aumento delle copie dei geni che lo costituiscono possa determinare il fenotipo caratteristico della SD. Il braccio corto di HSA21 (21p) non sembra essere essenziale per il normale sviluppo, perché la duplicazione o la delezione di una delle sue regioni non determina significative anomalie cliniche. Sul braccio lungo (21q) si riscontrano almeno 94 geni conosciuti. Nella trisomia 21 il fenotipo è la diretta conseguenza di uno squilibrio dei geni sulla porzione 21q che sono presenti in 3 copie; vi sono due categorie di geni su HSA21, quelli dosaggio-sensibili che contribuiscono al fenotipo nella SD e quelli non dosaggio-sensibili che non determinano alcun fenotipo. Sono state osservate molteplici modalità fenotipiche: alcune manifestazioni sono presenti in tutti gli individui, altre si riscontrano solo in alcuni soggetti con considerevole varietà di espressione [1]. La sindrome si estrinseca nella sua interezza con manifestazioni di dismorfismo, insufficienza mentale, difetti cardiaci e immunitari, alterazioni endocrine, ematologiche e ipotonia ma se, per esempio, il ritardo mentale è presente nella totalità dei pazienti, i disturbi cardiaci congeniti intervengono nel 40% dei casi.

28 Tabella 1

G. Cipriani et al. Geni localizzati sul cromosoma 21 espressi nel cervello.

Denominazione

Funzione

Possibile effetto nella SD

Proteina precursore dell’amiloide (APP)

Proteina cellulare: sembra essere coinvolta nella formazione delle sinapsi, nella crescita neuritica, nella neuroprotezione

- Sviluppo di neuropatologia tipo Alzheimer

Superossidodismutasi 1 (SOD 1)

Enzima cellulare: neutralizza i radicali liberi

- Invecchiamento prematuro - Ridotta funzionalità del sistema immunitario

Beta S100

Proteina neurotrofica: stimola la proliferazione gliale

- Sviluppo di neuropatologia tipo Alzheimer

Subunità 5 del recettore per il glutammato (GLUR5)

Transmissione sinaptica: trasmissione eccitatoria aminoacidica

- Perdita neuronale? - Crisi epilettiche?

Single-minded 2 (SIM2)

Proteina intracellulare: sopprime l’espressione genica

- Sviluppo cerebrale (ritardo mentale)

Minibrain (MNB)

Proteina intracellulare: attiva altre proteine

- Sviluppo cerebrale (ritardo mentale)

Cistatina B (CSTB)

Proteina intracellulare: inattiva enzimi che degradano proteine

- Sconosciuto

GART-AIRS-GARS complex

Complesso enzimatico: regola la sintesi di purine

- Sviluppo cerebrale (cervelletto)

Purkinje cell protein 4 (PCP4)

Sconosciuta

- Sviluppo cerebrale (cervelletto)

DS cell-adhesion molecule (DScam)

Proteina di membrana: marker per l’interazione cellula-cellula

- Sviluppo cerebrale (ritardo mentale)

Un po’ di storia Il primo resoconto dettagliato della sindrome si ebbe nel 1886 a opera del medico inglese John Langdon Down; mentre lavorava come sovrintendente all’Asilo per Idioti di Earlswood egli presentò, in un articolo dal titolo Observations on an Ethnic Classification of Idiots, una casistica di pazienti con caratteristiche somatiche simili a quelle di popolazioni asiatiche, la cui condizione patologica veniva attribuita dall’autore alla tubercolosi materna [2]. Le basi genetiche del disturbo furono descritte solamente nel 1959 [3]; il primo caso di deterioramento cognitivo in un soggetto di mezza età affetto da trisomia 21 fu riportato nel 1876 da Fraser et al. [4], trent’anni prima che il dottor Alzheimer trattasse a Tubinga il caso di una signora di 51 anni, Auguste D., divenuta celebre nella letteratura scientifica per essere stata la prima persona descritta dallo studioso di Monaco come affetta dalla malattia che da lui prenderà il nome [5]. La possibile comparsa di deterioramento cognitivo in persone con SD rimase rara per molti anni a causa della scarsa aspettativa di vita che presentavano, allora, tali soggetti. Nel 1948 George A. Jervis segnalò tre casi di pazienti definiti mongoloidi secondo la terminologia medica del tempo che, a eccezione dell’età, mostravano le caratteristiche cliniche e neuropatologiche proprie della MA [6]. Le ricerche su questa osservazione languirono per oltre un decennio e

solo nella seconda metà degli anni Sessanta vi fu un rinnovato interesse nel sottolineare l’associazione fra le due patologie e le possibili implicazioni.

