Les immunoglobulines intraveineuses dans les polymyosites et les dermatomyosites

Les immunoglobulines intraveineuses dans les polymyosites et les dermatomyosites

Rev Med Interne 1999 ; 20 Suppl 4 : 436-9 © Elsevier, Paris Mise au point Les immunoglobulines intraveineuses dans les polymyosites et les dermatomy...

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Rev Med Interne 1999 ; 20 Suppl 4 : 436-9 © Elsevier, Paris

Mise au point

Les immunoglobulines intraveineuses dans les polymyosites et les dermatomyosites P. Cherin, S. Herson Service de medecine interne, hapital de la Pitie-Salpetriere, 47-83. bd de I'Hopital, 75651 Paris cedex 13. France

Resume Propos. - Les polymyosites et dermatomyosites sont des maladies musculaires inflammatoires d'etiolcgie inconnue, rnediees par un mecanisme dysimmunitaire, cytotoxique dirige contre la fibre musculaire dans la polymyosite, humoral dirige contre les vaisseaux musculaires dans la dermatomyosite. Actualites, points forts, - Le traitement de premiere intention des polymyosites et dermatomyosites repose encore a l'heure actuelle sur la corticotherapie, De nouvelles therapeutiques ont ete rapportees ces dix dernieres annees dans les myosites severes resistantes aux traitements c1assiques. Perspectives, projets. - Nous rapportons notre experience des imrnunoglobulines intraveineuses humaines polyvalentes dans Ie traitement des polymyosites et dermatomyosites et discutons de leurs mecanismes d'action possibles, et de leur place exacte dans I'arsenal therapeutique de ces maladies auto-immunes. © 1999 Elsevier, Paris polymyoslte I dermatomyoslte Ilmmunogiobulines Intravelneuses Summary - Intravenous Immunoglobulin In polymyositis and dermatomyositis. Purpose. - Polymyositis (PM) and dermatomyositis (DM) are inflammatory idiopathic myopathies of dysimmune origin. Studies have shown two different pathogenic mechanisms: a primitive vascular mechanism mediated mainly by a humoral mechanism responsible for a muscular ischemia in juvenile DM: and a primitive injury of muscle cells mediated by a cytotoxic cellular mechanism. directed against the myofibrillae, ~~

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Current knowledge and key points, - Oral corticosteroids are the treatment of first choice in patients with PM/DM. This therapy has transformed the prognosis of these diseases. The efficacy of polyvalent human intravenous immunoglobulin (IVIG) was first described in an open study with severe refractory PM and DM, and confirmed by a controlled study in DM. Future prospects and projects. - We present our experience about the interest of intravenous immunoglobulin (IVIG) in refractory PM and DM and discuss the different mechanisms ofaction of this new immunotherapy. © 1999 Elsevier. Paris polymyositis I dermatomyositis I Intravenous Immunoglobulin

Les polymyosites et dermatomyosites sont des maladies musculaires inflammatoires d'etiologie inconnue [I]. Des desordres immunitaires, a la fois cellulaires et hurnoraux, participent a des degres divers suivant le type de myopathie inflammatoire, a la physiopathogenie de la maladie, comme en temoignent de nombreux arguments cliniques, biologiques et experimentaux [2-5]. Sur le plan tissulaire, la biopsie musculaire constitue un critere essentiel dans le diagnostic de myopathie inflammatoire, objectivant une triade caracteristique constituee de zones de necrose des fibres musculaires associees a des foyers de rege-

neration, et des infiltrats inflammatoires interstitiels de cellules mononucleees. Suivant le siege des necroses cellulaires et des infiltrats inflammatoires, la presence ou non de lesions endotheliales, et Ie type de cellules mononucleees de l'infiltrat, on oppose desormais les polyrnyosites et les dermatornyosites sur les plans histo-immunologiques et physiopathogeniques [3]. Dans la dermatomyosite, notamment du sujet jeune, les lesions et les infiltrats inflammatoires se situent essentiellement dans les regions perivasculaires, avec nette predominance des lymphocytes B et rarete des

