L’érythromélalgie : approche diagnostique et thérapeutique actuelle

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ARTICLE IN PRESS La Revue de médecine interne xxx (2016) xxx–xxx

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Mise au point

L’érythromélalgie : approche diagnostique et thérapeutique actuelle Erythromelalgia: Diagnosis and therapeutic approach S. Miranda , M. Le Besnerais , V. Langlois , Y. Benhamou , H. Lévesque ∗ Département de médecine interne, CHU de Rouen, 1, rue de Germont, 76031 Rouen, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Érythromélalgie primaire Thrombocytose Canal sodique voltage dépendant Mutations SNC9a

r é s u m é L’érythromélalgie est un acrosyndrome paroxystique rare, associant douleur, augmentation de la chaleur locale et rougeur des extrémités. Elle est considérée dans ses formes familiales comme une neuropathie des petites fibres à transmission autosomique dominante en rapport avec des mutations du gène SCN9a codant pour le canal sodique voltage dépendant Nav1. On distingue les formes secondaires associées aux syndromes myéloprolifératifs, à la prise de certains médicaments (inhibiteurs calciques, bromocritine), ou plus rarement, à certaines situations (infection virale, maladies systémiques) et les formes primitives familiales d’origine génétique ou sporadiques proches des neuropathies des petites fibres. Le traitement des formes secondaires associées aux syndromes myéloprolifératifs repose sur l’aspirine. Celui des formes primitives est plus difficile et justifie une approche physiopathologique en utilisant des molécules agissant sur les canaux sodiques tels la lidocaïne, la mexilétine ou la phénytoïne. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. © 2016 Societ ´ ´ Tous droits reserv es.

a b s t r a c t Keywords: Primary erythromelalgia Thrombocytosis Voltage-gated sodium channel SCN9a mutations

Erythromelalgia is a rare intermittent vascular acrosyndrome characterized by the combination of recurrent burning pain, warmth and redness of the extremities. It is considered in its primary form as an autosomal dominant neuropathy related to mutations of SCN9A, the encoding gene of a voltage-gated sodium channel subtype Nav1.7. Secondary erythromelalgia is associated with myeloproliferative disorders, drugs (bromocriptine, calcium channel blockers), or clinical conditions such as rheumatic diseases or viral infection. Primary familial erythromelalgia include genetics and sporadic forms associated with small fibers neuropathy. Aspirin is a useful treatment of erythromelagia associated with myeloproliferative disorders. Treatment of primary erythromelalgia is difficult, individualized, with sodium channel blockers such as lidocaine, carbamazepine and mexiletine. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. © 2016 Societ All rights reserved.

1. Introduction L’érythromélalgie, acrosyndrome vasculaire paroxystique rare, est aujourd’hui considérée dans sa forme primitive comme une neuropathie des petites fibres à transmission autosomique dominante en rapport avec des anomalies des canaux sodiques voltage dépendant. Décrite par Mitchell en 1878 [1], elle fut du fait de ses critères sémiologiques, initialement dénommée érythromélalgie

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (H. Lévesque).

(« erythros » : rouge, « melos » : extrémités, « algos » : douleur) ou érythermalgie (« thermos » : douleur). Dans un second temps, le terme « érythromélalgie » fut proposé pour les formes associées aux thrombocytoses ou aux maladies de Vaquez sensibles à l’aspirine et le terme « érythermalgie » aux formes idiopathiques [2,3]. Aujourd’hui, les érythromélalgies sont classées en formes primitives ou secondaires selon la présence ou non de maladies, de médicaments ou de toxiques inducteurs. L’érythromélalgie primitive est associée à des mutations du gène SCN9a situé sur le chromosome 2 codant la sous-unité alpha du canal sodique voltage dépendant Nav1.7, avec des formes sporadiques et des formes familiales [4,5]. La meilleure connaissance des propriétés physiopathologiques des canaux sodiques permet une approche moléculaire

http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2016.08.012 ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ ´ ´ 0248-8663/© 2016 Societ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.

Pour citer cet article : Miranda S, et al. L’érythromélalgie : approche diagnostique et thérapeutique actuelle. Rev Med Interne (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2016.08.012

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de certaines douleurs paroxystiques en lien avec une hyperexcitabilité neuronale telle l’érythromélalgie primitive et surtout des approches thérapeutiques nouvelles.