Sindrome di Down e malattia di Alzheimer: quale legame? È ben noto che la MA è associata sia al deposito extracellulare di ␤-amiloide nelle placche neuritiche e nelle pareti dei vasi, sia all’accumulo intracellulare dei grovigli neurofibrillari. La ␤-amiloide deriva dalla frammentazione di una proteina precursore (Amyloid Precursor Protein, APP, codificata da un gene espresso su HSA21) la cui funzione fisiologica non è stata ancora chiarita. L’APP, presente sulla superficie delle cellule, viene degradata in almeno tre differenti punti da altre proteine definite secretasi. Il clivaggio dell’APP può avvenire attraverso differenti vie. Se interviene la secretasi definita ␣ si produce un grosso frammento solubile e non tossico; se la degradazione è operata dall’azione combinata e sequenziale di altre due secretasi, dette ␤ e ␥, si formano i peptidi di ␤-amiloide denominati A␤40 e A␤42 che portano all’accumulo di amiloide ad attività neurotossica (il componente principale della placca senile); si innesca, così, una serie di eventi a cascata che esitano in una risposta infiammatoria [7,8] seguita da morte cellulare.

La malattia di Alzheimer e la sindrome di Down: un infelice connubio Oggi è risaputo come, all’esame autoptico dei casi esaminati, la quasi totalità delle persone di età superiore a 40 anni affette da SD mostri la presenza delle tipiche alterazioni istopatologiche della MA, anche se non sempre in vita sono evidenti le manifestazioni cliniche della demenza. È stato stimato che la diagnosi clinica di demenza venga posta solamente nel 9% dei soggetti con SD nella quarta decade di vita e nel 55% circa degli individui nella sesta decade di vita [9]. Uno dei motivi di questa discrepanza può essere individuato nella difficoltà di diagnosticare il deterioramento cognitivo nelle persone con SD, specialmente nelle fasi iniziali del processo dementigeno. I primi sintomi della demenza possono essere a insorgenza insidiosa o manifestarsi come esacerbazione di un precedente tratto comportamentale; una volta riconosciuti, i segni clinici progrediscono rapidamente in tutti i soggetti. Nei casi avanzati è possibile riscontrare manifestazioni di parkinsonismo [10]. La perdita cellulare che si verifica nella MA in corso di SD è simile a quella riscontrabile nella popolazione generale e coinvolge i neuroni colinergici [11]. L’accumulo extracellulare di ␤-amiloide (il principale elemento costitutivo dei filamenti che compongono la placca senile) nel cervello dei soggetti Down inizia nell’infanzia, a partire dagli 8 anni, e aumenta progressivamente con il crescere dell’età [12]. I bambini con SD hanno problemi psichici e comportamentali più evidenti rispetto ai coetanei sani, ma in maniera meno significativa rispetto ad altri con una diversa forma di ritardo mentale [1]. Negli individui affetti da SD si rilevano elevati livelli plasmatici dei peptidi A␤40 e A␤42 [13]; è stato postulato che ciò sia da attribuire alla triplicazione e alla sovraespressione del gene che codifica l’APP, situato sulla porzione prossimale del braccio lungo del cromosoma 21 [14]. Questo dato sembra confermato dall’osservazione di Prasher et al. [15], i quali descrivono il caso di un soggetto affetto da SD dovuta a parziale trisomia del cromosoma 21 mancante nella regione che esprime il gene per l’APP: in questo individuo non si è verificata la demenza né sono state riscontrate le caratteristiche istopatologiche della MA. Oltre all’accumulo di ␤-amiloide, sia nella SD sia nella MA, è stata indagata un’ulteriore associazione fra i due disturbi: nelle famiglie al cui interno vi sono membri con MA è stato riscontrato un incremento di soggetti affetti da SD rispetto alla popolazione generale [16]. Nei gruppi di individui che presentano le due patologie che andiamo correlando vi è, in aggiunta alle similitudini neuroistologiche riscontrate (placche senili e grovigli neurofibrillari), un identico pattern neurochimico: in entrambi si riscontrano deficit colinergici, noradrenergici, serotoninergici [17,18]. Parecchi studi hanno dimostrato che il liquido cefalo-rachidiano dei pazienti con MA presenta un pattern tipico caratterizzato da ridotte concentrazioni del peptide A␤42 e da un aumento del livello della proteina tau; nelle persone affette da SD con sovrapposta demenza il liquor mostra identiche variazioni [19]. La giovane età in cui le persone affette da SD manifestano la MA può essere dovuta a molteplici fattori: è stata studiata la relazione fra il gene APOE e il rischio di manifestare la demenza in tali soggetti. L’apoliproproteina E (APOE) è polimorfa: è una delle proteine che hanno il compito di trasportare i lipidi in circolo e di renderli disponibili alle cel-