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cellules T qui, pour leur part, siegent principalement dans I'endomysium avec predominance des lymphocytes T4 par rapport aux cellules T8. On observe egalement des macrophages dans les differents sites, mais peu de cellules NK. Dans les zones d'infiltrats perivasculaires a predominance B, s'associent des lesions des cellules endotheliales capillaires avec presence de structures tubuloreticulaires dans les cellules endotheIiales, des depots de complexes immuns avec IgG, IgM etJou C3 et surtout du cornplexe d'attaque membranaire du complement (MAC) C5b-9 dans les arterioles et les capillaires musculaires. Ces lesions aboutissent a une thrombose puis a une disparition du reseau vasculaire musculaire. Dans la polymyosite, les infiltrats inflammatoires predominent dans les regions perinecrotiques et intrafasciculaires, avec rarete des cellules B et predominance des lymphocytes T, principalement T8 et NK, dans les regions endomysiales. Une proportion importante de fibres musculaires non necrotiques est infiltree par des cellules T cytotoxiques CD3+, CD8+ et des macrophages a l' origine de leur destruction par liberation de proteases, notamment perforine, par un phenornene d'exocytose granulaire [6]. On n'observe pas de lesions endotheliales associees comme dans la dermatomyosite, ni de depot du MAC. Ces constatations ant fait evoquer deux mecanisrnes pathogeniques differents : - une atteinte primitive des capillaires mediee principaiement par un mecanisme humoral et une attaque du complement, peut etre responsable d'une ischernie musculaire dans les dermatomyosites du sujet jeune ; - une atteinte primitive des fibres musculaires mediee par un mecanisme cellulaire cytotoxique, electivement dirige contre les myofibrilles, dans les polymyosites de l'adulte [I]. Le traitement des polymyosites et celui des dermatomyosites restent encore empiriques, et globalement superposables. La corncotberaple constitue le traitement de premiere intention, active au long cours dans plus de 50 % des polymyosites et dermatomyosites [5, 7]. En cas de resistance primitive au secondaire, d'Intolerance, au de dependance aux corticordes, differents immunosuppresseurs peuvent etre proposes : azathioprine, methotrexate, au pour certains auteurs cyclophosphamide, avec une efficacite variable selon les produits utilises [5]. De nouvelles therapeutiques ant ete rapportees ces dix dernieres annees dans les myosites severes resistantes aux traitements classiques, notamment la ciclosporine, les echanges plasmatiques et les imrnunoglobulines humaines polyvalentes intraveineuses (lgIV) [8, 9, 10]. Nous rapportons notre experience des IgIV dans I'arsenal therapeutique des polymyosites et des dermatomyosites.

