Leucemias agudas

Leucemias agudas

ACTUALIZACIÓN Leucemias agudas A. Sánchez Salinas, J. Monserrat Coll, P. Rosique Cortina y J.M. Moraleda Jiménez Servicio de Hematología y Hemoterapi...

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ACTUALIZACIÓN

Leucemias agudas A. Sánchez Salinas, J. Monserrat Coll, P. Rosique Cortina y J.M. Moraleda Jiménez Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Murcia. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Leucemia mieloblástica

Las leucemias agudas (LA) son proliferaciones clonales malignas de células hematopoyéticas inmaduras de tipo blástico que infiltran la médula ósea (MO), la sangre periférica y otros órganos. El diagnóstico requiere la presencia de más de un 20% de blastos en la MO o alteraciones citogenéticas-moleculares definitorias. La LA linfoblástica es la neoplasia infantil más frecuente, y la LA mieloblástica (LAM) predomina en adultos. Los estudios genéticos y moleculares aportan valiosa información pronóstica e identifican subtipos leucémicos. Otros factores pronósticos son: edad, leucocitos al diagnóstico y respuesta al tratamiento medida con determinación de enfermedad mínima residual (EMR). El tratamiento se basa en poliquimioterapia con una fase inicial de inducción que persigue alcanzar la remisión completa (menos de 5% de blastos en MO). El tratamiento tras la remisión es variable según el tipo de LA y tiene como objetivo eliminar la EMR. El trasplante de progenitores hematopoyéticos está indicado en recaídas o pacientes que presentan factores pronósticos adversos al diagnóstico.

- Leucemia linfoblástica - Citogenética - Quimioterapia - Trasplante

Keywords:

Abstract

- Myeloblastic acute leukemia

Acute leukemias

- Lymphoblastic acute leukemia - Cytogenetic - Chemotherapy - Hematopoietic stem cell transplantation

Acute leukemias (AL) are malignant clonal proliferation of immature hematopoietic blastic cells, infiltrating bone marrow, peripheral blood and other organs. The diagnosis requires the presence of > 20% blasts in bone marrow or specific molecular-cytogenetic abnormalities. Acute Lymphoblastic leukemia is the most common childhood neoplasm. Acute myeloblastic leukemia is more frequent in adults. Genetic and molecular studies provide valuable prognostic information and identify leukemic subtypes. Other prognostic factors include: age, white blood cells at diagnosis and response to treatment as measured by minimal residual disease (MRD). The treatment is based on polychemotherapy with an initial induction phase to achieve a complete remission (< 5% blasts in bone marrow). Post-remission therapy varies according to the type of AL and its aim is to eliminate MRD. Hematopoietic stem cell transplantation is indicated in resistant or relapsed patients or patients with adverse prognostic factors at diagnosis.

Concepto Las leucemias agudas (LA) son un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizado por la proliferación clonal maligna de células hematopoyéticas inmaduras de tipo blástico, cuya acumulación progresiva conduce a la insuficiencia de

la médula ósea (MO) y a la infiltración de diversos órganos. Las LA son expresión de un profundo trastorno en el equilibrado proceso de la proliferación/diferenciación celular que ocasiona el bloqueo de los progenitores hematopoyéticos en un determinado estadio madurativo. Estas enfermedades pueden surgir de novo, o en la evolución final de otras

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LEUCEMIAS AGUDAS

hemopatías, como los SMD o las neoplasias mieloproliferativas (LA secundarias)1. Las LA suponen el 10% de todos los cánceres, con una incidencia aproximada de 2-3 casos/100.000 habitantes/año. Es la neoplasia infantil más frecuente (30%), aunque la mayoría se diagnostica en la edad adulta2. Según la estirpe de la línea celular proliferante, se consideran dos grandes tipos de LA, las linfoides o linfoblásticas (LAL), y las mieloides o mieloblásticas (LAM). En los niños prevalece la LAL (75% de los casos) con un pico de máxima incidencia entre los tres y los cinco años2. Por el contrario, las LAM predominan en el adulto (80% de los casos), especialmente a partir de la quinta década de la vida, y en la etapa prenatal.

Etiología La etiología de las leucemias es poco conocida, y en la mayoría de los casos no se identifica ningún factor hereditario ni ambiental. Sin embargo, los estudios moleculares están desvelando una serie de alteraciones genéticas y epigenéticas que cooperan entre sí para producir la transformación neoplásica, confirmando lo que sugerían los hallazgos epidemiológicos y clínicos previos1-5. En la etiología de las leucemias intervienen tres factores principales que enumeramos a continuación.

Factores genéticos predisponentes Síndromes congénitos con alteraciones genéticas que predisponen a la leucemia Como el síndrome de Down (LAL), el de Noonan y el de Li-Fraumeni (mutación del gen TP53), y los síndromes de fragilidad cromosómica con fallo medular, como el síndrome de Fanconi, Schwachman-Diamond, disqueratosis congénita, ataxia-telangiectasia o enfermedad de Kostmann. Función inmune aberrante Existe un incremento en la incidencia de LA en pacientes con inmunodeficiencias congénitas (síndrome de Wiskott-Aldrich, inmunodeficiencia asociada al cromosoma X) y adquiridas, como en el sida o tras los tratamientos inmunosupresores prolongados1.

Factores ambientales adquiridos que probablemente interaccionen con los previos Agentes infecciosos Los virus intervienen en la etiología de algunas LA humanas como el HTLV-1 asociado al linfoma/leucemia T. Fármacos Los agentes quimioterápicos como los inhibidores de la topoisomerasa II (epipodofilotoxinas), que causan LAM con anomalías del gen MLL (11q23). Los agentes alquilantes (bu-

sulfán, melfalán, clorambucilo) provocan LAM con anomalías de los cromosomas 5 y 7. Agentes químicos-físicos Como el benceno y sus derivados, las radiaciones ionizantes o la exposición a radiación nuclear. Hemopatías clonales Previas, adquiridas, que en el curso de su evolución pueden transformarse en leucemia aguda.

