Les aminoacidopathies héréditaires (AAH)

Les aminoacidopathies héréditaires (AAH)

BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ Les aminoacidopathies héréditaires (AAH) Elizabeth Thioulousea,*, Marie-Clotilde Berthea, Rémy Couderca RÉSUMÉ SU...

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BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

Les aminoacidopathies héréditaires (AAH) Elizabeth Thioulousea,*, Marie-Clotilde Berthea, Rémy Couderca

RÉSUMÉ

SUMMARY

La majorité des désordres affectant le métabolisme des acides aminés sont des maladies rares, le plus souvent héréditaires de transmission autosomique récessive et se déclarant par des anomalies métaboliques ainsi que des troubles neurologiques ; généralement néonatales, elles peuvent rester longtemps asymptomatiques et être diagnostiquées seulement à l’âge adulte. Les aminoacidopathies héréditaires (AAH) doivent être suspectées chez les patients présentant des troubles neurologiques variés accompagnant une symptomatologie aiguë à l’origine de l’hospitalisation. Il est particulièrement important que les prélèvements d’échantillons biologiques soient effectués préalablement à tout traitement ; la majorité des situations d’urgence peut être élucidée à l’aide de tests simples parmi lesquels la chromatographie des acides aminés. Le diagnostic des AAH repose sur un faisceau de présomptions ; certaines aminoacidopathies répondent à un traitement spécifique et doivent être identifiées rapidement surtout en situation d’urgence pour éviter une issue fatale ou une maladie neurologique irréversible. Les traitements nécessitent une restriction protéique et la stimulation de voies métaboliques alternatives. Dans cette revue, nous détaillons l’essentiel des aminoacidopathies héréditaires. Erreurs innées du métabolisme – chromatographie des acides aminés – LC/MS/MS – dépistage néo natal – intoxication endogène – restriction protéique – retard mental.

1. Introduction Les maladies héréditaires du métabolisme des acides aminés (AAH), ou erreurs innées du métabolisme des acides aminés, ou aminoacidopathies congénitales, regroupent un ensemble de désordres affectant le métabolisme des acides aminés. Ces maladies sont rares et souvent graves ; elles concernent chacune moins d’une naissance sur 10 000 mais considérées dans leur globalité, elles représentent une part considérable de la pathologie néonatale et pédiatrique et elles peuvent revêtir un large spectre phénotypique [1]. La majorité de ces désordres est génétique ; ils s’expriment dans la période néonatale, souvent par des manifestations neurologiques et s’accompagnent de perturbations métaboliques. S’ils sont présents le plus souvent dès la naissance, ils peuvent apparaître plus

a Service de biochimie Hôpital Armand-Trousseau (AP-HP) 26, av. du Dr Arnold-Netter 75571 Paris cedex 12

* Correspondance [email protected] article reçu le 15 juin, accepté le 30 août 2010. © 2010 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.

Inborn errors of aminoacid metabolism Majority of disorders affecting aminoacid metabolism are rare diseases, most often inherited as an autosomal recessive disease, and present with metabolic disturbances and neurological manifestations; they are present at birth, but may not symptomatic for a long time or can be recognized only in adult neurology. We should suspect an inherited aminoacidopathy (IAA) in patients with neurological abnormalities especially in those patients with multisystem involvement who appear with acute symptoms leading to hospitalisation. It is of the greatest importance that the appropriate sample collection is made before starting any treatment; most emergency situations can be screened with simple test such as aminoacid chromatography. The diagnosis of a patient with an IAA is not based on a single clinical or biochemical data but rather on abnormal features taken together. Some aminoacidopathies respond to specific treatments and should be identified early particularly in emergency situation to avoid fatal outcome or irreversible neurological damage. Treatment requires restriction of dietary protein intake and the stimulation of alternative pathways. In this review, we detail most of the different disorders affecting aminoacid metabolism. Inborn errors of metabolism – aminoacid chromatography – LC/MS/MS – neonatal screening – endogen intoxication – protein restriction diet – mental retardation.

tard dans la vie de l’enfant voire de l’adulte. La prise en charge de ces maladies est assurée par les pédiatres et a permis d’augmenter considérablement l’espérance de vie des patients diagnostiqués dans l’enfance [2]. Elle est maintenant effectuée aussi chez les adultes. La concentration en acides aminés dans les liquides biologiques est la résultante de facteurs opposés : l’apport à l’organisme (catabolisme endogène des protéines, apport alimentaire) et leur utilisation par les divers tissus (synthèse protéique, métabolisme oxydant) [3]. Les AAH sont le plus souvent des maladies d’intoxication liées à un déficit enzymatique sur la voie de dégradation des acides aminés. Elles nécessitent une prise en charge en urgence du fait de leur révélation brutale par une insuffisance hépatique ou un coma néonatal, le nourrisson ne bénéficiant plus de l’épuration par le placenta [4]. Elles peuvent être classées en deux catégories : - les enzymopathies touchant le catabolisme de l’azote aminé (uréogenèse) ou une étape du catabolisme de la

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fraction carbonée des acides aminés. Si l’anomalie se situe au niveau de l’une des premières étapes du catabolisme de l’acide aminé, celui-ci s’accumulera (phénylalanine dans la phénylcétonurie). Si l’anomalie se situe au niveau des dernières étapes de la voie métabolique, le produit qui s’accumule est un acide organique ; - les anomalies de transport membranaire atteignant la membrane plasmique des cellules (cellules tubulaires rénales et/ou entérocytes) ou les membranes intracellulaires (mitochondries, lysosomes) [3]. On distingue les aminoacidopathies au sens strict dites vraies des maladies héréditaires du métabolisme ayant un retentissement sur l’aminoacidogramme. Les « aminoacidopathies vraies », intoxications endogènes, sont caractérisées par l’accumulation d’un acide aminé, composé toxique situé en amont du déficit enzymatique et l’absence du composé biochimique en aval du déficit. Le diagnostic de certitude est effectué grâce à la seule chromatographie des acides aminés. Les plus fréquentes sont la phénylcétonurie, les tyrosinémies, l’homocystinurie et la leucinose ; de transmission autosomique récessive, elles sont caractérisées par un intervalle libre de 2 à 5 jours entre la naissance et l’apparition des signes.

2. Diagnostic des aminoacidopathies Un faisceau de signes cliniques ainsi que des tests simples orientent le praticien. Ce sont des examens urinaires parmi lesquels la recherche des caractères organoleptiques (odeur, couleur), et la réalisation de tests par bandelettes réactives indiquant le pH et la présence de corps cétoniques, des dosages plasmatiques ou sanguins (ionogramme, ammoFigure 1 – Guide diagnostique des désordres métaboliques chez le nouveau-né. Points cliniques fréquents - mauvaise alimentation - vomissements - léthargie - convulsions résistant à l’administration de glucose ou calcium - coma