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IMMUNOGLOBULINES HUMAINES POLYVALENTESINTRAVEINEUSES DANS LES MYOSITES REFRACTAIRES Les IgIV ont preuve leur efficacite, ou tout au mains leur interet, dans certaines affections dysimmunitaires, notamment Ie purpura thrornbopenique idiopathique au la maladie de Kawasaki [Ill Nous avions mis en evidence leur interet dans les myopathies inflammatoires au cours d'une premiere etude prospective ouverte [12, 13]. Ces resultats ant ete par la suite confirmes par d'autres auteurs [14]. Entre aout 1987 et juin 1997, 50 patients atteints de myopathies inflammatoires resistantes aux traitements classiques ont beneficie d'un traitement par IgIV dans notre service. lIs' agissait de 36 femmes et 14 hommes atteints de polymyosites (35 fois) au de dermatomyosites (15 fois). II existait une collagenase associee chez cinq malades, et une affection tumorale chez quatre patients. L'fige moyen des patients etait de 43,5 ± 16,8 ans . Taus les patients avaient eu un echec des therapeutiques classiques : corticordes (48 patients), methotrexate (31), Irnurelv (17), Endoxans' (11), ciclosporine (9), chlorambucil (2), echanges plasmatiques [EP] (10), irradiation corporelle totale (1), lymphopherese (1). Les perfusions d' IgIV ant ete adrninistrees en moyenne 4,4 ± 3,9 ans apres le debut de la maladie. Le traitement associe, lorsqu'il existait (46 fois sur 50), a ete debute au moins six semaines avant les perfusions d'IgIV et n'a pas ete augmente. II s'agissait de corticoides (38 fois), du methotrexate (16 fois), de l'Imurelw (six fois) et des EP (deux fois) . La duree moyenne entre la derniere modification therapeutique et la premiere perfusion d'IgIV etait de 3,4 mois. Les gammaglobulines humaines polyvalentes intraveineuses ant ete utilisees a la dose de 2 g/kg/cure (en deux jours consecutifs) de facon mensuelle. Les patients ant recu en moyenne de 7,6 ± 5,9 cures. Deux malades n'ont recu qu'une cure. L' efficacite des IgIV a ete jugee par le testing musculaire et l'evolution du tau x des enzymes musculaires, Le testing musculaire etait apprecie par une simple modification de la cotation internationale attribuant un score de 0 a II par muscle . Le deficit musculaire etant syrnetrique, huit muscles hornolateraux etaient cotes, soit un score maximal theorique de 88 points correspondant a une force musculaire normale. Une amelioration clinique (definie par un gain strictement superieur a 18 points au testing) a ete observee chez 37 patients sur 50 . Elle etait habituellement amorcee des la premiere ou la seconde cure. L'evolution du taux moyen du testing musculaire pour les 50 patients montre une amelioration significative, pas-

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sant de 45,3 ± 12,9 a 66,7 ± 17,1 points ala troisieme cure pour un maximum theorique de 88 points (p < 0,01). Cette amelioration clinique etatt associee a une baisse des enzymes musculaires de plus de 30 % du taux initial chez 41 patients, cinq sujets ayant des enzymes d'emblee normales. II existait une diminution statistiquement significative de la valeur moyenne des enzymes musculaires (CPK) pour l'ensemble des 50 patients passant de 1 820 ± 1 470 UIIL avant IgIV, a 590 ± 480 UIIL a la troisierne cure (p < 0,01). Pour les patients traites avec succes, l'amelioration clinique et biologique ne semblait pas liee a la duree prealable de la maladie. Du fait de I' amelioration clinique, les doses de corticoides ont pu etre significativement reduites chez 29 des 38 patients qui recevaient une corticotherapie generalement de facon prolongee a forte dose (diminution de la dose moyenne de corticoides passant de 37,8 ± 20,4 mg/L avant IgIV, a 22,8 ± 18,1 mg/L apres trois cures d'lgIV, (p < 0,05). La tolerance des IglV a ete bonne chez 43 patients, des manifestations allergiques regressives ont ete observees chez les sept autres: febricule (quatre patients), frissons (quatre patients), cephalees transitoires (trois patients), rash cutane (deux patients). L'incidence des deficits en IgA dans les polymyosites et dermatomyosites est comparable a celIe observee dans la population generate [15]. Nous possedons un recul moyen de 39,2 ± 9,6 mois pour 36 patients, incluant 30 sujets ayant repondu aux IgIV. L'evolution est restee favorable pour 16 patients sur les 30 initiaux, sans nouvelle poussee de la maladie, ni necessite d'adjonction d'une nouvelle therapeutique, Dix de ces 16 patients restent neanmoins dependants des IgIV, poursuivies a demi-doses, ou en espacant les perfusions. Les 14 autres patients ont rechute, en moyenne 13 ± 4,7 mois apres I'arret des IgIV. Six d'entre eux ont bien repondu Ala reprise des IgIV, les huit autres ont necessite I'adjonction de diverses therapeutiques immunosuppressives. Une seule etude controlee versus placebo sur l'interet des IglV dans les dermatomyosites a ete rapportee dans la litterature [16]. Aucune etude randomisee n'a encore ete realisee dans les polymyosites. Dalakas et a1. ont traite en cross over 15 dermatomyosites refractaires de l'adulte par IglV ou placebo, en double aveugle, avec switch propose apres trois mois [16]. Huit patients ont recu durant la premiere partie de I'etude des IglV (2 g/kg/cure mensuelle) et sept patients ont recu Ie placebo. Apres une periode de wash out de un mois, quatre patients sur huit du groupe IglV ont recu Ie placebo, et quatre sur sept du groupe placebo ont recu des IgIV. Tous les patients sous placebo se sont aggraves sur les testings cliniques, alors que tous les patients sous IgIV se sont significative-