Patogenia La leucemia aguda es una enfermedad clonal que tiene su origen en las células madre leucémicas. Los recientes avances en el conocimiento de los mecanismos patogénicos moleculares indican que las LA son enfermedades de los genes y que las mutaciones genéticas responsables de la transformación leucémica y su progresión se producen en las células madre hematopoyéticas multipotenciales. La heterogeneidad de la enfermedad es la resultante de una capacidad variable de estas células madre primitivas para diferenciarse y adquirir marcadores específicos del linaje fenotípicos6,7. La transformación leucémica, al igual que en otras neoplasias, se produce de una forma escalonada, con la adición progresiva de mutaciones en diferentes grupos de genes que alteran rutas de señalización y bioquímicas celulares que cooperan entre sí y determinan el fenotipo leucémico. En el momento del diagnóstico ya existen diferentes subclones de células madre leucémicas genéticamente distintas6-10. Las anomalías genéticas de las LA se pueden clasificar en tres categorías funcionales1,9-11.

Mutaciones de clase 1 También llamadas “activadoras”, ocasionan un aumento de la proliferación celular, e implican a genes que codifican proteincinasas que resultan constitutivamente activadas. Se producen como consecuencia de traslocaciones balanceadas de grandes trozos de cromosomas, como sucede en la LAL con la tras­ locación t(9;22), en la que se produce un gen de fusión BCR/ABL que codifica una proteincinasa que está permanentemente activada1. En otras ocasiones, se producen mutaciones sólo detectables por técnicas moleculares en otras proteincinasas que afectan al funcionamiento de las rutas metabólicas intracelulares como las mutaciones del gen FLT3 (Fms-like Tyrosine kinase), particularmente frecuentes en las LAM-M2, o de los genes JAK2, C-Kit o NRAS.

Mutaciones de clase 2 Interfieren en la transcripción del ácido desoxirribonucleico (ADN), y producen un efecto de bloqueo de la diferenciación, ya sea por alteración directa de los factores transcripcionales con fusión de sus genes (leucemias core binding factors), o por traslocaciones que determinan un gen de fusión con transMedicine. 2012;11(21):1268-79  1269

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

tion)1,9,11. Las traslocaciones cromosómicas balanceadas son típicas de Mutaciones de clase 1: Mutaciones de clase 2: Mutaciones de clase 3: las LA de novo y en pacientes jóveAumentan la proliferación Efecto de bloqueo de la Alteraciones del ciclo celular y supervivencia celular diferenciación y bloqueo de la apoptosis nes. En ellas, se produce un intercambio de zonas enteras entre dos Activación de algunas Mutaciones en factores Inmortalidad cromosomas distintos sin que se proteincinasas de transcripción * Mutaciones NPM1 pierda ni gane material cromosó* BCR/ABL t(9;22) * PML/RAR-α t(15;17) * Mutaciones p53 * Mutaciones FLT3 * Leucemias CBF: mico, o se intercambia material ge* Mutaciones C-kit - CBFβ/MYH11 (inv16) nético dentro de un mismo cromo* Mutaciones JAK2 - RUNX1/ETO t(8;21) soma (inversiones). Ocasionan un * Mutaciones NRAS * Mutaciones MLL * Mutaciones CEBPA daño de los genes implicados en el AML1 punto de rotura por fragmentación HOX y yuxtaposición a otros genes, dando lugar a una disregulación de su actividad. Esta traslocación da lugar Leucemias agudas a una alteración genética por dos mecanismos: a) se produce la fusión Fig. 1. Alteraciones genéticas en la leucemia aguda. Modelo de la leucemogénesis. Para que se desarrolle una leucemia aguda es necesario que se produzcan mutaciones en genes de clase 1, 2 y 3. de dos genes para generar uno quimérico que codifica una proteína de fusión anómala, como ocurre cripción anómala (la leucemia promielocítica LAM-M3, con con la t(9;22) y el BCR-ABL, la la t[15;17]); o bien porque las mutaciones generan interferent(15;17) y el PML-RARα, la t(8;21) y el AML1-ETO y la inv cias en el proceso de transcripción como sucede en las leuce16 con el gen CBFβ-MYH11 y b) un gen traslocado se apone mias con alteraciones del gen MLL (mixed lineage leukemia) en a uno activador que determina su sobreexpresión, como ocula 11q23 o por mutaciones del gen CEBPA. rre como el MYC en la t(8;14) o la inversión del cromosoma 3 (inv 3) que afecta al gen EVI1. El cromosoma Filadelfia, característico de la leucemia Mutaciones de clase 3 mieloide crónica, es un cromosoma 22 corto, consecuencia de la t(9;22), en la que se produce un gen quimérico Afectan a genes que regulan el ciclo celular o la apoptosis, BCR-ABL, que codifica una proteína tirosincinasa anormal como el de la nucleofosmina 1 (NPM1) que codifica una fos(proteína p210). El gen de fusión BCR-ABL también está foproteína nucleolar B23 que participa en la duplicación del presente en el 25% de las LAL de adultos, en el 5% de las centrosoma y en la regulación del ciclo celular; otros ejemLAL infantiles y en el 3% de las LAM. En los niños, la plos son el bloqueo de la apoptosis celular en la mutación traslocación genera una proteína de menor tamaño (p190), p53, la expresión extópica de BCL-2 o la disrregulación de y en los adultos con LAL Filadelfia positiva (de novo) un BCL-10. . 50% tiene la p210 y otro 50% la p190. El proceso es muy complejo, y para que finalmente surja En el caso de la t(15;17) típica de la LA promielocítica, la leucemia es necesaria la cooperación de determinadas muel gen de la cadena alfa del receptor del ácido retinoico taciones de clase 1 con otras de clase 2 y 3 (fig. 1). (RARα) en la banda q21 del cromosoma 17 se apone con el Además existe otra serie de anomalías que afectan a los gen PML en 15q22, produciéndose un gen de fusión que mecanismos de lectura y transcripción de genes denominacodifica una proteína de fusión PML-RARα que es un receptor anormal para su ligando fisiológico, el ácido retinoico, dos “anomalías epigenéticas”. Las más frecuentes son la mey recluta a un complejo correpresor nuclear que incluye tilación de residuos citosina en el ADN y las alteraciones deacetilasas de histonas que impide las acciones celulares enzimáticas que derivan en metilación o acetilación de histonormales de ambos genes RARα y PML, lo que da como nas y otras proteínas que se asocian al ADN y modifican su re­sultado un defecto de transcripción con bloqueo de la lectura. Los delicados mecanismos que regulan el ciclo celudiferenciación a nivel de promielocito y una inhibición de lar están distorsionados en la LA, e incluyen la pérdida prola apoptosis celular. Este conocimiento ha permitido la utigresiva de los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclo lización de un agonista del receptor mutado (el ácido todoy sobreexpresión de las ciclinas (p21wak1, p27 y p15); esta transretinoico [ATRA]) que desbloquea su unión al complepérdida progresiva de los inhibidores se produce por metilajo y restaura la función normal del receptor RARα; una ción de sus promotores como un evento epigenético1,4,9. terapia de diana molecular altamente eficaz. El otro gran grupo son las alteraciones numéricas no baAnomalías cromosómicas y mutaciones lanceadas, que dan lugar a deleciones de grandes zonas del puntuales cromosoma o pérdidas o ganancias de un cromosoma entero, que son típicas de las leucemias de pacientes con edad avanAlgunas mutaciones se manifiestan como anomalías cromozada, y de las LA secundarias. Las deleciones suelen afectar a sómicas, detectables en el cariotipo o mediante hibridación in los cromosomas 5, 7, 11, 20 e Y, y con frecuencia provocan situ fluorescente (FISH, del inglés fluorescent in situ hybridizauna pérdida de genes supresores tumorales. Las ganancias 1270  Medicine. 2012;11(21):1268-79