2. Définition et approche clinique Du fait de sa rareté, l’incidence réelle de l’érythromélalgie est difficile à préciser. La série norvégienne [6] rapportant 87 cas (61 femmes, 26 hommes), dont 48 formes primitives (12 avec une histoire familiale), estimait l’incidence à 2/100 000. L’étude de population réalisée dans le Minnesota (États-Unis) entre 1976 et 2000 constatait une incidence moyenne de 1,3/100 000 augmentant dans le temps avec respectivement 1,1/100 0000 de formes primitives et 0,2/100 000 de formes secondaires [7]. L’étude rétrospective suédoise, à partir de 27 cas en un peu plus de 10 ans, estimait l’incidence à 0,36/100 000 [8]. Ces trois études incluant des formes primitives et secondaires sur des seuls critères diagnostiques cliniques permettent de souligner la rareté de l’érythromélalgie sans cependant donner des éléments fiables sur l’incidence réelle. Au cours des thrombocytémies essentielles, la prévalence de l’érythromélalgie volontiers inaugurale est estimée entre 5 et 10 % [9,10], 6 % dans la série de 297 sujets d’Itin et Winkelmann [9], mais à plus de 50 % (26/40) dans la série de Michiels et van Joost [11]. Le diagnostic est clinique avec une présentation paroxystique stéréotypée. Durant les crises, les extrémités sont rouges, chaudes et douloureuses avec une très nette prédominance aux membres inférieurs. Cependant, d’autres parties du corps peuvent être atteintes, tels les membres supérieurs ou les oreilles. Les crises sont volontiers déclenchées par l’activité physique, l’orthostatisme, l’exposition au chaud et calmées par le froid, le repos ou la surélévation du ou des membres. Elles débutent souvent par une impression de prurit des extrémités avec une exacerbation progressive. L’intensité des douleurs est souvent forte avec une impression de broiements, de brûlures et d’élancements obligeant parfois le patient à immerger ses pieds dans une bassine d’eau froide ou à déambuler sur un carrelage froid. Les symptômes sont plus sévères et plus fréquents en été et s’exacerbent au coucher obligeant souvent le patient à dormir les pieds découverts. La durée des crises est variable, allant de quelques minutes à quelques heures, voire à quelques jours [5]. Dans les formes primitives, les symptômes apparaissent volontiers dans la première décade mais des formes tardives sont décrites [12] tout comme une survenue au moment de la puberté [13]. L’érythromélalgie ne s’accompagne pas de trouble trophique. Cependant, des plaies, voire des lésions pseudoischémiques secondaires aux bains d’eau froide prolongés ont été signalées [5,14]. Les patients étant rarement vus en crise, le diagnostic reste dans un premier temps un diagnostic d’interrogatoire et il n’est pas toujours facile de faire préciser s’il existe une augmentation de la chaleur locale lors des crises. Davis et al. [15], dans une série de 67 cas d’érythromélalgie primitive étudiés, ont pu déclencher une crise dans 19 % des cas avec durant les symptômes une augmentation moyenne de la température cutanée de 7,8 ◦ C et du flux cutané mesuré en laser Doppler de 10,2 fois. Dans ce travail, outre les troubles microcirculatoires, ils purent objectiver des anomalies du système nerveux autonome et notamment des fonctions sudorimotrices chez 46 des 57 patients qui furent explorés (81 %), suggérant une atteinte des petites fibres [15]. L’érythromélalgie étant évoquée sur la clinique, des critères diagnostiques ont été proposés par différentes équipes de manière à considérer le diagnostic exclusivement chez les patients dont la douleur s’accompagne d’une vasodilatation évidente objectivée par la rougeur et l’augmentation de la chaleur locale [2,16–18]. Cependant, ces critères ne sont pas consensuels car Davis et al. [17] ne retiennent que trois critères diagnostiques lors des crises,