29

lule. A livello cerebrale è sintetizzata dagli astrociti; sembra essere l’unica a mediare il trasporto e il metabolismo del colesterolo a livello del sistema nervoso centrale. L’APOE esiste in tre forme alleliche denominate ␧2, ␧3 (la più frequente) ed ␧4. Quest’ultima sembra favorire maggiormente, rispetto alle altre forme, la precipitazione e l’aggregazione della ␤-amiloide rivestendo un ruolo attivo nella genesi delle alterazioni neuropatologiche della MA [20], mentre la forma ␧2 sembra conferire protezione nei confronti dell’insorgenza del processo dementigeno [21]. In uno studio di Schupf et al. [22] viene mostrato come gli adulti con SD e conformazione allelica ␧4 presentassero una probabilità di sviluppare la demenza 5 volte superiore rispetto ai portatori della forma allelica ␧3, mentre nessun paziente con l’allele ␧2 sviluppava la MA. È stata effettuata una metanalisi [23] che documenta un trend più elevato di APOE␧4 nei soggetti Down con sovrapposta demenza rispetto a quelli senza deterioramento cognitivo (15,1% vs 10,4%), mentre i soggetti con SD e MA con allele APOE␧2 risultano essere percentualmente inferiori a quelli con demenza (5,8% vs 10%). Successivi studi hanno confermato una più alta frequenza dell’allele APOE␧4 nelle persone con SD e MA rispetto a quelle non affette da demenza (18,8 vs 6,9%; 17,7% vs 10,9%; 18% vs 13%) [24—26]. La neuropatologia della MA consiste non solo di placche amiloidi, ma anche di grovigli neurofibrillari (tangles) costituiti da proteina tau iperfosforilata nella forma di filamenti elicoidali appaiati. Negli individui con SD i grovigli si evidenziano più tardivamente rispetto alle placche, ma la loro presenza correla in maniera significativa con lo sviluppo della demenza [27]. Proteine coinvolte nella regolazione della tau iperfosforilata sono collocate su HSA21; la loro sovraespressione nei pazienti Down può determinare un incremento dei processi di fosforilazione della tau e promuovere la formazione di tangles [28]. Un nesso tra MA e SD è stato postulato in uno studio [29] che mostra, con tecniche di risonanza magnetica spettroscopica, come soggetti con SD presentino livelli più elevati di mioinositolo nella regione ippocampale rispetto ai soggetti di controllo: è stato supposto che il mioinositolo sia una sostanza ad attività amiloidogenica e che quindi influisca sulla formazione della placca senile. Esso, inoltre, è considerato un precursore chiave in molti sistemi neurotrasmettitoriali in grado di innescare una cascata di eventi nell’ambito della trasduzione di segnale nel sistema nervoso centrale. Si ritiene che elevate concentrazioni di mioinositolo abbiano una significativa correlazione negativa con le abilità cognitive e possano, dunque, favorire lo sviluppo della sintomatologia dementigena mediata dalla promozione di placche di ␤-amiloide. Le migliori condizioni di vita hanno determinato un marcato aumento della spettanza di vita nelle persone affette da SD, che è passata da una media di 9 anni nel 1929 a oltre 40 anni nel 1986 [30], fino ad arrivare a 49 anni nel 1997 [31]. L’invecchiamento rappresenta uno dei principali fattori di rischio per la MA sia nella popolazione generale sia nei soggetti con SD, nei quali la prevalenza della demenza è stata così stimata [32]: • 0-4% nei soggetti d’età < 30 anni; • 2-33% nel range 30-39 anni; • 8-55% nel range 40-49 anni; • 20-55% nel range 50-59 anni; • 29-75% nel range 60-69 anni