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LEUCEMIAS AGUDAS TABLA 1

Clasificación FAB de las leucemias agudas mieloblásticas Subtipo

Frecuencia (%)

M0. LAM

5

Morfología Blastos indiferenciados indiferenciada

M1. LAM sin maduración

15

Muy pocos con granulación

M2. LAM con maduración

30

Blastos con gránulos

M3. Leucemia promielocítica

10

M4. Leucemia mielomonocítica aguda

25

M5. Leucemia monocítica

10

Ocasionales bastones de Auer Promielocitos hipergranulares con abundantes bastones de Auer Variante microgranular Blastos con diferenciación granulocítica y monocítica. Variante con eosinofilia M4eo M5a con > 80% de monoblastos. M5b monoblastos, promonocitos y monocitos Aumento lisozima M6. Eritroleucemia

3

M7. Leucemia megacarioblástica

1

Eritroblastos displásicos > 50% Además, mieloblastos > 30% Megacarioblastos reconocibles mediante anticuerpos antiplaqueta (CD41/CD61) y reacción de peroxidasa plaquetaria

y citoquímicos, sigue siendo de utilidad por su sencillez y su valor pronóstico (tabla 1). En la FAB se identifican 8 subtipos, desde la M0 a la M7, según el grado de diferenciación y maduración de las células leucémicas hacia la línea granulocítica, monocítica, eritroide o megacariocítica10. La incorporación de nuevas técnicas como el inmunofenotipo por citometría de flujo multiparamétrica, la citogenética y la biología molecular (tabla 2)1,3 han permitido definir nuevos subgrupos de LAM y detectar con más sensibilidad la enfermedad mínima residual (EMR), y son la base de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), actualmente admitida (tablas 3 y 4)11. En la nueva clasificación se incluyen como entidades independientes, dado su diferente pronóstico, las leucemias con displasia multilineal, las leucemias relacionadas con el tratamiento y las leucemias con alteraciones citogenéticas recurrentes. Igualmente se definen dos entidades nuevas, la leucemia aguda basofílica y la panmielosis aguda con mielofibrosis, que se incluyen en el grupo de las LAM no especificadas. También se han definido nuevos criterios para las leucemias de fenotipo mixto (tabla 5)9,11.

Mielofibrosis asociada

afectan a los cromosomas 8, 12, 19 y 21, suelen conllevar sobreexpresión de genes, y traducen episodios genéticos secundarios que aparecen en el curso de la evolución de la enfermedad1,9,11. Muchas anomalías genéticas son indetectables con las técnicas citogenéticas, por lo que son necesarios análisis moleculares del ADN o ARN mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR) o secuenciación. Consisten en la pérdida, sustitución o repetición de una o varias bases en la secuencia normal del ADN, que producen una falta de síntesis o la síntesis de una proteína defectuosa que deja de hacer sus funciones o no se regula adecuadamente. La mayoría de los genes afectados en estas mutaciones intervienen en los procesos de regulación de la proliferación y de la muerte celular.

Clasificación de las leucemias agudas linfoblásticas La importancia del inmunofenotipo de las células leucémicas en la LAL2 es incluso mayor que en la LAM, y es el fundamento de la clasificación preconizada por el grupo EGIL (European Group for the Inmunological Characterization of Leukemias) que se resume en la tabla 6. La reciente clasificación de la OMS añade al inmunofenotipo las características morfológicas y moleculares. Como puede verse en la tabla 7, en la clasificación de la OMS, la leucemia linfoblástica y el linfoma linfoblástico se consideran la misma entidad, pero con diferente expresión clínica: el linfoma se presenta con adenopatías y masa mediastínica, mientras la leucemia precisa de una infiltración igual o superior al 25% en la MO11.