Désordre métabolique

Infection

Ammoniémie

augmentée

pH et trou anionique normaux

normale

trou anionique élevé

trou anionique normal

Acidose

Anomalie du cycle de l’urée

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Acidémie organique

Amino-acidopathie ou galactosémie

niémie, bilan hépatique, glycémie, urée, créatinine, acide urique, gaz du sang). Des tests colorimétriques rapides peuvent orienter le diagnostic mais ils sont désuets et leur fiabilité est controversée : test à la dinitrophénylhydrazine pour les acides aminés ramifiés (leucine, isoleucine et allo-isoleucine), test de Brandt pour les dérivés sulfurés. Lorsque l’on suspecte une aminoacidopathie, des examens complémentaires réalisés en laboratoires spécialisés sont nécessaires. Le diagnostic biologique est avant tout biochimique, effectué essentiellement sur trois milieux, le sang, les urines et le liquide céphalorachidien (LCR). Dans un certain nombre de cas, la seule chromatographie des acides aminés (CAA) est suffisamment informative pour obtenir d’emblée le diagnostic avec une très forte présomption (« aminoacidopathies vraies »). Mais si l’aminoacidogramme est primordial, il n’est pas toujours suffisant. En effet, l’analyse des acides aminés dans les liquides biologiques permet à elle seule le diagnostic des aminoacidopathies à l’exception des cas où elles ne provoquent aucune perturbation de la concentration en acides aminés mais seulement une acidurie organique ; dans ce cas, la chromatographie des acides organiques (CAO) urinaire est de rigueur. D’autres examens seront indispensables au décours de l’exploration et/ou feront partie intégrante du bilan inaugural devant toute situation aiguë suspecte d’origine métabolique, à savoir l’ammoniémie, la lactacidémie, la glycémie et le pH (figure 1) ; d’autres examens seront effectués en aval tels le profil des acylcarnitines, le dosage de l’acide orotique urinaire… Actuellement, la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) est une technologie qui révolutionne le diagnostic des maladies héréditaires du métabolisme parmi lesquelles figurent les aminoacidopathies. À partir d’une simple tache de sang déposée sur papier buvard de type Guthrie, il est d’ores et déjà possible de réaliser le diagnostic de près de vingt maladies héréditaires du métabolisme et très probablement encore plus dans un futur proche. Le diagnostic de certitude est réalisé par étude enzymatique le plus souvent sur fibroblastes, complétée par l’étude génétique dans le cas où la mutation responsable est connue, ce qui rend possible le conseil génétique. Dans un certain nombre de pathologies, le diagnostic anténatal est possible par le dosage des métabolites dans le liquide amniotique, l’étude enzymatique ou la recherche de la mutation quand elle est connue. Le développement de la technologie MS/MS donne une impulsion sans précédent au dépistage néonatal mais il se pose de très nombreux problèmes non seulement techniques mais aussi médicaux (prise en charge des malades) et éthiques (quelles maladies dépister ?) [5]. (La figure 1 résume les principales orientations permettant le diagnostic des désordres métaboliques chez le nouveau-né).

3. Prise en charge des aminoacidopathies Le but du traitement est dans la plupart des cas d’assurer le développement d’une intelligence normale et de prévenir l’apparition des autres complications. Le nombre de ces

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maladies pouvant être traitées est faible mais s’accroît régulièrement. L’objectif thérapeutique est de normaliser le phénotype biochimique de la maladie, diminuer les produits accumulés en amont du bloc et augmenter les produits manquants en aval du bloc tout en essayant de stimuler l’activité enzymatique résiduelle par apport de cofacteur vitaminique à forte dose et d’utiliser les voies métaboliques alternatives. Le cas des formes résistantes ou non accessibles à un traitement vitaminique est plus difficile et impose un régime hypo-protidique strict appauvri en un ou plusieurs des acides aminés en cause [6]. (Le tableau I regroupe les principales aminoacidopathies).

4. La phénylcétonurie (PCU) Elle est due à un déficit en phénylalanine-hydroxylase (PAH), enzyme permettant la transformation de la phénylalanine en tyrosine. Il en résulte donc une hyperphénylalaninémie à l’origine d’une atteinte cérébrale sévère avec retard mental, convulsions et spasticité chez les patients non traités. Ces troubles neurologiques peuvent s’associer à une hypopigmentation globale (peau pâle, cheveux blonds, yeux bleus) [7]. La tétrahydrobioptérine (BH4) est le cofacteur indispensable à la réaction d’hydroxylation ; elle doit être synthétisée puis recyclée pour que cette réaction puisse avoir lieu. L’incidence de cette maladie en France est d’environ 1/17 000. La PCU est transmise sur le mode autosomique récessif. Environ 500 mutations ont été décrites mais la corrélation génotype/phénotype est imparfaite. L’identification des mutations du gène de la PAH des patients phénylcétonuriques permet d’une part d’effectuer une corrélation génotype/phénotype et d’identifier si l’enfant est porteur d’une mutation dont l’effet sur le phénotype est connu, et d’autre part de mettre en évidence le caractère BH4 sensible lié à certaines mutations dont la liste n’est pas encore exhaustive. Cependant, bien que l’analyse génotypique soit importante, peu de laboratoires en France peuvent la réaliser et les données génotypiques ne modifient pas l’attitude thérapeutique initiale. Depuis le début des années 1970, la PCU fait l’objet d’un dépistage néonatal systématique coordonné par l’Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant (AFDPHE). Il repose sur le dosage de la phénylalanine plasmatique à partir d’un prélèvement sanguin réalisé à J3 sur papier buvard de type Guthrie [8]. Le dépistage néonatal est positif lorsque la phénylalaninémie est supérieure ou égale à 3 mg/100 ml (180 μmol/l). Dans le cadre du dépistage, le dosage de la phénylalanine est réalisé en première intention par fluorimétrie : la phénylalanine réagit avec la ninhydrine en présence de cuivre pour former un complexe fluorescent. Lorsqu’un contrôle s’avère nécessaire, la phénylalaninémie est déterminée par une méthode enzymatique (QuantaseTM) à la phénylalaninedéshydrogénase. Après le dépistage, le diagnostic de confirmation est réalisé par des centres spécialisés dans le traitement de la phénylcétonurie et comprend un contrôle de la phénylalaninémie et une étude systématique du métabolisme de la BH4 (voies de synthèse et de recyclage). Une fois le diagnostic confirmé, la prise en charge thérapeutique dépend de la concentration plasmatique de phénylalanine. On parle de PCU typique et atypique

pour des concentrations de phénylalanine, supérieures ou égales à 20 mg/100 ml (1 200 μmol/l) et comprises entre 10 et 20 mg/100 ml (600-1 200 μmol/l), respectivement. La distinction entre ces deux groupes est importante car ces patients n’ont pas la même tolérance à la phénylalanine dans leur régime et n’auront pas le même niveau de réponse à des doses pharmacologiques de BH4. Cependant ces deux formes nécessitent un régime restrictif contrôlé. Lorsque les concentrations sont comprises entre 3 et 10 mg/100 ml (180-600 μmol/l), on parle d’hyperphénylalaninémie modérée [7]. L’objectif de la prise en charge est d’obtenir un devenir neurologique, mental et social strictement normal chez les patients atteints. Le traitement repose sur un régime appauvri en phénylalanine jusqu’à l’âge de 10 ans avec contrôle régulier de la phénylalaninémie qui doit toujours être comprise entre 2 et 5 mg/100 ml (120-300 μmol/l). Le régime est ensuite élargi car la tolérance neurologique à la phénylalanine est meilleure. En France, il est recommandé de maintenir une concentration inférieure ou égale à 15 mg/100 ml (900 μmol/l) jusqu’à 18 ans et à 20-22 mg/100 ml (1 2001 320 μmol/l) au-delà. Enfin, un grand nombre de patients ayant une PCU par déficit en PAH et non en BH4 présentent tout de même une sensibilité au BH4. Chez ces patients, l’addition de BH4 au régime permet une diminution de la phénylalanine plasmatique de 30 à 70 %. Cette sensibilité au BH4 se définit par une diminution de la phénylalanine plasmatique de 30 % par rapport à la concentration initiale, après une charge de 20 mg/kg de BH4 (test au BH4) [7]. Il a par ailleurs été observé des embryo-fœtopathies hyperphénylalaninémiques chez des femmes ayant une PCU non traitée pendant leur grossesse, alors qu’un contrôle de la concentration plasmatique de phénylalanine pendant la grossesse permet d’obtenir des enfants tout à fait normaux. Les jeunes filles doivent donc être suivies et ne jamais être perdues de vue, même et surtout à l’âge adulte. En France, plus de 80 % des femmes atteintes de PCU suivent un régime pré-conceptionnel et pendant toute la grossesse [7]. Le devenir normal à l’âge adulte dépend de plusieurs facteurs : la précocité de la prise en charge initiale, la poursuite du régime strict jusqu’à 10 ans, le respect du régime et la qualité du suivi diététique, qui est d’autant plus difficile que la PCU est sévère.