la rougeur, l’augmentation de la chaleur locale et les brûlures des extrémités, alors que les Norvégiens ne proposent de retenir le diagnostic que si 5 critères sont présents : les brûlures des extrémités, aggravées par la chaleur et calmées par le froid, la rougeur lors des crises et l’augmentation de la couleur locale [18]. En France, il est admis de retenir le diagnostic lorsque les trois critères majeurs sont présents (caractère paroxystique des crises, douleurs à type de brûlures intenses et rougeur en crise) avec au moins deux des items suivants (déclenchement à l’effort ou au chaud, diminution au froid ou au repos, augmentation de la chaleur locale lors des crises, sensibilité à l’aspirine) [16]. Le recours aux examens complémentaires est inutile pour le diagnostic, sauf dans le cadre du diagnostic différentiel ou d’érythromélalgies secondaires ou encore dans le cadre d’études physiopathologiques. L’histologie cutanée est peu contributive, même si une hyperplasie musculaire artériolaire, des infiltrats lymphocytaires et un œdème périvasculaires sont parfois signalés [19]. La mise en évidence d’une neuropathie des petites fibres est constatée chez 13 des 16 patients de Davis et al. [19] où une diminution significative des fibres nerveuses épidermiques est objectivée à la biopsie cutanée. Chez certains patients, une neuropathie axonale avec atrophie musculaire à la biopsie est même signalée [20], l’ensemble suggérant une dysrégulation neurovasculaire localisée au niveau des zones de régulation thermique des extrémités. De fait, l’absence de marqueurs biologiques ou paracliniques spécifique doit faire discuter, dans un contexte clinique évocateur, a fortiori chez un sujet jeune ou avec une histoire familiale, la recherche d’une mutation sur le gène SCN9a. 3. Classification et approche physiopathologique La tendance actuelle est de différencier les érythromélalgies secondaires liées à une affection ou un facteur iatrogène, des formes primitives en rapport avec une anomalie génétique. 3.1. Érythromélalgies secondaires Elles sont dominées par les formes associées aux syndromes myéloprolifératifs, à la prise de certains médicaments ou plus rarement à certaines situations (infection virale, maladies systémiques). Les érythromélalgies associées aux syndromes myéloprolifératifs sont les plus fréquentes, représentant 5 à 6 % des cas [10,11] dans les grandes séries mais pouvant atteindre plus de 50 % lorsqu’ils font l’objet d’une recherche systématique [12]. Elle est souvent moins sévère que dans les formes primitives, peut être unilatérale et toucher les membres supérieurs. Elle s’accompagne volontiers d’autres troubles vasomoteurs tels qu’un livedo ou un syndrome de l’orteil pourpre. Elle peut précéder l’apparition du syndrome myéloprolifératif, dans 1,3 % des cas dans la série de la Mayo Clinic [19], incitant à demander de fac¸on systématique une recherche de mutation JAK2 ou de la calréticuline chez tout adulte souffrant d’une érythromélalgie dont le taux de plaquettes est supérieur à 350 G/L [21], ainsi qu’une surveillance de leur hémogramme. La physiopathologie fait intervenir la libération par les plaquettes anormales de facteurs pro-agrégants à l’origine de thrombi plaquettaires et d’occlusions artériolaires, d’une part, et de prostaglandines avec effet vasodilatateur compensateur à l’origine d’une ouverture anormale de shunt artérioveineux, d’autre part [22,23]. Certaines érythromélalgies sont associées à des prises médicamenteuses, notamment à effet vasodilatateur [24]. Il s’agit avant tout des inhibiteurs calciques et parmi eux les dihydropyridines (nifédipine et nicardipine), mais aussi la félodipine, le vérapamil ou encore de la bromocritine. Dans la série de Kalgaard et al. [6] étaient signalés deux cas d’érythromélalgies secondaires aux anticalciques,

Pour citer cet article : Miranda S, et al. L’érythromélalgie : approche diagnostique et thérapeutique actuelle. Rev Med Interne (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2016.08.012