Manifestaciones clínicas. Complicaciones

Clasificación de las leucemias agudas mieloblásticas La clasificación de las LAM propuesta por el grupo francoamericano-británico (FAB), basada en criterios morfológicos

Los diferentes tipos de LA tienen muchos signos clínicos en común, derivados de dos hechos fisiopatológicos fundamentales: la insuficiencia medular y la infiltración de órganos (tabla 8)1,3,5,9.

TABLA 2

Técnicas para el estudio de las leucemias agudas Técnica

Morfología

Citogenética

Inmunofenotipo

Biología molecular

Procedimientos

*Tinción May-Grünwald Giemsa

*Cariotipo

* Expresión diferencial de Ag

*PCR/RT-PCR

*Tinciones citoquímicas*

*FISH (anomalías especificas)

*Dobles y triples marcajes

*Secuenciación

Sensibilidad EMR**

1 × 102

1 × 103-4

1 × 104-5

1 × 106

Clasificación

FAB

*Clasificación citogenética en grupos pronósticos

*Clasificación inmunológica de LAL

*Subgrupos pronósticos en LA con CN.

*Refuerzo para LAM

*Clasificación de la OMS 2008

Ag: antígeno; CN: cariotipo normal; EMR: enfermedad mínima residual; FAB: grupo cooperativo franco-americano-británico; FISH: hibridación fluorescente in situ; LA: leucemia aguda; LAL: leucemia linfoide aguda; LAM: leucemia mieloide agua; OMS: Organización Mundial de la Salud; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; RT-PCR: ensayo de transcripción reversa unido a PCR. *Mieloperoxidasa, negro Sudán, cloroacetato esterasa, esterasas inespecíficas (inhibición por FNa), PAS y tinción de Perls. **Para detectar una célula leucémica entre 10n células normales. Medicine. 2012;11(21):1268-79  1271

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II) TABLA 3

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de las leucemias agudas mieloides y neoplasias relacionadas con precursores mieloides I. Leucemias mieloides agudas con alteraciones genéticas recurrentes LAM con t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 LAM con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 Leucemia aguda promielocítica con t(15;17)(q22;q12); PML-RARA (M3c y M3v) (CD13+, CD33+ y DR-)* LAM con t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLLa LAM con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 LAM con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 LAM (megacarioblástica) con t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 Entidades provisionales: LAM con NPM1 mutado y LAM con CEBPA mutado

TABLA 5

Diagnóstico de leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM)* Línea mieloide   MPO (por citometría de flujo, histoquímica o citoquímica) o  diferenciación monocítica (al menos 2 de los siguientes): ENE, CD11c, CD14, CD64 y lisozima) Línea linfoide T  CD3 citoplasmático (citometría de flujo con anticuerpo para la cadena épsilon CD3; inmunohistoquímica utilizando anticuerpo policlonal anti-CD3 que puede detectar la cadena zeta, no específica de las células T) o   CD3 superficie (raro en LA con fenotipo mixto) Línea linfoide B   Expresión fuerte de CD19 con al menos 1 de los siguientes con expresión fuerte de:   CD79a, CD22 citoplasmático, CD10 o

II. Leucemia mieloide aguda con cambios relacionados con mielodisplasiab

  Expresión débil de CD19 con al menos 2 de los siguientes con expresión fuerte de:

III. Leucemias mieloides agudas relacionadas con tratamientos previosc

  CD79a, CD22 citoplasmático, CD10

IV. Leucemias mieloides agudas no especificadas (NOS) LAM mínimamente diferenciada (M0: MPO- y restos de antígenos mieloides pueden ser positivos)* LAM sin maduración (M1)*

ENE: esterasas no específicas; MPO: mieloperoxidasa. *Requisitos para asignar afectación de una determinada línea celular. El diagnóstico de LAFM puede establecerse tanto si una misma célula coexpresa antígenos de dos o más líneas (LAFM bifenotípica) o bien existen blastos que expresan antígenos mieloides y linfoides en células separadas (LAFM bilineal) o bien combinación de ambos tipos de células.

LAM con maduración (M2)* LA mielomonocítica (M4: CD11b+, CD13+, CD14+, CD15+, CD32+, CD33+, DR+, MPO+, CD36d+, CD117+)* LA monoblástica y monocítica (M5a y M5b: CD11b, CD11c, CD13+, CD14+, CD33+, CD65+, DR+, CD36)*

TABLA 6

Clasificación EGIL de las leucemias agudas linfoblásticas

LA eritroide (M6: Glicoforina A+, CD105, espectrina+, antígenos ABH+, DR+ y anhidrasa carbónica)*

De linaje B

LA megacarioblástica (M7: CD34+, CD41+, CD42+, CD61+, antiFvW+)*

1. LAL pro-B (B-I): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10-, Igcit-, Igmem-, CD38+.

LA basofílica (CD11b, CD13+, CD33+, DR+, CD123+, CD203+)*

2. LAL común (B-II): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10+, Igcit-, Igmem-, CD38+.

Panmielosis aguda con mielofibrosis

3. LAL pre B (B-III): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10+/-, Igcit(u)+, Igmem-, CD38+/-

V. Sarcoma mieloide VI. Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down Mielopoyesis anormal transitoria Leucemia mieloide asociada con síndrome de Down VII. Neoplasia de célula dendrítica plasmocitoide blástica (CD123+, DR+, CD4+)* LA: leucemia aguda; LAM: leucemia aguda mieloide. *Entre paréntesis su contrapartida en la clasificación FAB y con el inmunofenotipo característico. a Otras traslocaciones afectando al gen MLL se deben comunicar: por ejemplo, LAM con t(6;11) (q27;q23), MLLT4-MLL; LAM con t(11;19) (q23;p13.3), MLL-MLLT1; LMA con t(11;19) (q23;p13.1), MLL-ELL; LMA con t(10;11) (p12;q23), MLLT10-MLL. b Las alteraciones citogenéticas suficientes para diagnosticar LAM con cambios relacionados con mielodisplasia son: cariotipo complejo (definido como 3 o más alteraciones cromosómicas) y alteraciones no balanceadas: -7 o del(7q);-5 o del(5q); i(17q) o t(17p); -13 o del (13q); del(11q); del(12p) o t(12p); del (9q); idic(X)(q13). c Los agentes citotóxicos principalmente implicados en neoplasias hematológicas relacionadas con el tratamiento son: agentes alquilantes, radiaciones ionizantes y los inhibidores de la topoisomerasa II.

