Le FGF9 contrôle le phénotype des fibroblastes pulmonaires humains au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique

Le FGF9 contrôle le phénotype des fibroblastes pulmonaires humains au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique

J2R - Communications orales Keywords Asthma; Allergy Acknowledgments This work was supported by funding from Medimmune Company. Disclosure of interest...

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J2R - Communications orales Keywords Asthma; Allergy Acknowledgments This work was supported by funding from Medimmune Company. Disclosure of interest The authors have not supplied their declaration of conflict of interest. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.02.020 CO14

B-cell activating factor regulates IL-1␤- and IL-17A-mediated pulmonary fibrosis in mice M. Fanny 1,3,∗ , A. Gombault 1,3 , F. Francois 2 , B. Villeret 1 , B. Ryffel 1 , D. Wachhsmann 2 , J.-E. Gottenberg 2 , I. Couillin 1,∗ 1 INEM, CNRS UMR7355, University of Orleans, Orleans, France 2 Pathophysiology of Arthritis, EA4438, Strasbourg University, Illkirch, Strasbourg, France ∗ Corresponding authors. Adresses e-mail : [email protected] (M. Fanny), [email protected] (I. Couillin) Introduction Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive devastating, yet untreatable fibrotic disease of unknown origin. We investigated the contribution of the B-cell activating factor (BAFF), a TNF family member recently implicated in the regulation of pathogenic IL-17-producing cells in autoimmune diseases. Methods The contribution of BAFF was assessed in a murine model of lung fibrosis induced by airway administered bleomycin, an intercalating agent which causes DNA strand breaks. Lung fibrosis was evaluated in Baff deficient mice and in wild-type mice after neutralization of BAFF with BAFF-R-Ig. Lung cells from bleomycintreated mice were collected at day 7, labeled with anti-CD115, anti-CD3, anti-CD19 and anti-Gr1 antibodies and sorted by FACS for evaluation of BAFF mRNA expression by qPCR. BAFF was quantified in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) of controls and patients with IPF. Results We show that murine BAFF levels were strongly increased in the bronchoalveolar space and lungs after bleomycin exposure. We identified Gr1+ neutrophils as an important source of BAFF upon BLM induced lung inflammation and fibrosis. Genetic ablation of BAFF or BAFF neutralization by a soluble receptor significantly attenuated pulmonary fibrosis and IL-1␤ levels. We further demonstrate that bleomycin-induced BAFF expression and lung fibrosis were IL-1␤- and IL-17A-dependent. BAFF was required for rIL-17A-induced lung fibrosis and augmented IL-17A production by CD3+ T cells from murine fibrotic lungs ex vivo. Finally, we report elevated levels of BAFF in bronchoalveolar lavages from IPF patients. Conclusion The present data, demonstrating a critical role of BAFF by amplifying the IL-17A effect in experimental lung fibrosis, together with increased BAFF levels in the airways of patients with IPF, suggest that BAFF might be a therapeutic target of IPF. Disclosure of interest The authors have not supplied their declaration of conflict of interest. 3

These authors contributed equally to this work.

http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.02.021 CO15

Le FGF9 contrôle le phénotype des fibroblastes pulmonaires humains au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique A. Joannes 1,∗ , J. Marchal-Somme 1 , B. Crestani 1,2 , A. Mailleux 1 Inserm U1152, UFR de Médecine Xavier-Bichat, Université Paris-Diderot, DHU FIRE, LabEx INFLAMEX, Paris, France

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Service de Pneumologie, Hôpital Bichat, Paris, France Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Joannes)



Introduction La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie progressive avec peu d’opportunités thérapeutiques. Les fibroblastes sont au centre de la physiopathologie de la maladie mais les mécanismes responsables de leur accumulation pulmonaire restent mal connus. Au cours de la FPI, il existe une réactivation des voies impliquées au cours de l’ontogenèse pulmonaire. Parmi ces voies, les fibroblast growth factor (FGF), joue un rôle important dans les interactions entre les cellules épithéliales et les cellules mésenchymateuses. Nous avons détecté l’expression de FGF9 dans l’épithélium alvéolaire, les foyers fibroblastiques et les cellules mésothéliales pleurales de patients atteints de FPI. Objectif L’objectif de ce travail est de déterminer le rôle du FGF9 dans les interactions entre l’épithélium et les fibroblastes au cours de la FPI. Matériel et méthodes Nous avons étudié l’effet du FGF9 (20 ng/mL) sur la prolifération, l’apoptose, la différenciation et la migration des fibroblastes pulmonaires issus de patients témoins (n = 7) et FPI (n = 7). Nous avons évalué l’expression des récepteurs des FGF (FGFR), de l’␣-actine du muscle lisse (␣-sma), du collagène I, de la fibronectine et des MMPs par qPCR, western blot et zymographie. L’activité des caspases 3/7 et l’expression de PAR-P cleavé et de la caspase 3 cleavée ont été déterminées pour l’étude de l’apoptose des fibroblastes. Les capacités migratoires des fibroblastes ont été étudiées en chambre de Boyden modifiée. Résultats Les fibroblastes témoins et FPI expriment majoritairement les Fgfr1IIIc, Fgfr3IIIc et Fgfr4. Le FGF9 n’influence pas la prolifération et ne module pas l’apoptose des fibroblastes induite par la voie Fas. En revanche, après 24 h et 48 h de stimulation, le FGF9 diminue l’expression de l’␣-sma, du collagène I et de la fibronectine chez les fibroblastes stimulés ou non par le TGF-␤ (1 ng/mL). Le FGF9 stimule la migration des fibroblastes témoins et FPI. L’augmentation des capacités migratoires des fibroblastes en présence de FGF9 est associée à une augmentation de l’expression des MMPs ainsi qu’à l’activation des voies ERK1/2 et STAT. Conclusion Ces résultats montrent que le FGF9 contrôle le phénotype des fibroblastes en inhibant la différenciation myofibroblastique et en favorisant leur migration. Mots clés Infection ; Inflammation Remerciements Ce travail est supporté par l’Agence nationale de la recherche (ANR-11-BSV1-0011), Boehringer Ingelheim et le LabEx Inflamex. Déclaration d’intérêts Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.02.022

Physiologie CO16

Implication de la voie de signalisation Nrf2 dans la neuroplasticité respiratoire en réponse à un traumatisme cervical de la moelle épinière S. Vinit ∗ , L. Djerbal , E. Keomani , T.B. Deramaudt , M. Petitjean , M. Bonay UFR des Sciences de la Santé, Simone-Veil, Université de Paris-Saclay-Versailles, France ∗ Auteur correspondant. E-mail address: [email protected] (S. Vinit)