30 Tabella 2

G. Cipriani et al. Procedure valutative per la diagnosi clinica di SD con sovrapposta demenza.

Criteri diagnostici Di demenza

Metodo di analisi

Strumenti previsti

Studi

Declino mnestico o declino in altre funzioni cognitive

Anamnesi, intervista/questionario ai caregiver, anche professionali Test neuropsicologici

Funzioni cognitive: Severe Impairment Battery abbreviate (SIB) Test for Severe Impairment (TSI)

Saxton et al., 2005

Anamnesi, intervista/questionario ai caregiver, anche professionali

Alzheimer Functional Assessment Tool

Abilità funzionali

Albert e Cohen, 1992

Disability Assessment of Dementia (DAD)

Gélinas et al., 1999

Adeguatezza all’ambiente

Valutazione clinica (compreso esame fisico generale e neurologico)

Scale psicopatologiche e comportamento adattivo: Vineland Behavior Scales; intervista forma completa (Vineland)

Vineland, versione italiana di G. Balbo

Controllo emotivo Motivazione Comportamento sociale

Anamnesi, intervista/questionario ai caregiver, anche professionali

Camberwell assessment of need for Adults with Developmental and Intellectual Disabilities (CANDID-S)

Xenitidis et al., 2000

Durata

Anamnesi, intervista/questionario ai caregiver

Criteri di esclusione

Esami di laboratorio (comorbilità) Anamnesi, intervista/questionario ai caregiver, anche professionali Valutazione clinica (esame fisico generale e neurologico) Comportamenti valutati come psichiatrici

Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)

Ventura et al., 1993

L’invecchiamento è, addirittura, l’unico fattore che con certezza è risultato correlarsi all’aumentato rischio di comparsa di demenza negli individui affetti da SD [33]. Il rischio di sviluppare MA risulta essere indipendente dallo stile di vita, dal grado di ritardo mentale e dal sesso [23] e favorito da fattori ambientali in associazione alla vulnerabilità genetica.

Diagnosi La combinazione di un processo dementigeno nelle persone che presentano un preesistente stato di insufficienza mentale rende difficoltoso sia il giudizio diagnostico sia l’orientamento terapeutico e il management assistenziale. La diagnosi è resa complessa dalla difficoltà di ricavare un livello premorboso inerente sia l’assetto cognitivo sia quello comportamentale e di efficienza nello svolgere le attività della vita di ogni giorno; inoltre, le ridotte prestazioni linguistiche di molti pazienti affetti da trisomia 21 possono inficiare i risultati della valutazione neuropsicologica rendendo inappropriati e non applicabili i comuni test come il

Mini Mental State Examination [34]. Ciò implica che la diagnosi di demenza sia sostanzialmente una diagnosi clinica, basata sulla raccolta accurata dell’anamnesi e integrata da una minima batteria testistica [35]. I soggetti Down, per di più, vanno frequentemente incontro a problemi di udito [36], pertanto prima dell’analisi dei disturbi del linguaggio dovrebbe essere preso in considerazione un assessment audiologico. Un’ulteriore complicazione è rappresentata dall’ampia variabilità intraindividuale delle performance nei compiti cognitivi mostrata dai pazienti con SD [37]; da ciò deriva che una prestazione neuropsicologica insufficiente rilevata con una singola valutazione può non essere inequivocabilmente attribuita a un declino cognitivo [38]. In considerazione di tali difficoltà, alcuni clinici hanno suggerito l’utilizzo di scale basate sul giudizio di osservatori anziché sulla somministrazione di strumenti neuropsicologici per la valutazione della demenza nella popolazione affetta da disabilità intellettiva [39]. Inoltre, se nella popolazione generale il primo sintomo della MA è costituito dal disturbo di memoria isolato, nella