4. LAL B madura (B-IV): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, CD20+, TdT-, CD10-, Igcit, cadenas ligeras+ de superficie o intracitoplasmáticas, CD38-. De linaje T 1. LAL pro-T (T-I): CD3+, CD7+. 2. LAL pre-T (T-II): CD3+, CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+, CD71+. 3. LAL T cortical (timocito cortical): CD3+ (puede ser negativo en membrana), CD1a+ (indiferente la presencia de otros marcadore, CD71-. 4. LAL T madura (timocito medular): CD3+ en membrana, CD1a-,CD2+, CD5+, CD4/8+.

TABLA 7

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de las neoplasias de precursores linfoides I. Leucemia/linfoma linfoblástico B Leucemia/linfoma linfoblástico B inclasificable

TABLA 4

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud para las leucemias agudas de linaje ambiguo Leucemia aguda indiferenciada Leucemia aguda con fenotipo mixto con t(9;22) (q34;q11.2); BCR-ABL1* Leucemia aguda con fenotipo mixto con t(v;11q23); MLL reordenado Leucemia aguda con fenotipo mixto linfoide B/mieloide, (NOS) Leucemia aguda con fenotipo mixto linfoideT/mieloide, (NOS) Entidad provisional: Leucemia/linfoma linfoblástica de células natural killer (NK)

Leucemia/linfoma linfoblástico B con anormalidades genéticas recurrentes Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(v;11q23); reordenamiento MLL Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) Leucemia/linfoma linfoblástico B con hiperdiploidía Leucemia/linfoma linfoblástico B con hipodoploidía (LAL hipodiploide) Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1) II. Leucemia/linfoma linfoblástico T

*Las leucemias agudas BCR-ABL1 pueden presentar un fenotipo mixto linfoide/mieloide, pero de cualquier forma deben tratarse como leucemias agudas linfoblásticas BCR/ABL1 positivas.

En la mayoría de los casos, los síntomas iniciales se presentan de forma aguda en personas previamente sanas, y se asocian a un grave deterioro del estado general (leucemias

agudas de novo). En un 25% de las leucemias mieloblásticas puede darse una fase preleucémica de larga duración, especialmente en los pacientes de mayor edad, o en los que desarrollan la leucemia después de un tratamiento citotóxico previo (leucemias agudas secundarias).

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LEUCEMIAS AGUDAS TABLA 8

Características clínicas de la leucemia aguda Insuficiencia medular Anemia: debilidad, cansancio, palidez Granulocitopenia: tendencia a infecciones Trombocitopenia: diátesis hemorrágica Infiltración de órganos Linfadenopatías especialmente en LAL Esplenomegalia y hepatomegalia moderadas (LAL > LAM) Hipertrofia gingival, úlceras orales y anorrectales (LAL, M4-M5) Infiltración neuromeníngea (LAL, M4-M5) Dolor óseo, inflamación testicular, masa mediastínica por infiltración Otras manifestaciones

Fig. 2. Celulitis facial grave en la leucemia aguda.

Coagulación intravascular diseminada (M3, M4, M5) Trastornos metabólicos Síndrome de leucostasis

Insuficiencia de la médula ósea La acumulación progresiva de células leucémicas en la médula ósea y la producción por las mismas de factores inhibidores de la hematopoyesis provocan una disminución de los precursores normales de las series eritroide, granulocítica y megacariocítica. Todo ello se traduce en el descenso de las cifras periféricas de hematíes, leucocitos neutrófilos y plaquetas con la aparición de síndrome anémico, susceptibilidad a infecciones y diátesis hemorrágica1,3. La anemia es normocítica, normocrómica y arregenerativa, y se asocia a palidez, astenia, intenso cansancio, disnea de pequeños esfuerzos, mareos, etc. La susceptibilidad para contraer infecciones está directamente relacionada con la disminución de los granulocitos circulantes, siendo especialmente frecuentes y graves cuando la cifra es inferior a 0,5 × 109/litro. En la infección intervienen además otros factores como los defectos en la función fagocítica, las alteraciones del sistema inmunológico y la destrucción de las barreras cutaneomucosas a consecuencia de la quimioterapia o el uso de catéteres. Entre las localizaciones más comunes de las infecciones en el momento del diagnóstico se encuentran la piel, la faringe, las vías urinarias y los tejidos perirrectales. Durante e inmediatamente después del tratamiento, a medida que la neutropenia se intensifica, pueden observarse infecciones graves (neumonías, ileotiflitis, bacteriemias). Con frecuencia, las bacteriemias sin foco aparente tienen su origen en la flora endógena del paciente, especialmente los gérmenes gramnegativos del tubo digestivo (E. coli, Klebsiella, Pseudomonas) o los grampositivos de la piel (Staphylococcus epidermidis, S. aureus), cuyo paso a la sangre se ve facilitado por las úlceras en las mucosas y los catéteres intravenosos centrales. Además de las infecciones bacterianas, que constituyen la mayoría, hay que considerar las infecciones por hongos (Candida, Aspergillus, Pneumocystis jirovecii) y virus (herpes simple y zoster), particularmente cuando la neutropenia es prolongada y se han estado utilizando antibióticos de amplio espectro (fig. 2). Las hemorragias en el paciente con leucemia aguda son debidas fundamentalmente a la trombocitopenia, siendo ha-

Fig. 3. Equimosis en un paciente con leucemia aguda mieloblástica y coagulación intravascular diseminada.

bitual la existencia de hematomas espontáneos, púrpura petequial, gingivorragias o epistaxis, y más raramente las hemorragias digestivas o del sistema nervioso central. La existencia de coagulación intravascular diseminada (CID) contribuye al desarrollo de hemorragias graves en las LA y se asocia sistemáticamente a la leucemia promielocítica M3, pudiendo provocar hemorragias cerebrales fulminantes (particularmente el subtipo M3 microgranular); también se asocia con frecuencia a las variantes M4 y M5 (fig. 3).