5. La tyrosinémie de type I La tyrosinémie héréditaire de type I est due à un déficit en fumarylacétoacétase dans la voie de dégradation de la tyrosine. L’accumulation des composés en amont, fumarylacétoacétate et maléylacétoacétate, sont à l’origine des manifestations hépato-rénales observées dans cette maladie. Ces composés sont dégradés en succinylacétone éliminée dans les urines. La succinylacétone est un puissant inhibiteur d’une enzyme, l’acide delta-aminolévulinique déshydratase, induisant une accumulation d’acide delta-aminolévulinique à l’origine de manifestations « porphyrie-like ». Sa prévalence est estimée à 1 cas sur 2 millions.

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Tableau I – Les principales amino-acidopathies.

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Maladie

Enzyme déficitaire

Incidence (i) Prévalence (p) / génétique

Cofacteur

Clinique

Diagnostic biologique

Traitement

- Oligophrénie phénylpyruvique - Retard mental - Dépigmentation

Hyperphénylalaninémie (CAA)

- Régime pauvre en Phe jusqu’à 10 ans, élargi ensuite - +/- BH4

- Défaillance hépatique - Syndrome de Fanconi - Neuropathie périphérique

- Tyrosinémie modérée - Delta-aminolévulinate urinaire (CAA) - Succinylacétone urinaire (CAO)

- NTBC - Régime pauvre en Phe et Tyr

Thiamine

- Vomissements - Léthargie - Hypertonicité

- Augmentation Leu, Val, Ile (CAA) - +/- allo-isoleucine (CAA)

- Régime limité en acides aminés ramifiés

p : 1/60 000 à 1/350 000

Vitamine B6

- Cassure courbe poids - Retard mental - Anomalies oculaires vers 3 ans - Episodes thrombo-emboliques - Hypertension

- Augmentation Homocystéine (> 100 μmol/l) et Met (CAA)

- Vitamine B6 + acide folique - En cas d’échec : régime pauvre en Met, + bétaïne, vitamines B12 et C

Méthylmalonyl-CoAmutase

i : 1/50 000

Vitamine B12

- Coma acido-cétosique - Retard mental - Atteinte des noyaux gris centraux - Insuffisance rénale

- Augmentation acides méthylmalonique, 3-OH-propionique et méthylcitrique (CAO) - Propionylcarnitine (acylcarnitines) - Augmentation Gly, Ala (CAA)

- Vitamine B12 - En cas d’échec : régime hypoprotidique strict, carnitine, métronidazole

Acidurie propionique (glycynémie cétosique)

Propionyl-CoAcarboxylase

i : 1/100 000

Biotine

Non spécifique

- Augmentation acides 3-OH- propionique et méthylcitrique (CAO) - Propionylcarnitine (acylcarnitine) - Augmentation Gly, Ala (CAA)

- Régime hypoprotidique strict - Carnitine - Métronidazole

Acidurie glutarique type I

Glutaryl-CoAdéshydrogénase

i : 1/50 000

- Régression psychomotrice - Coma

- Augmentation acides glutarique et 3-OHglutarique (CAO) - Glutarylcarnitine (acylcarnitines) (anomalies métaboliques présentes de façon variable)

- Régime limité en Lys et Trp - Carnitine

Hyperglycinémie sans cétose

Complexe de clivage de la glycine

- Encéphalopathie épileptique - Retard mental

- Augmentation Gly dans le plasma et le LCR (15 à 30 N) (CAA) - Rapport glycine LCR/plasma > 0.06 (N < 0.04)

- Benzoate de sodium - Dextrometorphan (évolution défavorable)

Phénylcétonurie

Phénylalaninehydroxylase

i : 1/10 000 500 mutations

Tyrosinémie type I

Fumaryl-acétoacétase

i : 1/100 000 30 mutations

Leucinose

Alphacétodécarboxylases des acides aminés ramifiés

i : 1/150 000

Homocystinurie

Cystathionine-bêtasynthase

Acidurie méthylmalonique

BH4

OCT

CPS-1 et NAGS Déficits du cycle de l’urée ASS

ASL

arginase

Incidence cumulée : 1/20 000 à 1/25 000 Le plus fréquent : déficit en OCT (transmission liée à l’X) : 1/14 000

- Formes néonatales : rUSPVCMFTEFMBDPOTDJFODF TPNOPMFODF  coma) rSFGVTEFCPJSF WPNJTTFNFOUT rUSPVCMFTEVUPOVT rNPVWFNFOUTBOPSNBVY DPOWVMTJPOT - Formes tardives : rUSPVCMFTEJHFTUJGT OFVSPMPHJRVFT  pseudo- psychiatriques - Déficit intellectuel sévère - Paraplégie spastique - Tremblements - Vomissements

- Hyperammoniémie - Augmentation Gln (CAA) - Diminution Cit (CAA) - Acidurie orotique - Hyperammoniémie - Augmentation Gln (CAA) - Diminution Cit (CAA) - Acide orotique N - Hyperammoniémie - Augmentation Cit, Gln (CAA) - Diminution Arg (CAA) - Acidurie orotique - Hyperammoniémie - Présence acide argininosuccinique (CAA) - Acidurie orotique - Hyperammoniémie inconstante - Augmentation Arg (CAA)

- Limiter les apports protéiques - Arginine - Benzoate de sodium et/ou phénylbutyrate de sodium - Carbamylglutamate (déficit en NAGS)

- Apports hydriques > 5 l/j - Alcalinisation des urines - D-pénicillamine

- Glycine

- Cystine dans les leucocytes

- Augmentation urinaire passive Cys, Orn, Lys, Arg (CAA) - Analyse des calculs

- Hypoglycinémie - Diminution du méthyltétrahydrofolate dans le LCR

Hyperprolinémie (CAA)

- Retard staturo-pondéral - Syndrome polyuro-polydipsique - Tubulopathie proximale - Accumulation cystine

- Lithiase récidivante - Colique néphrétiques - Dysurie - Hématurie

- Atteinte neurologique sévère

- Manifestations neurologiques - Convulsions - Anomalies rénales

Vitamine B6

- Cystéamine - Indométacine

- Hyperammoniémie - Hyperornithinémie - Homocitrullinurie - Acidurie orotique - Coma - Hypotonie - Convulsions - Paraplégie spastique

- Régime pauvre en protéines - Apport Arg et Cit

- Hyperammoniémie inconstante - Augmentation Orn (CAA) Atrophie gyrée de la choroïde et de la rétine (myopie, cataracte pouvant aller jusqu’à la cécité)