La malattia di Alzheimer e la sindrome di Down: un infelice connubio SD complicata da demenza i primi sintomi a emergere sono a carico delle funzioni mediate dalle aree frontali: indifferenza, apatia, irritabilità, depressione, labilità emotiva, modificazioni della personalità, ridotta interazione sociale [40,41]. Roizen et al. (1) hanno calcolato quanto i sintomi cognitivi e comportamentali siano presenti negli adulti con doppia diagnosi di SD e MA: • modificazioni della personalità, 46%; • apatia, 36%; • disturbi del linguaggio, 36%. Come possibile spiegazione è stata formulata l’ipotesi che, mentre nella popolazione generale le regioni cerebrali a essere coinvolte per prime dai depositi di ␤-amiloide sono rappresentate dalla corteccia entorinale e dall’ippocampo, nella SD risulta primariamente interessato il lobo frontale [41,42]. I lobi frontali, infatti, sono scarsamente sviluppati nella SD, pertanto anche modeste lesioni istopatologiche della MA in queste sedi possono determinare una compromissione del loro funzionamento [43]. Kittler et al. [44] hanno individuato, in adulti con SD, distinte alterazioni della funzione linguistica associate a compromissione delle funzioni esecutive che precedono il declino della memoria. I deliri e le allucinazioni si verificano meno frequentemente rispetto ai soggetti con sola demenza e di ciò non è stata fornita una chiara spiegazione. Disturbi della marcia senza altri consistenti segni neurologici, mioclono e crisi epilettiche sono spesso presenti nei primi anni dalla comparsa dei sintomi dementigeni [45]. Per maggiore precisione va detto che le manifestazioni comiziali presentano un picco bimodale di insorgenza [46]. Le crisi parziali, semplici e complesse, si verificano precocemente nel corso della malattia, non sono associate al declino cognitivo né correlano con anomalie elettriche diffuse all’elettroencefalogramma (EEG); il mioclono e le crisi tonico-cloniche generalizzate sono tipicamente presenti nelle fasi più avanzate e molto spesso sono associate sia al declino cognitivo sia alla presenza di alterazioni diffuse all’EEG. A complicare ulteriormente le cose vi è il fatto che la SD si estrinseca spesso in comorbilità con altre due patologie che possono clinicamente ‘‘mimare’’ la demenza: l’ipotiroidismo [47] e la depressione [48]. Entrambe le condizioni possono presentarsi come declino cognitivo associato a interferenza nello svolgere compiti che in precedenza venivano effettuati correttamente: ne deriva la necessità di porre particolare attenzione nella diagnostica differenziale. Criteri standardizzati per la diagnosi di demenza nelle persone con disabilità intellettiva sono stati proposti nel 1997 [49]. Rimane di primaria importanza ribadire che nella diagnosi non devono essere presi in considerazione solamente i sintomi propri del declino cognitivo, ma anche il manifestarsi di modificazioni comportamentali ed emotive. Il test di screening da adoperare nelle persone con preesistenti disabilità intellettive deve essere, oltre che validato e attendibile, di facile somministrazione, semplice e ben comprensibile. In tabella 2 sono elencate le procedure valutative per la diagnosi clinica di SD con sovrapposta demenza.

Conclusioni Gli individui con SD sono a rischio di sviluppare MA, anche se questa complicanza non è inevitabile neppure nell’età più

31

avanzata. La triplicazione del gene per l’APP sul cromosoma 21 è condizione necessaria ma non sufficiente per spiegare l’insorgenza della demenza e la sua progressione. A oggi non vi sono biomarcatori con grado di sensibilità e specificità sufficiente a identificare i soggetti che manifesteranno la MA.

Conflitto di interesse Gli autori dichiarano di non aver nessun conflitto di interessi.

Finanziamenti allo studio Gli autori dichiarano di non aver ricevuto finanziamenti istituzionali per il presente studio.