Infiltración de órganos La infiltración medular masiva por las células leucémicas puede ocasionar dolor óseo, especialmente en los niños, en los que, unido al síndrome febril, puede simular una fiebre reumática. La presencia de adenopatías es más frecuente en la LAL (60%) que en la LAM (20%), siendo característica su presentación en forma de masa mediastínica en las LAL de células T (fig. 4). Hay hepatomegalia y esplenomegalia moderadas en la mayoría de los enfermos con LAL (80%) y en una minoría de quienes padecen LAM (30%). La hipertrofia gingival e infiltración de la piel, con úlceras dérmicas y anorrectales, son típicas de las LAM con componente monocítico (fig. 5). Medicine. 2012;11(21):1268-79  1273

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

trucción de los blastos in vitro y su consumo de oxígeno y glucosa pueden dar lugar a falsas hipoglucemias, hipoxemias e hiperpotasemias1,3.

Datos de laboratorio Hemograma

Fig. 4. Masa mediastínica de la LAL-T. Fondo de imagen de la Sociedad de Hematología y Hemoterapia.

Existe una anemia normocítica normocrómica, arregenerativa. El número de leucocitos es variable, alto, normal o bajo, dependiendo del grado de infiltración blástica de la sangre periférica. Habitualmente la mayor parte de los leucocitos son formas blásticas inmaduras, sin precursores intermedios (hiatus leucémico). Menos de un 10% de los pacientes se presentan sin blastos en la sangre periférica (formas “aleucémicas”). La neutropenia es constante y profunda. Es típica la trombocitopenia intensa, sobre todo en la LAM. También pueden encontrarse anomalías morfológicas en las plaquetas.

Estudio de coagulación

Fig. 5. Hipertrofia gingival infiltrativa en la leucemia aguda mieloblástica monocítica. Fondo de imagen de la Sociedad de Hematología y Hemoterapia.

La infiltración del sistema nervioso central ocurre con frecuencia en las LAL y también los subtipos M4 y M5 de LAM. Las células neoplásicas invaden el espacio subaracnoideo originando un síndrome meníngeo con cefaleas, náuseas, vómitos y papiledema, o más raramente el parénquima cerebral, dando lugar a síndromes deficitarios neurológicos y alteración mental. Las células leucémicas pueden infiltrar otros tejidos como el pulmón, ojo, nasofaringe, hueso o riñones, a veces en forma de tumoraciones que se denominan sarcomas mieloides o sarcomas granulocíticos que pueden preceder a la infiltración medular. En las LAL no es rara la infiltración testicular. Cuando la cifra de blastos circulantes es muy alta, habitualmente por encima de 100 × 109/litro (leucemias hiperleucocíticas), puede producirse el denominado “síndrome de leucostasis”, originado por la invasión y obstrucción de los vasos de la microcirculación por microagregados de células leucémicas, sobre todo a nivel del sistema nervioso central y del pulmón. La clínica es polimorfa, pudiendo instaurarse en forma de estupor y coma por hemorragia intracraneal, papiledema y/o insuficiencia respiratoria y hemorragia pulmonar. El síndrome de leucostasis requiere un tratamiento inmediato con leucoaféresis e hidroxiurea. En estos pacientes, la des-

Como consecuencia de la fragilidad de algunas células leucémicas, sobre todo en la leucemia aguda promielocítica M3 y en las monoblásticas, se produce lisis intravascular y liberación de material procoagulante, que puede desencadenar un cuadro de CID (fig. 3), con consumo de factores de la coagulación (fibrinógeno, factor V, factor VIII), aumento de los productos de degradación del fibrinógeno (PDF) y dímero D y agravamiento de la trombocitopenia.

Alteraciones bioquímicas La destrucción de las células leucémicas in vivo determina un incremento en la producción de ácido úrico, consecuencia del catabolismo de los ácidos nucleicos, así como de aniones orgánicos y otros productos metabólicos; de ahí que sea frecuente encontrar hiperuricemia, hipocalcemia e hipomagnesemia que pueden ser graves tras la quimioterapia y producir un síndrome de lisis tumoral. En las LA con componente monocítico está elevada la lisozima sérica, cuya excreción por el riñón provoca daño tubular renal que cursa con hipopotasemia1,3.

Médula ósea Es una exploración fundamental para el diagnóstico y seguimiento de las LA. La MO suele ser hipercelular y, en general, muestra una infiltración masiva por elementos blásticos monomorfos, con una marcada disminución de los precursores hematopoyéticos normales (fig. 6). En las LAM los blastos pueden presentar granulación citoplasmática que a veces se dispone en forma de astillas (bastones de Auer), que son muy abundantes en la LAM promielocítica

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LEUCEMIAS AGUDAS TABLA 9

Estudios diagnósticos y pronósticos en la valoración inicial de las leucemias agudas Análisis diagnósticos Hemograma y frotis de sangre periférica Aspirado de médula ósea (citología, citoquímica, inmunofenotipaje) Biopsia óseaa Citogenética RT-PCR/FISH de genes de fusiónb Otras exploraciones adicionales Historia clínica y datos demográficosc Estado general (escala ECOG/OMS) Estudio de comorbilidadesd Bioquímica, estudio de coagulación y análisis de orinae

Fig. 6. Infiltración medular por blastos en la leucemia aguda mieloblástica. Fondo de imagen de la Sociedad de Hematología y Hemoterapia.