- Vitamine B6 - En cas de résistance : régime pauvre en protéines

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C’est une maladie cliniquement hétérogène offrant un large spectre phénotypique lié à l’accumulation de métabolites toxiques ayant des retentissements généraux. La forme infantile précoce aiguë débute entre 15 jours et 3 mois de vie par un syndrome de nécrose hépato-cellulaire associé à une tubulopathie ; la maladie peut débuter plus tardivement par un rachitisme vitaminorésistant [9]. Des cas d’hyperinsulinisme avec hypoglycémie de la petite enfance dans un contexte d’hépatite aiguë liée à des anomalies histologiques du pancréas favorisées par l’accumulation de métabolites toxiques ont également été décrits [10]. Non traitée, la maladie aiguë peut se compliquer de crises tyrosinémiques avec des accès de polynévrite de type porphyrique et de dystonie qui peuvent exceptionnellement être révélatrices. L’apparition d’hépatomes malins est fréquente. Le diagnostic est évoqué devant une augmentation de la tyrosinémie parfois associée à une augmentation de la méthioninémie, reflet de l’insuffisance hépatique. Généralement on met également en évidence une excrétion urinaire élevée d’acide delta-aminolévulinique (dosages spécifiques) ainsi qu’une augmentation sur la CAO de l’excrétion urinaire des acides 4-hydroxyphénylpyruvique et 4-hydroxyphényllactique, reflet d’un dysfonctionnement hépatique. Mais le diagnostic spécifique de la tyrosinémie de type I repose sur la mise en évidence dans les urines de la succinylacétone. L’étude de l’activité de la fumarylacétoacétase sur fibroblastes est également possible. Le traitement repose sur le 2-(2-nitro-4-trifluoro-méthylbenzoyl) -1,3-cyclohexanedione (NTBC), qui a obtenu en 2005 l’autorisation européenne de mise sur le marché en tant que médicament orphelin pour le traitement de la tyrosinémie de type I, en association avec un régime pauvre en phénylalanine et tyrosine, afin d’éviter l’hypertyrosinémie. C’est un inhibiteur de la 4-hydroxyphénylpyruvatedioxygénase, empêchant ainsi l’accumulation des métabolites toxiques. Malgré le traitement, certains malades développent un carcinome hépato-cellulaire (surveillance par le dosage de l’alpha foetoprotéine) et requièrent une transplantation hépatique.

OAT

Transporteur mitochondrial de l’Orn (ORNT1)

Transporteur lysosomique de la cystine

Transporteur des acides aminés dibasiques

3-phosphoglycératedéshydrogénase

Proline-oxydase P5C-déshydrogénase

Atrophie gyrée de la rétine et de la choroïde

Syndrome HHH

Cystinose

Cystinurie

Déficit en sérine

Hyperprolinémie Type I Type II

p : 1/ 200 000

6. La leucinose La leucinose est due à un déficit des alpha-cétodécarboxylases des acides aminés ramifiés (leucine, isoleucine, valine). Dans la population générale, sa fréquence est de 1/150 000 naissances avec des fréquences parfois beaucoup plus importantes dans certaines populations. Elle comprend plusieurs formes. La forme classique à début néonatal se manifeste par des troubles de la conscience, un refus de boire et des signes neurologiques d’intoxication ; l’évolution sans traitement est caractérisée par une aggravation vers un coma profond associé à l’odeur caractéristique des urines (sirop d’érable), et d’authentiques crises convulsives peuvent survenir [11] caractérisées par un aspect à l’électroencéphalogramme particulier dit « rythme en peigne » [12]. La forme subaiguë à révélation un peu plus tardive se présente comme une encéphalopathie avec retard mental, hypotonie majeure, rejet de la tête en arrière et atrophie cérébrale d’évolution extrêmement sévère. La forme intermittente peut survenir REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 //

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à tout âge et se présente comme des accès de coma acido-cétosique à répétition. L’exceptionnelle forme thiamine-sensible est caractérisée par la normalisation en quelques jours de la leucinémie grâce à l’administration de thiamine. Dans toutes ces formes, le diagnostic repose sur l’élévation plasmatique et urinaire de leucine, isoleucine et valine, avec présence d’allo-isoleucine issue de la tautomérisation de l’isoleucine, notée parfois seulement au cours des accès dans les formes intermittentes. Le traitement d’urgence de la forme aiguë repose sur l’épuration exogène (dialyse, hémofiltration) et/ou endogène (régime hypercalorique sans acides aminés ramifiés qui doit être poursuivi à vie). Tout écart important même bref peut entraîner une décompensation aiguë parfois mortelle quand elle s’associe à une hypertension intracrânienne et à une atteinte des noyaux gris centraux. Le traitement au long cours consiste en un régime diététique strictement limité en acides aminés ramifiés. Le diagnostic anténatal est possible [13].

7. L’homocystinurie L’homocystinurie classique est la deuxième aminoacidopathie par ordre de fréquence après la phénylcétonurie, son incidence variant entre 1/60 000 et 1/344 000. C’est une aminoacidopathie constitutionnelle caractérisée par une augmentation d’homocystéine plasmatique. Elle est due au déficit en cystathionine-bêtasynthase (CBS) qui intervient dans le catabolisme des acides aminés soufrés en particulier de la méthionine. L’ensemble des symptômes est dû à l’accumulation dans l’organisme de l’homocystéine. Le tableau clinique associe des signes ophtalmologiques, neurologiques, orthopédiques et vasculaires (risque thrombotique lié à l’accumulation d’homocystéine), le déficit métabolique pouvant aussi s’accompagner de perturbations de l’hémostase notamment d’une diminution du facteur VII. Les patients ne présentent aucun signe à la naissance. Sans traitement, la maladie est progressive. Les anomalies oculaires incluent une ectopie du cristallin (85 % des cas) avec une forte myopie et les anomalies squelettiques peuvent être variées (genu valgum, pied creux, cyphose ou scoliose, ostéoporose). Les thromboses, touchant les grosses et petites artères et veines, sont la cause la plus importante de morbidité et mortalité. Un déficit intellectuel peut survenir dans les deux premières années de vie. Des troubles psychiatriques significatifs sont retrouvés dans 51 % des cas. L’atteinte du foie, des cheveux et de la peau a aussi été décrite [14]. En dehors de la période néonatale, le diagnostic est évoqué chez un sujet arachnodactyle présentant un retard mental et un taux élevé d’homocystéine [15]. L’identification se fait par la mise en évidence d’une concentration élevée en homocystéine plasmatique dès 100 μmol/l accompagnée d’une augmentation de la méthioninémie. Le diagnostic est confirmé par la mesure d’activité enzymatique de la CBS qui se révèle diminuée. La maladie se transmet sur le mode autosomique récessif ; le gène est situé sur le chromosome 21 (21q22.3) [16]. Le diagnostic prénatal est effectué par dosage enzymatique de la CBS sur culture d’amniocytes et/ou sur les villosités choriales.

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Le diagnostic est évoqué chez le petit enfant ou l’adolescent et rarement chez l’adulte. La prise en charge a pour objectif thérapeutique la normalisation du phénotype biochimique de la maladie par diminution de l’homocystéine et de la méthionine en amont du bloc enzymatique tout en augmentant en aval la cystathionine et la cystéine [6]. L’activité enzymatique résiduelle et les voies métaboliques alternatives sont stimulées par apport de vitamine B6 à forte dose. Les formes résistantes à la vitamine B6 nécessitent un régime hypo-protidique strict avec apport contrôlé de méthionine. Ce traitement permet uniquement la diminution des risques thromboemboliques ; l’augmentation de l’épaisseur de la paroi artérielle et l’ostéoporose, dont le mécanisme n’est pas élucidé, ne sont pas sensibles à ce traitement. Une hyperhomocystéinémie modérée peut être retrouvée en dehors de toute homocystinurie. L’homocystéine exerce des effets délétères au niveau de la paroi vasculaire et particulièrement des cellules endothéliales, par diminution de la biodisponibilité du monoxyde d’azote, augmentation du stress oxydant et induction de mécanismes proathérogènes. De plus, la majorité des études épidémiologiques ont démontré que l’hyperhomocystéinémie modérée est un facteur de risque indépendant d’accidents cardio- et cérébro-vasculaires ischémiques d’origine thromboembolique. Dans ce contexte les patients présentant un déficit en folates ou vitamines B peuvent être traités par ces vitamines. En revanche, l’intérêt d’un traitement vitaminique en prévention primaire et secondaire des sujets ayant une homocystéinémie normale ou légèrement élevée reste encore à élucider [17].