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l’un à la nifédipine l’autre à la félodipine, mais aucun dans la série de la Mayo Clinic [17]. D’autres molécules ont été associées à cet acrosyndrome, tels que la romiplostim [25], les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine [26] ou encore certains topiques locaux tel l’isopropanol [27]. À ces deux grands groupes étiologiques, il faut signaler les cas d’érythromélalgies associées au lupus érythémateux disséminé [28,29], survenant au cours des hyperthyroïdies ou encore secondaires à certaines infections (poxvirus) ou à des toxiques (champignons, poisons mercuriels) [6,30]. 3.2. Érythromélalgies primaires Si la description de formes familiales à expression clinique précoce est ancienne et suggérait une origine génétique, ce n’est qu’en 2001 que fut mise en évidence l’anomalie génétique, de transmission autosomique dominante, siégeant sur le chromosome 2 q31-32, à partir d’une cohorte de 47 sujets, dont 28 issus de cinq familles [4]. En 2004, Yang et al. [31] chez deux sujets dont les symptômes avaient débuté entre l’âge de 4 et 8 ans, issus d’une famille souffrant d’érythromélalgie sur trois générations, démontrèrent que l’anomalie située sur le chromosome 2q correspondait à une mutation sur un gène de 26 exons, le gène SCN9a des canaux sodiques, codant pour la sous-unité ␣ Nav1.7. Cette sous-unité est exprimée préférentiellement dans le ganglion rachidien dorsal, dans les neurones des ganglions sympathiques et au sein des neurones des fibres nociceptives de petite taille. Nav1.7, premier canal sodique identifié comme jouant un rôle clé dans des douleurs chroniques, est un des 9 canaux voltage dépendant [5]. Il s’agit d’une protéine entièrement membranaire qui comporte une sous-unité principale ␣, et une sous-unité ␤ accessoire. La sous-unité ␣ est formée de quatre domaines (I à IV) et de six segments transmembranaires (S1 à S6). Ses extrémités N- et C-terminales sont intracellulaires. Les segments S5 et S6 de chaque domaine sont séparés par une boucle rentrante dans l’espace transmembranaire, permettant la formation du pore. À ce niveau, deux acides aminés chargés négativement et retrouvés à des positions analogues dans les quatre domaines forment deux anneaux (externe et interne) conférant au canal sa sélectivité pour les ions Na+. La fonction de détection du potentiel et d’activation du canal est portée par le segment S4, dont l’organisation des charges électriques lui permet d’opérer un mouvement en réponse à une modification du champ électrique de la membrane. La boucle intracellulaire située entre les domaines III et IV porte la fonction essentielle d’inactivation rapide du canal. Suite à une dépolarisation et au déplacement du segment S4, cette dernière se replie à l’intérieur du pore, bloquant le passage des ions. Le canal Nav1.7 possède des cinétiques d’activation et d’inactivation rapides. Il montre cependant une cinétique de récupération de l’inactivation plus lente que ses homologues. Sa cinétique d’inactivation est également plus lente à des potentiels hyperpolarisés proches du potentiel de repos. Cette dernière propriété impliquerait Nav1.7 dans la régulation de l’excitabilité des neurones de petit diamètre, via une modulation du seuil de génération des potentiels d’action. Près de 70 mutations du gène de SCN9a ont été décrites avec différents phénotypes cliniques [32,33]. Plusieurs mutations codant la sous-unité Nav1.7 (gain ou perte de fonction) sont reliées à d’importants troubles de la sensibilité douloureuse, pouvant donner lieu à diverses pathologies tels l’insensibilité congénitale à la douleur, le syndrome de douleur extrême paroxystique et l’érythromélalgie [14]. Depuis l’identification des deux premières mutations (L858H et I848T) du gène SCN9a, plus de 20 mutations (toutes non-sens) altérant le fonctionnement du canal sodique Na1.7, associées à une érythromélalgie primitive ont été identifiées [5]. La plupart (75 %) sont situées sur le segment S4, source