Proteinograma y cuantificación de inmunoglobulinas en suero Test de embarazof Criopreservación de esperma y ovocitosg Tipaje HLA en paciente candidato a trasplante alogénico Serología del VIH, hepatitis B, C Radiografía de tórax, electrocardiograma Ecocardiograma, TC (tórax, abdomen, SNC) o RM columna vertebral (si indicado)h Punción lumbari

Fig. 7. Leucemia aguda mieloblástica M3 promielocitos patológicos con bastones de Auer. Fondo de imagen de la Sociedad de Hematología y Hemoterapia.

(fig. 7). En casos aislados, la médula puede ser hipocelular, aunque la mayoría de las células presentes serán leucémicas. También puede ocurrir que el aspirado medular sea muy dificultoso por la existencia de mielofibrosis asociada (M-7) o por empaquetamiento, y en estos casos debe realizarse una biopsia ósea. La morfología medular es muy variable, dependiendo del subtipo de LA, y ya hemos comentado que se precisan técnicas de citoquímica, inmunofenotipo y citogenética para la tipificación adecuada de la enfermedad (tabla 2).

Punción lumbar Debe realizarse siempre que clínicamente se sospeche infiltración del sistema nervioso central y en la evaluación inicial de todas las leucemias, ya que, a veces, dicha infiltración es asintomática. Previamente, se realiza un fondo de ojo y se corrige la cifra de plaquetas y la coagulopatía. En caso de infiltración, el examen citológico e inmunofenotípico del líquido cefalorraquídeo detectará la existencia de células leucémicas, y la bioquímica demostrará hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia.

HLA: antígenos leucocitarios humanos; OMS: Organización Mundial de la Salud; RM: resonancia magnética; SNC: sistema nervioso central; TC: tomografía computadorizada; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. a Imprescindible si punción seca. bLa reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) o la hibridación in situ fluorescente (FISH), Debe realizarse siempre que la morfología de los cromosomas sea de mala calidad o no mitosis. También es recomendable cuando la morfología y/o el fenotipo sugieren una alteración citogenética y en cambio, la citogenética convencional no la detecta (por ejemplo, fenotipo inmunológico de LAM-M3 (CD34-, CD33+, HLA DR-) y citogenética normal). cRealizar anamnesis y exploración física: valorar presencia de adenomegalias y/o visceromegalias, infiltración de otros tejidos: piel, encías, SNC, registrar si hay antecedente de mielodisplasia u otras enfermedades hematológicas, exposición a tóxicos, factores de riesgo profesional, tumor y terapia para tumor previo, antecedentes de tabaquismo, grupo étnico, historia familiar. dRecomendable realizar estudio de escala de comorbilidades. eBioquímica: glucosa, sodio, potasio, calcio, fósforo, urea, creatinina, ácido úrico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH, proteínas totales y albúmina, inmunoglobulinas, colesterol. Estudio de coagulación: tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activado, otros test si sospecha de coagulopatía de consumo. Análisis de orina: pH, glucosa, hematíes, leucocitos, proteínas, nitritos. fEn mujeres en edad fértil. gCriopreservación según los deseos del/la paciente. hSi el paciente presenta síntomas. iRealizar en pacientes con clínica o con factores de riesgo de infiltración del SNC (LAL, LAM-M4 o M5, hiperleucocitosis > 100.000/mcl10.

Diagnóstico. Diagnóstico diferencial Según la OMS, el diagnóstico de LA se establece cuando existe al menos un 20% de células leucémicas en la MO o en la sangre periférica, o una infiltración blástica de tejidos extramedulares. Se admite el diagnóstico con un menor porcentaje de blastos, sólo si existen alteraciones citogenéticas específicas (tabla 3). Las recomendaciones para el estudio diagnóstico y la evaluación pronóstica de las LA se resumen en la tabla 9. Las características diferenciales entre las LAM y las LAL pueden verse en la tabla 10. El diagnóstico diferencial de las LA debe realizarse con las siguientes entidades:

Reacciones leucemoides Algunas enfermedades infecciosas e inflamatorias cursan con una intensa leucocitosis con desviación a la izquierda y aparición de formas inmaduras en sangre periférica similares a los blastos. En contraste con las leucemias, en estas situacioMedicine. 2012;11(21):1268-79  1275

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II) TABLA 10

Características diferenciales entre la leucemia aguda linfoblástica y mieloblástica LAL

LAM

Morfología Bastones de Auer



+

Citoquímica

TABLA 11

Factores pronósticos adversos en las leucemias agudas LAL Edad

< 1 o > 10 años en niños

> 60 años

Estado general

Malo

Malo

Tipo evolutivo

Crisis blástica de LMC

Secundaria a SMD, NMP o terapia

SNC, testículo

SNC, piel

Leucocitosis

> 20.000

> 20.000

Subtipo FAB

L2 y 3

M0, M5, M6-7

Inmunofenotipo

Pro B en niños, B madura

CD7+, CD34+, aumento MDR1, fenotipo mixto

Citogenética

t(9;22), t(8;14), t(4;11), t(11;14), t(1:19), hipodiploidia, cariotipo complejo

Cariotipo complejo, cariotipo monosómico, alt 11q, t(6;9), t(3;3) o inv(3)

Alteraciones moleculares

MLL mutado

FLT3, MLL mutado

Mieloperoxidasa



+

Esterasa no específica



+ (M4-M5)

Afectación extramedular

+ (M6)

Biología clon leucémico

PAS

+ (LAL común)

Fosfatasa ácida

+ (LAL-T)



Inmunología (TdT)*

+ (excepto L-3)



CD19

+ (LAL-B)



CD3

+ (LAL-T)



CD33



+

*Transferasa terminal deoxinucleotidílica, puede ser positiva en el 5-10% de las leucemias linfoblásticas.