Bibliografia [1] Roizen NJ, Patterson D. Down’s syndrome. Lancet 2003;361(9365):1281—9. [2] Down JL. Observations on an Ethnic Classification of Idiots. London Hospital Reports 1866;3:259—62. [3] Lejeune J, Gautier M, Turpin R. Etude des chromosomes somatiques de neuf enfants mongoliens. C R Hebd Seances Acad Sci 1959;248(11):1721—2. [4] Fraser J, Mitchell A. Kalmuc idiocy: Report of a case with autopsy with notes on sixty-two cases. J Ment Sci 1876;22(98):169—79. [5] Alzheimer A. Über einen eigenartigen schweren Erkrankungsprozess der Hirnrinde. Neurologisches Centralblatt 1906;23:1129—36. [6] Jervis GA. Early senile dementia in mongoloid idiocy. Am J Psychiatry 1948;105(2):102—6. [7] Hutton M, Pérez-Tur J, Hardy J. Genetics of Alzheimer’s disease. Essays Biochem 1998;33:117—31. [8] Esler WP, Wolfe MS. A portrait of Alzheimer secretases — New features and familiar faces. Science 2001;293(5534):1449—54. [9] Prasher VP. Age-specific prevalence, thyroid dysfunction and depressive symptomatology in adults with Down syndrome and dementia. Int J Geriatr Psychiatry 1995;10(1):25—31. [10] Vieregge P, Ziemens G, Freudenberg M, Piosinki A, Muysers A, Schulze B. Extrapyramidal features in advanced Down’s syndrome: clinical evaluation and family history. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54(1):34—8. [11] Mann DM, Yates PO, Marcyniuk B, Ravindra CR. Pathological evidence for neurotransmitter deficits in Down’s syndrome of middle age. J Ment Defic Res 1985;29(Pt 2):125—35. [12] Leverenz JB, Raskind MA. Early amyloid deposition in the medial temporal lobe of young Down syndrome patients: a regional quantitative analysis. Exp Neurol 1998;150(2):296—304. [13] Cavani S, Tamaoka A, Moretti A, Marinelli L, Angelini G, Di Stefano S, et al. Plasma levels of amyloid beta 40 and 42 are independent from ApoE genotype and mental retardation in Down syndrome. Am J Med Genet 2000;95(3):224—8. [14] Rumble B, Retallack R, Hilbich C, Simms G, Multhaup G, Martins R, et al. Amyloid A4 protein and its precursor in Down’s syndrome and Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1989;320(22):1446—52. [15] Prasher VP, Farrer MJ, Kessling AM, Fisher EM, West RJ, Barber PC, et al. Molecular mapping of Alzheimer-type dementia in Down’s syndrome. Ann Neurol 1998;43(3):380—3. [16] Heyman A, Wilkinson WE, Hurwitz BJ, Schmechel D, Sigmon AH, Weinberg T, et al. Alzheimer’s disease: genetic aspects and associated clinical disorders. Ann Neurol 1983;14(5):507—15.

32 [17] Yates CM, Simpson J, Gordon A, Maloney AF, Allison Y, Ritchie IM, et al. Catecholamines and cholinergic enzymes in pre-senile and senile Alzheimer-type dementia and Down’s syndrome. Brain Res 1983;280(1):119—26. [18] Godridge H, Renyolds GP, Czudek C, Calcutt NA, Benton M. Alzheimer-like neurotransmitter deficits in adult Down’s syndrome brain tissue. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50(6):775—8. [19] Tapiola T, Soininen H, Pirttilä T. CSF tau and Abeta42 levels in patients with Down’s syndrome. Neurology 2001;56(7):979—80. [20] Polvikoski T, Sulkava R, Haltia M, Kainulainen K, Vuorio A, Verkkoniemi A, et al. Apolipoprotein E, dementia, and cortical deposition of beta-amyloid protein. N Engl J Med 1995;333(19):1242—7. [21] Corder EH, Saunders AM, Risch NJ, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell Jr PC, et al. Protective effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease. Nat Genet 1994;7(2):180—4. [22] Schupf N, Kapell D, Lee JH, Zigman W, Canto B, Tycko B, et al. Onset of dementia is associated with apolipoprotein E epsilon4 in Down’s syndrome. Ann Neurol 1996;40(5):799—801. [23] Prasher V, Chowdhury T, Rowe B, Bain SC. ApoE genotype and Alzheimer’s disease in adults with Down syndrome: metaanalysis. Am J Ment Retard 1997;102(2):103—10. [24] Sekijima Y, Ikeda S, Tokuda T, Satoh S, Hidaka H, Hidaka E, et al. Prevalence of dementia of Alzheimer type and apolipoprotein E phenotypes in aged patients with Down’s syndrome. Eur Neurol 1998;39(4):234—7. [25] Tyrrell J, Cosgrave M, Hawi Z, McPherson J, O’Brien C, McCalvert J, et al. A protective effect of apolipoprotein E e2 allele on dementia in Down’s syndrome. Biol Psychiatry 1998;43(6):397—400. [26] Lai F, Kammann E, Rebeck GW, Anderson A, Chen Y, Nixon RA. APOE genotype and gender effects on Alzheimer disease in 100 adults with Down syndrome. Neurology 1999;53(2):331—6. [27] Margallo-Lana ML, Moore PB, Kay DW, Perry RH, Reid BE, Berney TP, et al. Fifteen-year follow-up of 92 hospitalized adults with Down’s syndrome: incidence of cognitive decline, its relationship to age and neuropathology. J Intellect Disabil Res 2007;51(Pt 6):463—77. [28] Jones EL, Margallo-Lana M, Prasher VP, Ballard CG. The extended tau haplotype and the age of onset of dementia in Down syndrome. Dement Geriatr Cogn Disord 2008;26(3):199—202. [29] Beacher F, Simmons A, Daly E, Prasher V, Adams C, MargalloLana ML, et al. Hippocampal myo-inositol and cognitive ability in adults with Down syndrome: an in vivo proton magnetic resonance spectroscopy study. Arch Gen Psychiatry 2005;62(12):1360—5. [30] Fryers T. Survival in Down’s syndrome. J Ment Defic Res 1986;30(Pt 2):101—10. [31] Yang Q, Rasmussen SA, Friedman JM. Mortality associated with Down’s syndrome in the USA from 1983 to 1997: a populationbased study. Lancet 2002;359(9311):1019—25. [32] Zigman W, Schupf N, Havenman M, Silverman W. The epidemiology of Alzheimer disease in intellectual disability: results and