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d’une hyperpolarisation. Ces mutations facilitatrices de l’activation du canal, occasionnent dans les neurones sensoriels des décharges en réponse à des stimulations infraliminaires, ainsi qu’une augmentation de la fréquence des potentiels d’action émis pour une même stimulation. Cette hyperactivation explique les douleurs et les troubles vasomoteurs. Il semble exister une corrélation entre phénotype clinique et anomalie génétique. En effet, si la majorité des patients débutent leurs symptômes dans la première décade de la vie, certaines mutations sont associées à une expression plus tardive et différente sur le plan sémiologique. Ainsi la mutation Nav1.7/I136V, rapportée dans une famille taïwanaise, s’accompagne de signes d’érythromélalgie après l’âge de 17 ans chez 5 des 7 patients atteints, avec une aggravation lente touchant secondairement les mains [34]. La localisation de la mutation sur le segment S1 du domaine I, partie peu impliquée dans l’activation canalaire, explique probablement cette expression clinique. Un début tardif est également signalé dans une famille souffrant d’érythromélalgie dont la mutation Nav1.7 mutation, Q10R porte également sur le segment S1 du domaine I [35]. À côté de ces formes familiales avec anomalies génétiques portant sur le gène SCN9a, il existe des érythromélalgies sporadiques primitives proches des neuropathies des petites fibres, neuropathies touchant soit les petites fibres sensitives, soit les petites fibres du système autonome, soit les deux. Les critères diagnostiques de cette neuropathie sont une force motrice normale, l’absence d’anomalies de la pallesthésie, des réflexes ostéotendineux présents, une atteinte thermoalgique et des douleurs neurogènes (brûlures, allodynie). Les examens complémentaires retrouvent des vitesses de conduction normale et des potentiels d’action normaux à l’électromyogramme avec préservation des potentiels évoqués somesthésiques, ainsi que des anomalies des tests évaluant les modalités thermoalgiques et les fonctions sudorimotrices (Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test [QSART], réflexe cutané sympathique, Sudoscan® , etc.). Si une biopsie cutanée est réalisée, une diminution de la densité des fibres nerveuses intra-épidermiques est constatée [36]. Dans la série de Davis et al. [37] comportant 31 formes primitives, une neuropathie des petites fibres était présente dans 28 cas (88 %), associée à des troubles de la sudation et à une anhydrose focale (59 %) ou diffuse (25 %), avec érythromélalgie compensatrice. À l’inverse, une dysautonomie cardiaque ou une neuropathie des grosses fibres à l’électromyogramme étaient rares (10 %) [37]. Les arguments en faveur d’une telle neuropathie des petites fibres chez ces patients sont confortées par les données histologiques cutanées avec mise en évidence d’une diminution significative de la densité des fibres sensitives épidermiques, chez 29 sujets souffrant d’érythromélalgie primitive âgés en moyenne de 53 ans (21–96 ans), dont 17 avec des anomalies dysautonomiques aux explorations [12].

4. Approche diagnostique S’il n’existe pas d’examen diagnostique permettant d’affirmer une érythromélalgie, il importe au cours de l’interrogatoire de rechercher une prise médicamenteuse inductrice (anticalciques, bromocritine, etc.), ou des éléments en faveur d’un lupus érythémateux disséminé et de faire quelques examens biologiques (anticorps antinucléaires, taux de TSH, numération formule sanguine avec taux de plaquettes, complétée éventuellement, notamment si le taux de plaquettes est supérieur à 350 G/L, par une recherche de mutation JAK2 et de la calréticuline) et le plus souvent un électromyogramme avec recherche d’une neuropathie des petites fibres. Pour les formes familiales ou à début précoce, le diagnostic doit être confirmé par la biologie moléculaire avec séquenc¸age des exons codants pour le gène SCN9a. Un conseil génétique doit

Pour citer cet article : Miranda S, et al. L’érythromélalgie : approche diagnostique et thérapeutique actuelle. Rev Med Interne (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2016.08.012

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être proposé aux patients atteints au cours duquel l’information du risque de transmission de 50 % doit être expliquée. Si beaucoup de diagnostics différentiels peuvent être évoqués, il faut insister sur l’insuffisance veineuse et ses tableaux de pseudo-érythromélalgie volontiers vespérale ou du primo décubitus, la maladie de Fabry dont les acroparesthésies parfois douloureuses peuvent évoluer par poussées ou encore le syndrome du canal carpien ou du canal tarsien dont les paresthésies peuvent s’accompagner de troubles vasculaires périphériques à type de vasodilatation.