8. Les aciduries organiques Si l’enzyme impliquée est distale dans la voie de dégradation, il peut y avoir accumulation d’acides aminés mais aussi d’acides organiques produits à partir de dérivés du coenzyme A (CoA). On parle d’acidémie ou d’acidurie organique (méthylmalonique, propionique, glutarique…) car souvent le diagnostic est posé à partir de dosages urinaires [6].

8.1. L’acidémie méthylmalonique L’acidurie méthylmalonique isolée, de transmission récessive autosomique, est liée à un déficit en méthylmalonyl-CoA-mutase, enzyme commune au catabolisme des valine, isoleucine, méthionine et thréonine transformant le méthylmalonate en succinate. La maladie s’exprime le plus souvent dans la période néonatale par des comas acidocétosiques avec déshydratation, hyperammoniémie et leucothrombopénie. Une forme subaiguë s’exprime dans la petite enfance par des vomissements, une hypotonie, un retard de croissance staturo-pondérale et psychomoteur. Une forme tardive se présente sous forme de comas acidocétosiques récurrents. Les complications sont le retard psychomoteur et de croissance, les pancréatites, le développement d’une néphropathie glomérulo-interstitielle et l’atteinte aiguë des noyaux gris centraux avec syndromes extrapyramidaux. Le diagnostic repose sur la CAO urinaire et le profil des acylcarnitines plasmatiques qui montrent l’accumulation d’acide méthylmalonique et

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de proprionylcarnitine. La CAA montre une hyperglycinémie. Il y a généralement une hypocarnitinémie libre et totale profonde. Le diagnostic de groupe est confirmé par le dosage enzymatique de la méthylmalonate-CoAmutase et l’étude des groupes de complémentation. Le traitement consiste en un régime hypoprotidique sévère à poursuivre à vie, associé à la carnitine et aux antibiotiques intestinaux pour détruire la flore propiogène. Les formes compliquées d’une insuffisance rénale doivent faire envisager la transplantation rénale isolée ou combinée à la transplantation hépatique. Le diagnostic anténatal est possible [18]. Parfois, l’acidurie méthylmalonique est associée à une homocystinurie. Elle est alors révélée par l’association d’une excrétion anormale d’acide méthylmalonique et de ses composés, et l’élévation de l’homocystine plasmatique libre ou totale (supérieure à 100 μmoles/l) avec une méthionine plasmatique normale ou basse. La découverte d’une telle association doit faire rechercher une anomalie d’absorption, de transport, de capture ou du métabolisme intracellulaire de la vitamine B12, dont le dérivé méthylcobalamine est le cofacteur de l’homocystine-méthyltransférase, alors que le dérivé adénosylcobalamine est le cofacteur de la méthylmalonate-CoA-mutase [18].

8.2. La glycinémie cétosique ou acidémie propionique Elle est liée à un déficit en propionyl-CoA-carboxylase. Cliniquement, la maladie, très proche de l’acidurie méthylmalonique, débute le plus souvent en période néonatale par un coma acidocétosique avec hyperammoniémie, leucothrombopénie et convulsions. Parfois, la maladie commence plus tard par des accès récurrents de coma ou une hypotonie, des troubles digestifs et un déficit intellectuel. Il existe des décompensations métaboliques aiguës mais les complications principales sont les atteintes du système nerveux (noyaux gris centraux), les myocardiopathies et les pancréatites aiguës. L’acidémie propionique est une affection transmise sur le mode récessif autosomique. Elle est due à des mutations portant sur les gènes des deux sous-unités alpha ou bêta de l’enzyme, des formes non distinguables cliniquement. Quelques formes sont sensibles à la biotine, cofacteur de la propionyl-CoA-carboxylase. Le diagnostic repose sur la CAO urinaire et le profil des acylcarnitines plasmatiques montrant l’acide propionique et ses dérivés caractéristiques. Le traitement, très difficile, repose sur un régime hypoprotidique très strict, la carnitine et des cures alternées d’antibiotiques intestinaux pour détruire la flore propiogène. Certaines formes très sévères ont bénéficié d’une transplantation hépatique. Le diagnostic anténatal est possible [19].

8.3. L’acidurie glutarique de type I Le déficit en glutaryl-CoA-déshydrogénase est une maladie neuro-métabolique de transmission autosomique récessive, due à des mutations sur le gène codant pour la glutaryl-CoA-déshydrogénase ; son incidence est estimée à 1/50 000 nouveau-nés caucasiens. Le gène est localisé sur le chromosome 19p13.2. La glutaryl-CoA-déshydrogénase est une enzyme mitochondriale primordiale dans la voie catabolique commune aux acides aminés L-tryptophane,

L-lysine et L-hydroxylysine. L’acidurie glutarique de type I débute dans la première année de vie et se manifeste par une régression psychomotrice avec ataxie et des mouvements dystoniques ; la maladie peut aussi se révéler brutalement par un coma et des convulsions ; il existe parfois une macrocéphalie [20].

8.4. L’acidurie glutarique de type II Le déficit multiple des déshydrogénases à FAD (flavineadénine-dinucléotide), connu également sous le nom d’acidurie glutarique de type II, est lié à une anomalie de l’ETF (electron transfer flavoprotein) ou de l’ETF-déshydrogénase. Ces déficits bloquent non seulement l’oxydation des acides gras mais aussi l’oxydation des acides aminés ramifiés, de la lysine et de l’acide glutarique.

9. Aminoacidopathie et trouble des neurotransmetteurs 9.1. L’hyperglycinémie sans cétose La glycine, acide aminé indispensable à la synthèse des protéines et de nombreux composés biochimiques (créatine, porphyrines, purines, glutathion, sérine…), est également un neurotransmetteur inhibiteur dans la moelle épinière et le tronc cérébral et un co-activateur du récepteur du glutamate dans le cortex. L’hyperglycinémie sans cétose est une maladie autosomique récessive caractérisée par l’accumulation massive de glycine dans le sang et le système nerveux central du fait d’un déficit du complexe de clivage de la glycine (GCS) ; c’est un complexe multienzymatique constitué de quatre sous unités (L, P, T et H) dont tous les gènes ont été clonés. Chez les patients atteints d’hyperglycinémie sans cétose, la majorité des mutations concernent la protéine P (également appelée glycine-décarboxylase). La forme classique est de révélation néonatale et se manifeste par une encéphalopathie épileptique sévère avec survenue d’apnées au cours de la première semaine de vie. Dans les formes tardives, il existe un retard psychomoteur profond et une épilepsie réfractaire, souvent une hypotonie dans la petite enfance, puis un retard mental parfois très modéré ainsi que des épisodes de troubles du comportement à type d’accès de violence apparaissant dans l’enfance ou l’adolescence ; mouvements choréiques, ataxie ou crises d’épilepsie ont été également observés. Le diagnostic biologique d’hyperglycinémie sans cétose repose avant tout sur le dosage simultané de la glycine dans le plasma et le liquide céphalorachidien (LCR), 15 à 30 fois la normale et sur la mesure du rapport des concentrations LCR/plasma dont la valeur normale est inférieure à 0,04. Dans les formes typiques néonatales, on retrouve des ratios généralement supérieurs à 0,08 alors que dans les formes de début tardif, les ratios sont souvent légèrement supérieurs à 0,04 voire normaux. L’interprétation de ce ratio n’a de valeur que pour des prélèvements de LCR et de plasma effectués simultanément et s’il existe une hyperglycinémie et une hyperglycinorachie. Le diagnostic peut être confirmé par la mesure de l’activité enzymatique du complexe de clivage sur fibroblastes ou ponction biopsie hépatique et le cas échéant par l’étude génétique (en général de la sous-

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unité P). Le traitement associe le benzoate de sodium, qui facilite l’excrétion urinaire de la glycine sous forme d’acide hippurique, et le dextromethorphan, inhibiteur du récepteur NMDA, récepteur du glutamate [21]. Le diagnostic anténatal est possible sur les villosités choriales fraîches, par l’étude globale du système de clivage de la glycine dont la fiabilité n’est cependant pas totale, ou par la détection de la mutation quand elle est connue [22].