ment ameliores. Certains auteurs avaient montre le role benefique des IglV vis-A-vis des depots de complement [17]. Basta et al, ont montre que l' amelioration clinique des dermatomyosites etait accompagnee d'une diminution significative des infiltrats inflammatoires endomysiaux, des fibres necrotiques et de regeneration, des depots intravasculaires du C5bC9, de I'expression du complexe majeur d'histo-compatibilite (CMH) de classe I par les myocytes et d'une augmentation de la densite vasculaire aux biopsies musculaires realisees apres IgIV, par rapport aux biopsies museulaires initiales d'avant traitement [18]. IMMUNOGLOBULINES HUMAINES POLYVALENTESINTRAVEINEUSES EN PREMIERE INTENTION DANS LES MYOSITES RECENTES Compte tenu des effets secondaires A moyen et long terme des therapeutiques classiquement employees dans les polymyosites et les dermatomyosites, et de l'effet deletere sur le muscle d'une corticotherapie au long cours, nous avons egalement teste I' efficacite des IglV en premiere intention dans les myopathies inflammatoires [19]. Quinze patients (huit femmes et sept hommes) atteints de myopathie inflammatoire evolutive invalidante ont ete traites par IglV en premiere intention. II s'agissait de dermatomyosite dans six cas et de polymyosites dans neuf cas. Quatre de ces neuf patients avaient une polymyosite associee au virus de l'Immunodeficience acquise humaine (VIH). L'age moyen etait de 46,6 ± 10,2 ans. Quatre patients avaient une pathologie tumorale associee. Le delai entre le debut de la myopathie et celui des IglV etait de 7,6 ± 9,2 mois. Nous avons utilise des IglV polyvalentes A la dose de I g/kg/j pendant deux jours en cures mensuelles. Quatorze patients ont recu trois A quatre cures au total, un patient ayant recu une seule cure d'IgIV. L'efficacite du traitement a ete jugee sur Ie testing musculaire gradue sur 88 points maximum et par Ie dosage des CPK. Une amelioration clinique (precedemment definie) a ete notee chez cinq patients sur 15. Le testing moyen pour I'ensemble des 15 patients est passe de 46,1 ± 18,1 (m ± ecart-type) points avant IgIV, A 58,6 ± 21,7 points apres trois cures (une cure pour un patient) (NS). Une amelioration biologique definie par une diminution du taux de CPK de plus de 50 % du chiffre initial a ete notee chez dix patients sur 15. Trois des quatre polymyosites VIH+ ont repondu cliniquement et biologiquement aux IgIV. L'efficacite des IglV semble done moindre en traitement de premiere intention dans les myopathies inflammatoires et doit etre proposee dans cette indication uniquement dans les formes viro-induites ou en

Les IgIV dans les polymyosites et les dermatomyosites

cas de contre-indication absolue aux cortico'ides. Entin, I'association echanges piasmatiques-IgIV a ete utilisee avec succes dans certaines observations de polymyosites ou dermatomyosites tres severes et refractaires a toute autre therapeutique, y compris I'utilisation de ces traitements en monotherapie [20].

REFERENCES

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