G. Cipriani et al.

[33]

[34]

[35]

[36] [37]

[38] [39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45] [46]

[47]

[48]

[49]

recommendations from an international conference. J Intellect Disabil Res 1997;41(Pt 1):76—80. Bush A, Beail N. Risk factors for dementia in people with down syndrome: issues in assessment and diagnosis. Am J Ment Retard 2004;109(2):83—97. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. ‘‘Mini-mental state’’. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12(3):189—98. Feldman HH, Jacova C, Robillard A, Garcia A, Chow T, Borrie M, et al. Diagnosis and treatment of dementia: 2. Diagnosis. CMAJ 2008;178(7):825—36. Keiser H, Montague J, Wold D, Maune S, Pattison D. Hearing loss of Down syndrome adults. Am J Ment Defic 1981;85(5):467—72. Krinsky-McHale SJ, Devenny DA, Kittler P, Silverman W. Selective attention deficits associated with mild cognitive impairment and early stage Alzheimer’s disease in adults with Down syndrome. Am J Ment Retard 2008;113(5):369—86. Oliver C, Holland AJ. Down’s syndrome and Alzheimer’s disease: a review. Psychol Med 1986;16(2):307—22. Deb S, Braganza J. Comparison of rating scales for the diagnosis of dementia in adults with Down’s syndrome. J Intellect Disabil Res 1999;43(Pt 5):400—7. Ball SL, Holland AJ, Hon J, Huppert FA, Treppner P, Watson PC. Personality and behaviour changes mark the early stages of Alzheimer’s disease in adults with Down’s syndrome: findings from a prospective population-based study. Int J Geriatr Psychiatry 2006;21(7):661—73. Azizeh BY, Head E, Ibrahim MA, Torp R, Tenner AJ, Kim RC, et al. Molecular dating of senile plaques in the brains of individuals with Down syndrome and in aged dogs. Exp Neurol 2000;163(1):111—22. Holland AJ, Hon J, Huppert FA, Stevens F. Incidence and course of dementia in people with Down’s syndrome: findings from a population-based study. J Intellect Disabil Res 2000;44(Pt 2):138—46. Nieuwenhuis-Mark RE. Diagnosing Alzheimer’s dementia in Down syndrome: problems and possible solutions. Res Dev Disabil 2009;30(5):827—38. Kittler P, Krinsky-McHale SJ, Devenny DA. Verbal intrusions precede memory decline in adults with Down syndrome. J Intellect Disabil Res 2006;50(Pt 1):1—10. Evenhuis HM. The natural history of dementia in Down’s syndrome. Arch Neurol 1990;47(3):263—7. McVicker RW, Shanks OEP, McClelland RJ. Prevalence and associated features of epilepsy in adults with Down’s syndrome. Br J Psychiatry 1994;164(4):528—32. Prasher V. Prevalence of thyroid dysfunction and autoimmunity in adults with Down syndrome. Downs Syndr Res Pract 1994;2(2):67—70. Cooper SA, Collacott RA. Clinical features and diagnostic criteria of depression in Down’s syndrome. Br J Psychiatry 1994;165(3):399—403. Aylward EH, Burt DB, Thorpe LU, Lai F, Dalton A. Diagnosis of dementia in individuals with intellectual disability. J Intellect Disabil Res 1997;41(Pt 2):152—64.