9.2. Le contrôle de l’hyperphénylalaninémie Chez les patients présentant un déficit en cofacteur BH4, il a pour rôle de restaurer le déficit en neurotransmetteurs dans le système nerveux central ; en effet des concentrations fortes en phénylalanine interfèrent avec le transport de précurseurs des neurotransmetteurs (tyrosine et tryptophane) dans le tissu cérébral.

10. Métabolisme des acides aminés et ammonium, produit de dégradation Les enzymes du cycle de l’urée sont impliquées dans la détoxication de l’ion ammonium, substance neurotoxique dont l’accumulation est dangereuse pour le cerveau ; cinq acides aminés sont impliqués : ornithine, citrulline, acide argininosuccinique, arginine et aspartate. Les déficits enzymatiques du cycle de l’urée sont les affections héréditaires du métabolisme les plus fréquentes, leur incidence cumulée est de 1/20 000. Ces pathologies se révèlent essentiellement dans la période néonatale ou dans la petite enfance mais de nombreux cas révélés ou diagnostiqués à l’âge adulte ont été rapportés [23]. Un retard mental ou des difficultés d’apprentissage associés ou non à certains signes digestifs peuvent être les seuls signes cliniques de présentation. Lors d’une infection ou tout autre épisode récurrent, l’enfant peut décompenser en coma. Le diagnostic est posé par la mise en évidence d’une hyperammoniémie généralement supérieure à 200 μmol/l et par des anomalies de la CAA. La prise en charge en urgence des déficits du cycle de l’urée repose sur la mise en place d’une nutrition entérale sans protéines, le maintien d’un anabolisme suffisant, le maintien de l’équilibre hydroélectrolytique, l’entretien du cycle de l’urée par administration d’arginine ou de citrulline, l’élimination de l’ammonium par administration de benzoate de sodium ou de phénylbutyrate de sodium et éventuellement, selon l’état clinique du malade, une épuration extra-rénale [24].

Il peut conduire à une maladie symptomatique de gravité variable allant du simple dégoût pour les protéines, aux vomissements chroniques, retard de croissance, hypotonie, retard psychomoteur, accès de comas hyperammoniémiques ou d’anomalies psychiatriques. Les mutations avec activité résiduelle donnent chez le garçon hémizygote des comas hyperammoniémiques tardifs, mimant le syndrome de Reye, ou une encéphalite, parfois découverte très tard à l’âge adulte. Le diagnostic repose sur l’hyperammoniémie et sur la CAA montrant l’hypocitrullinémie majeure associée à l’élévation de glutamine, alanine et lysine. Il existe le plus souvent une excrétion élevée d’acide orotique au moment de la décompensation. Un arbre généalogique suggestif d’une affection liée à l’X est très évocateur. La confirmation du diagnostic nécessite le dosage enzymatique sur biopsie hépatique ou intestinale. L’analyse moléculaire du gène est indispensable pour l’enquête familiale y compris des adultes bien portants, le diagnostic anténatal se fait également par cette technique. Un régime hypoprotidique strict ou adapté à la tolérance et la supplémentation en citrulline, arginine, benzoate et phénylbutyrate de sodium est de rigueur. Certaines formes sévères ont été traitées avec succès par transplantation hépatique [25].

10.1.2. Carbamoylphosphate-synthétase-1 (CPS-1) Ce déficit est observé spécifiquement dans le foie et l’intestin, et est à l’origine d’une hyperammoniémie congénitale et d’un défaut de synthèse de la citrulline. La maladie débute le plus souvent en période néonatale par un coma hyperammoniémique, parfois associé à une acidocétose, soit plus rarement dans l’enfance par des comas hyperammoniémiques récurrents ou par une symptomatologie chronique de vomissements, aversion pour les protéines, hypotonie, déficit intellectuel et cassure de la courbe de croissance staturo-pondérale. C’est une maladie à transmission autosomique récessive. Le diagnostic est suspecté devant l’hyperammoniémie, l’élévation de la glutamine plasmatique et l’abaissement de la citrulline. Il doit être confirmé par le dosage enzymatique sur biopsie hépatique ou intestinale. Le diagnostic anténatal n’est possible que dans le cas où la mutation a été identifiée. Le traitement repose sur un régime hypoprotidique strict à poursuivre à vie avec une supplémentation en citrulline, arginine, benzoate et phénylbutyrate de sodium. Certaines formes répondent au traitement par le carbamylglutamate et doivent être distinguées du déficit en acétylglutamate-synthétase qui entraîne un défaut d’activation de la CPS-1 [26].

10.1.3. N-acétylglutamate-synthétase (NAGS)

10.1. Déficits en enzymes mitochondriales 10.1.1. Ornithine-carbamyl-transférase (OCT) Déficit enzymatique le plus fréquent (1/14 000), il est transmis sur le mode récessif ou dominant lié à l’X. Il s’exprime chez les garçons hémizygotes, lorsqu’il est complet, par un coma hyperammoniémique néonatal très grave, le plus souvent mortel. Chez les filles, la gravité de la maladie est très variable en fonction du degré d’inactivation de l’X muté. Le déficit est soit asymptomatique, soit donne lieu à l’excrétion d’acide orotique (spontanément ou après charge en protides), ce qui permet de reconnaître les conductrices.

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Affection très rare, de prévalence inconnue et entraînant une hyperammoniémie, elle peut débuter à n’importe quel âge, mais la présentation néonatale semble la plus fréquente. Les manifestations cliniques sont variables mais les plus fréquentes incluent vomissements, hyperactivité ou léthargie, diarrhée, difficultés d’alimentation, épilepsie, hypotonie, retard du développement psychomoteur et détresse respiratoire. L’hyperammoniémie est souvent sévère et peut entraîner un coma. La forme primaire de la maladie se transmet sur un mode autosomique récessif et est due à des mutations du gène NAGS (17q21.31), ce qui entraîne une perte totale ou partielle de l’activité de la

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NAGS. Le produit du gène, le N-acétylglutamate, est un activateur allostérique de la CPS-1, l’enzyme catalysant la première étape de l’uréogenèse. Le déficit en NAGS peut aussi être secondaire à certains troubles des acides organiques, du métabolisme des acides gras ou à un traitement par l’acide valproïque. Le diagnostic peut être suspecté après mise en évidence d’une diminution de l’activité hépatique de la NAGS et peut être confirmé par analyse génétique. Le principal diagnostic différentiel est le déficit en CPS-1. Le traitement des patients ayant un déficit en NAGS consiste en l’administration quotidienne de N-carbamyl-L-glutamate (NCLG), un analogue structural du N-acétylglutamate qui active la CPS-1. Le NCLG a reçu en 2003 une autorisation européenne de mise sur le marché en tant que médicament orphelin pour le traitement du déficit. Dans la plupart des cas, un traitement précoce par NCLG (i.e. avant l’apparition des séquelles neurologiques définitives) permet un développement psychomoteur normal et offre une excellente qualité de vie. Bien que la sévérité de la maladie soit variable, le pronostic sans traitement peut être sombre avec un déficit neurologique [27].