5. Approche thérapeutique Au cours de formes secondaires, l’éviction du médicament incriminé permet la disparition des symptômes en quelques jours. Au cours des thrombocytoses ou des maladies de Vaquez, l’aspirine (160 à 300 mg/jour) ou les anti-inflammatoires bloquant la cyclooxygénase sont un véritable test diagnostique permettant la disparition très rapide du trouble vasomoteur. Dans les formes primitives, le lien avec les canalopathies sodiques, notamment dans les formes familiales justifie une approche physiopathologique en utilisant des molécules agissant sur les canaux sodiques, même si encore aujourd’hui un grand nombre d’érythromélalgie primitive résiste à la plupart des thérapeutiques disponibles [34]. La prise en charge thérapeutique doit être multidisciplinaire avec plusieurs approches envisageables, en gardant à l’esprit qu’il n’existe aucune recommandation et que les données publiées sont le plus souvent des cas cliniques. Des observations d’amélioration avec des approches non pharmacologiques par biofeedback ou hypnose [38], ou avec différents médicaments tel l’aspirine [17], le propanolol [17,39] et les anti-inflammatoires non stéroïdiens [40] sont rapportées. L’utilisation de molécules neuroactives tels les tricycliques, la gabapentine, la prébaline, voire les benzodiazépines sont parfois utiles [41,42]. De même, l’efficacité ponctuelle de la midodrine à 0,2 % en application locale chez 12 sujets [43], de l’injection de toxine botulinique [44] ou de la sympathectomie thoracique [45] a été rapportée. Cependant dans la série pédiatrique de la Mayo Clinic de 32 enfants, l’aspirine ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens ne furent efficaces que 2 fois sur 14, les antidépresseurs tricycliques 2 fois sur 10, la carbamazépine (0/3), les bêtabloquants, les morphiniques (0/6) ne s’étant jamais révélés efficaces [46]. En théorie, les molécules ayant une action directe sur les canaux sodiques voltage-dépendants sont les molécules à prioriser, tels les anesthésiques locaux (lidocaïne), les anti-arythmiques systémiques (mexilétine, 600 mg/jour) ou les antiépileptiques telle la phénytoïne. De fait, des observations d’amélioration ont été rapportées [47–53]. Cependant, les échecs actuels de cette approche thérapeutique pourraient être liés à des altérations conformationelles du site de fixation des antalgiques locaux expliquant la réduction de l’effet anesthésique de la lidocaïne chez des patients souffrant d’érythromélalgie avec la mutation Nav1.7/N395K [54] ou la réponse à la mexilétine chez une enfant de 7 ans avec la mutation Nav1.7/V872G [49], suggérant une réponse thérapeutique différente selon le siège de la mutation sur la sous-unité Nav1.7. En effet, sur un modèle in vitro de mutation sauvage Nav 1.7/L858F, la mexilétine corrige l’hyperpolarisation voltagedépendant anormale [55]. De même, à partir de la mutation Nav 1.7/V400M rapportée dans une famille canadienne chez laquelle la carbamazépine avait été spectaculairement efficace, il fut montrée sur une lignée cellulaire mutée une normalisation du fonctionnement du canal sodique avec le médicament [56]. Ainsi, au cours des érythromélalgies primitives familiales, il est vraisemblable que l’approche thérapeutique sera guidée par la biologie moléculaire et le type de mutation objectivée.

Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Mitchell SW. On a rare vasomotor neurosis of the extremities and on the maladies with which it may be confounded. Am J Med Sci 1878;76:17–36. [2] Lévesque H. Classification des érythromélalgies. J Mal Vas 1996;21:80–3. [3] Michiels JJ, Drenth JP, Van Genderen PJ. Classification and diagnosis of erythromelalgia and erythermalgia. Int J Dermatol 1995;34:97–100. [4] Drenth JP, Finley WH, Breedveld GJ, Testers L, Michiels JJ, Guillet G, et al. The primary erythermalgia-susceptibility gene is located on chromosome 2q31-32. Am J Hum Genet 2001;68:1277–82. [5] Tang Z, Chen Z, Tang B, Jiang H. Primary erythromelalgia. A review. Orphanet J Rare Dis 2015;10:127. [6] Kalgaard OM, Seem E, Kvernebo K. Erythromelalgia: a clinical study of 87 cases. J Intern Med 1997;242:191–7. [7] Reed KB, Davis MD. Incidence of erythromelalgia: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. 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