10.2. Déficits en enzymes cytosoliques

vomissements chroniques ou des troubles du comportement, soit plus tardivement par des comas hyperammoniémiques tardifs ou des troubles du comportement faisant évoquer des diagnostics psychiatriques. On note souvent une hépatomégalie importante et une trichorrhexie noueuse. Le diagnostic repose sur l’hyperammoniémie et les CAA plasmatique et urinaire qui montrent l’accumulation d’acide argininosuccinique (AAS) et une acidurie orotique. Le traitement repose sur un régime hypoprotidique strict à poursuivre à vie, ainsi qu’une supplémentation en arginine, et éventuellement en benzoate de sodium ou phénylbutyrate de sodium. Le diagnostic anténatal est possible par le dosage direct de la citrulline et de l’AAS dans le liquide amniotique, soit par le dosage enzymatique [29].

10.2.3. Arginase L’argininémie par déficit en arginase est caractérisée par un déficit intellectuel sévère, une paraplégie spastique avec tremblements et une ataxie parfois associée à une hépatomégalie et des vomissements. L’ammoniémie est peu élevée, voire normale. L’arginine est très élevée dans l’urine, le sang et le LCR. Il existe un déficit subtotal en arginase qui peut être mis en évidence sur hémolysat globulaire [30].

10.2.1. Argininosuccinate-synthase (ASS) La citrullinémie, maladie de transmission récessive autosomique, est liée à un déficit en ASS, enzyme du cycle de l’urée dont la déficience profonde entraîne un coma hyperammoniémique avec une accumulation de citrulline, d’acide orotique et une carence en arginine (citrullinémie de type I). La maladie s’exprime le plus souvent dans la période néonatale par un coma hyperammoniémique sévère, parfois associé à une acidose lactique, ou par une révélation chronique plus tardive avec anorexie, vomissements, hypotonie, retard de croissance, retard psychomoteur et convulsions. Le diagnostic repose sur l’hyperammoniémie et la CAA plasmatique et urinaire qui montrent une élévation majeure de la citrulline, de la glutamine et de l’alanine, et un abaissement de l’arginine avec une acidurie orotique. Il existe une forme modérée de citrullinémie, caractérisée par un déficit intellectuel modéré sans accidents aigus, lié à une mutation particulière très répandue au Japon (citrullinémie de type II). Certaines mutations sont associées à une élévation très modérée en citrulline dont le rôle pathogène n’est pas clairement établi. Le traitement de la forme sévère consiste en un régime hypoprotidique sévère à poursuivre à vie, associé à une supplémentation en arginine, benzoate et phénylbutyrate de sodium. Certaines formes très sévères ont été traitées efficacement par transplantation hépatique, qui cependant ne normalise pas totalement la citrullinémie. Le diagnostic anténatal est possible [28].

10.2.2. L’argininosuccinate-lyase (ASL) L’acidurie argininosuccinique est liée à un déficit héréditaire autosomique récessif en ASL. Il s’agit d’un désordre du cycle de l’urée qui entraîne une hyperammoniémie et une carence en arginine. La maladie débute soit dans la période néonatale par un coma hyperammoniémique sévère, souvent mortel, soit dans l’enfance par une hypotonie, un retard de croissance staturo-pondérale, une anorexie, des

10.3. Les hyperornithinémies Elles peuvent être également révélées par une accumulation d’ammonium voire un coma hyperammoniémique.

10.3.1. Déficit en ornithine-aminotransférase (OAT) L’hyperornithinémie héréditaire est principalement due à un déficit en ornithine-aminotransférase mitochondriale. La maladie peut parfois se révéler en période néonatale par un coma hyperammoniémique, mais l’ammoniémie se normalise ensuite rapidement et définitivement. L’expression clinique principale est l’atrophie gyrée de la choroïde et de la rétine qui débute dans l’enfance par une myopie et une cécité nocturne, suivies d’un rétrécissement concentrique du champ visuel et l’aspect très particulier de la rétinopathie au fond d’œil. L’électrorétinogramme est très rapidement éteint. Les patients développent souvent une cataracte et deviennent presque aveugles entre l’âge de 40 et 55 ans. La plupart ont une intelligence normale, mais certains présentent un retard mental modéré et une atteinte musculaire proximale. C’est une maladie à transmission récessive autosomique. L’ornithine-aminotransférase mitochondriale est une enzyme mitochondriale qui permet la transamination de l’ornithine et de l’alpha-cétoglutarate pour former le delta-1-pyroline-5-carboxylate. La vitamine B6 est le cofacteur de cette enzyme, ce qui permet de distinguer deux formes génétiques, l’une sensible et l’autre résistante à la pyridoxine. Le diagnostic de la maladie repose sur l’élévation majeure à la CAA de l’ornithinémie et de l’ornithine urinaire, diagnostic confirmé par le dosage enzymatique sur culture de fibroblastes. Le traitement comporte un essai systématique par la pyridoxine à la dose de 500 mg à 1 g par jour pendant au moins 15 jours. Les malades sensibles normalisent leur ornithinémie et doivent être traités la vie durant. Les malades résistants peuvent être traités par un régime pauvre en protéines associé ou non à une supplémentation en proline dont l’efficacité est controversée [31].

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10.3.2. Le syndrome triple H Le syndrome de l’hyperornithinémie-hyperammoniémiehomocitrullinurie, ou triple H, est une maladie métabolique très rare, de transmission récessive autosomique. L’anomalie moléculaire réside dans un trouble de l’importation de l’ornithine dans la mitochondrie qui donne lieu secondairement à un déficit fonctionnel en ornithine-transcarbamylase et en ornithine-aminotransférase. La maladie débute soit en période néonatale soit plus tardivement dans l’enfance, voire à l’adolescence par un coma hyperammoniémique avec hypotonie et convulsions. L’évolution non traitée peut se faire vers le retard mental, une paraplégie spastique et une atteinte de la substance blanche. Chez les adultes présentant une atteinte modérée, on observe parfois une hyperammoniémie avec atteinte hépatique mais sans signes neurologiques. Le diagnostic repose sur les CAA plasmatique et urinaire et sur le dosage de l’ammoniémie montrant l’association caractéristique d’une hyperammoniémie, de l’excrétion urinaire d’homocitrulline (dérivée de la lysine), et d’une hyperornithinémie, d’ou le nom de triple H, auquel s’ajoute une excrétion urinaire élevée d’acide orotique. Le diagnostic peut être confirmé in vitro par la démonstration d’un trouble de l’importation de l’ornithine dans la mitochondrie, méthode qui sert aussi au diagnostic prénatal. Le traitement consiste en un régime pauvre en protides associé à une supplémentation en arginine et citrulline. Certains malades répondent bien à la supplémentation en ornithine (apparemment paradoxale) [32].

10.4. Le syndrome hypoornithinémiehypocitrullinémie-hypoargininémiehypoprolinémie Il est caractérisé par une hyperammoniémie paradoxale à jeun d’apparition néonatale ou dans la petite enfance, et dont l’hérédité n’est pas connue. C’est essentiellement une

maladie neurodégénérative progressive liée au déficit en delta-1-pyrroline-5-carboxylate-synthétase ; le syndrome associe déficit intellectuel, cataracte bilatérale, hyperlaxité ligamentaire et cutanée [33]. (La figure 2 résume les principales aminoacidopathies induisant une hyperammoniémie).

11. Anomalies de transport membranaire 11.1 La cystinose C’est une affection liée à un défaut de transport de cystine hors des lysosomes entraînant une accumulation lysosomique de cet acide aminé dans différents organes ; sa prévalence est estimée à 1/200 000. Trois formes cliniques de cystinose (infantile, juvénile et oculaire) ont été décrites en fonction de l’âge d’apparition et de la sévérité des symptômes. Dans la forme infantile, la plus fréquente, les premiers signes apparaissent après 3 mois, marqués par un syndrome polyuro-polydipsique et un retard de croissance staturo-pondéral important, secondaires à un syndrome tubulaire proximal généralisé (syndrome de Toni-Debré-Fanconi) avec perturbations hydro-électrolytiques sévères. L’accumulation de cystine dans différents organes est responsable d’une hypothyroïdie, d’un diabète insulino-dépendant, d’une hépato-splénomégalie avec hypertension portale, d’une atteinte musculaire et d’une atteinte cérébrale. L’atteinte oculaire, secondaire aux dépôts de cystine dans la cornée et la conjonctive, entraîne un larmoiement et une photophobie. La maladie évolue progressivement après l’âge de 6 ans vers l’insuffisance rénale terminale. La forme juvénile se déclare après l’âge de 8 ans et présente un tableau clinique de sévérité intermédiaire, l’insuffisance rénale terminale se

Figure 2 – Arbre décisionnel permettant l’exploration d’une hyperammoniémie. pH sanguin et bicarbonates

Acidose

pas d’acidose

Acides organiques urinaires

Acides aminés plasmatiques

Augmentation spécifique

Pas d’augmentation spécifique

Acide orotique urinaire

élevé

normal ou diminué

Citrulline plasmatique

Acidémie organique

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Citrullinémie

Argininémie

Acidémie argininosuccinique

Syndrome HHH

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Déficit en OCT

diminuée

normale ou augmentée

Déficit en CPS ou NAG

Hyperammoniémie transitoire du nouveau-né

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produisant après l’âge de 15 ans. Enfin, la forme oculaire se déclare chez les adultes qui sont généralement asymptomatiques et peuvent présenter uniquement une photophobie. La cystinose est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive. Le gène en cause dans la maladie, CTNS, situé sur le chromosome 17p13 et comportant 12 exons, code une protéine de membrane des lysosomes de 367 acides aminés, la cystinosine. Des mutations de ce gène ont été détectées chez des patients atteints des différentes formes cliniques de la maladie. La plus fréquente de ces mutations est une délétion de 57 kb qui est détectée chez 60 à 70 % des patients en Europe du Nord. Environ 80 mutations différentes ont été décrites, dont certaines sont retrouvées chez des individus d’origine géographique différente. Le dosage de cystine dans les leucocytes permet le diagnostic. Le diagnostic anténatal est possible par l’étude génétique si un autre enfant de la fratrie est atteint ou par mesure de l’incorporation de cystine radiomarquée dans des fibroblastes issus d’une biopsie de trophoblaste ou de prélèvement de liquide amniotique. Le traitement comporte des suppléments hydro-électrolytiques et vitaminiques, l’indométacine qui entraîne une amélioration de l’état général et de la croissance staturale, et la cystéamine qui diminue le taux de cystine leucocytaire, permettant de ralentir la progression vers l’insuffisance rénale et l’atteinte des autres organes. La transplantation rénale n’est pas suivie de récidive sur le greffon [34].

11.2. La cystinurie La cystinurie est un désordre héréditaire du transport des acides aminés dibasiques : cystine, ornithine, lysine et arginine (« COLA » des Anglo-Saxons). Le défaut du transport se traduit par une élimination urinaire excessive et un trouble de l’absorption intestinale de cystine. La maladie se manifeste par une lithiase récidivante responsable de coliques néphrétiques, dysurie, hématurie, rétention urinaire aiguë ou infection urinaire. Les calculs sont très échogènes et radio-opaques. Le diagnostic est porté devant la CAA urinaire montrant une excrétion massive des 4 acides aminés dibasiques et l’analyse des calculs. La lithiase cystinique représente 1 à 3 % de toutes les lithiases chez l’adulte et 6 à 8 % chez l’enfant. La gravité de la maladie tient au fait que la cystine est très peu soluble dans l’urine. Le régime doit être limité en sel avec des boissons abondantes. L’alcalinisation des urines avec du bicarbonate de potassium doit maintenir un pH urinaire entre 7,5 et 8. Le traitement curatif comporte la D-pénicillamine qui a cependant des effets secondaires (fièvre, rash cutané, protéinurie, diminution du goût, leucopénie, thrombopénie). L’alpha-mercatopropionylglycine a la même efficacité. Lorsque le traitement médical ne permet pas d’obtenir la fonte des calculs, la lithotripsie extracorporelle peut être indiquée, mais les calculs se fragmentent difficilement. Un traitement chirurgical est alors nécessaire [34].

12. Autres aminoacidopathies 12.1. Les défauts de synthèse de la sérine Les anomalies de la sérine sont très rares et ne sont pas systématiquement identifiées ; le tableau clinique n’est pas

totalement connu. L’atteinte neurologique est habituellement sévère avec microcéphalie congénitale et retard psychomoteur, épilepsie, tétraparésie spastique, parfois cataracte, retard de croissance et hypogonadisme. Les enzymes déficitaires sont la 3-phosphoglycérate-déshydrogénase dont le déficit a été retrouvé chez plusieurs enfants ou la 3-phosphosérine-phosphatase. Le diagnostic est effectué par la mise en évidence de l’hyposérinémie et de l’hypoglycinémie associées à une diminution du méthyltétrahydrofolate dans le LCR, complété par le dosage de l’activité enzymatique dans les fibroblastes. La normalisation de la sérinémie est obtenue par supplémentation en sérine associée à la glycine en cas de persistance des convulsions. Le pronostic est favorable chez les enfants traités en anténatal.

12.2. L’hyperprolinémie L’hyperprolinémie est une anomalie du métabolisme de la proline caractérisée par des concentrations élevées de proline dans le plasma et les urines. La prévalence est inconnue. L’affection est généralement considérée comme bénigne, mais son association avec des anomalies rénales, des crises d’épilepsie et d’autres manifestations neurologiques ainsi qu’avec certaines formes de schizophrénie a été rapportée. Elle se transmet sur le mode autosomique récessif et est due à des mutations du gène de la prolinedéshydrogénase ou de la proline-oxydase respectivement dans les hyperprolinémies de type I ou II ; une hyperprolinémie de type III a été décrite. Certains acides aminés ne sont pas retrouvés chez le sujet normal. C’est le cas de l’homocystine, de l’acide argininosuccinique ; d’autres acides aminés se retrouvent plus rarement, il s’agit de la sulfocystéine dans le déficit en sulfite-oxydase et de l’acide pipécolique dans les maladies peroxysomiques.

13. Conclusion Le métabolisme des acides aminés est complexe car il présente de nombreux niveaux de régulation, dépend du métabolisme de nombreuses vitamines et est en interrelation avec différents organes ; il est aussi très dépendant des conditions physiologiques et nutritionnelles. Un grand nombre de pathologies en découle, se présentant sur un mode aigu ou chronique, et dont une grande partie demeure létale. La qualité du traitement est liée à la rapidité du diagnostic et à la coopération solide entre cliniciens et biochimistes spécialisés ; les traitements sont le plus souvent diététiques et parfois médicamenteux. Du fait du développement des techniques de dosage notamment de type MS/MS, on assiste actuellement à l’augmentation du nombre de maladies traitables et à la reconnaissance de formes moins graves à révélation plus tardive à l’adolescence voire à l’âge adulte. Ce sont des pathologies pouvant être rencontrées à tout âge et dont l’expression clinique est polymorphe ; elles nécessitent une surveillance étroite souvent de type « nutrition thérapeutique » qui a fait la preuve de son efficacité [35]. En l’absence de surveillance, apparaissent des carences nutritionnelles notamment en acides aminés, le rôle du diététicien et l’éducation thérapeutique sont de ce fait

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prépondérants. Grâce notamment aux associations de patients, la prise en charge est en perpétuelle évolution. De nouveaux traitements voient le jour, c’est le cas de l’une des aminoacidopathies la plus anciennement reconnue,

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