LAM

Relacionados al paciente

LA fenotipo mixto

Respuesta al tratamiento

nes se ven formas intermedias (promielocitos, mielocitos, metamielocitos), no existe por tanto el hiatus leucémico, ni la anemia y trombopenia propias de las LA. En caso de duda, el aspirado medular dará el diagnóstico diferencial.

Lenta o insuficiente/EMR+

Lenta o insuficiente/EMR+

EMR: enfermedad mínima residual; LAL: leucemia aguda linfoblastica; LAM: leucemia aguda mieloblástica; LMC: leucemia mieloide crónica; NMP: neoplasia mieloproliferativa; SMD: síndrome mielodisplásico; SNC: sistema nervioso central.

Las metástasis medulares de tumores sólidos pueden simular una leucemia aguda, si bien es típica la agrupación celular en sincitios. Las técnicas citoquímicas y el inmunofenotipo servirán para aclarar el diagnóstico en estas circunstancias.

gidos a dianas moleculares específicas en algunos subtipos leucémicos, como el ácido transretinoico en la LA promielocítica o el uso de inhibidores de la tirosincinasa en pacientes con LA Filadelfia positivas. Actualmente se considera que la LA es una enfermedad curable12-14. Los factores pronósticos con impacto desfavorable se pueden dividir en tres categorías (tabla 11)14-18.

Aplasia medular

Relacionados con el paciente

Puede tener un cuadro clínico similar, pero la biopsia ósea mostrará una médula vacía y sin blastos.

Edad, estado general, presencia de comorbilidades, enfermedades hematológicas u oncológicas previas (leucemias secundarias), etc. La edad es uno de los factores de mayor impacto pronóstico negativo; a mayor edad, peor pronóstico. Los pacientes ancianos suelen presentar una peor situación basal, un mayor número y gravedad de comorbilidades y una mayor proporción de leucemias secundarias y una menor posibilidad de recibir tratamientos intensivos.

Infiltración de la médula por otras neoplasias

Síndromes mielodisplásicos La distinción entre estas entidades y la LAM es, en ocasiones, extremadamente difícil, e incluso para algunos resulta arbitraria, ya que en ambas pueden existir tanto alteraciones displásicas como células leucémicas. En los SMD el porcentaje de blastos es menor del 20%, y presentan alteraciones citogenéticas típicas (monosomía o deleción en los cromosomas 5 y 7).

Factores pronósticos La identificación de factores pronósticos es un elemento clave en la planificación terapéutica en las LA, ya que nos permite estimar tanto el riesgo de recaída de la enfermedad como la supervivencia global12. Las LA son enfermedades mortales sin tratamiento; sin embargo, su pronóstico ha mejorado sustancialmente con los avances en el tratamiento de soporte hematológico, el trasplante de MO y el empleo de nuevos agentes antileucémicos, particularmente determinados fármacos diri-

Características biológicas del clon leucémico Como la hiperleucocitosis, el subtipo inmunológico y, sobre todo, la presencia de ciertos marcadores citogenéticos y moleculares de pronóstico adverso. Determinadas alteraciones citogenéticas y moleculares constituyen el factor pronóstico de mayor impacto predictivo de la respuesta al tratamiento y de la supervivencia14,15,18.

Respuesta al tratamiento La rapidez y profundidad de la respuesta al tratamiento tiene un impacto pronóstico muy significativo, y modula el pronós-

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LEUCEMIAS AGUDAS

tico de los factores anteriores, ya que muchos subtipos de LA considerados previamente desfavorables lo eran como consecuencia de una terapia insuficiente o inadecuada (por ejemplo la LAL-T infantil, la LAL B madura o la LAM M3)16,18. La posibilidad de monitorizar la presencia de células leucémicas en estadio preclínico durante las distintas fases del tratamiento mediante el uso de técnicas como la citometría de flujo y de biología molecular, el denominado seguimiento de la EMR, permite adecuar la intensidad del tratamiento o la necesidad de actuaciones terapéuticas adicionales9,11,19.

Tratamiento La quimioterapia intensiva sigue siendo la base fundamental del tratamiento de las LA. Dado que una sola célula stem leucémica es capaz de reproducir el clon leucémico, la estrategia terapéutica se basa en intentar eliminar todas las células neoplásicas. Para ello se requiere un tratamiento antileucémico efectivo y una terapia de soporte que corrija las complicaciones del mismo. El tratamiento quimioterápico tiene dos objetivos bien definidos: a) alcanzar la remisión completa (RC) rápidamente y b) eliminar la EMR, y evitar así la recidiva leucémica. El RC define un estado de reducción de la masa de células leucémicas a niveles no detectables por técnicas morfológicas, y el restablecimiento de la hematopoyesis normal, e incluye los siguientes criterios: MO celular con presencia de todas las series y menos del 5% de blastos y recuperación de los recuentos hemoperiféricos con más de 1.000 neutrófilos/μl y más de 100.000 plaquetas/μl. Es un criterio operativo, ya que un paciente en RC puede tener hasta 109 células leucémicas1,3,5. La quimioterapia inicial necesaria para alcanzar la RC se denomina tratamiento de inducción a la remisión. La segunda fase del tratamiento, destinada a erradicar la enfermedad residual, se engloba bajo el término de tratamiento postremisión, y consiste en ciclos repetidos de quimioterapia, incluyendo o no trasplante de progenitores hematopoyéticos que van disminuyendo progresivamente la masa leucémica, hasta eliminarla por completo. Esta segunda fase incluye el tratamiento de consolidación, administrado tras la inducción y con fármacos de intensidad similar, el tratamiento de intensificación en el que se emplean combinaciones de fármacos a dosis más elevadas y el tratamiento de mantenimiento con 1-2 fármacos en dosis bajas durante 2-3 años, que sólo se emplea en la LAL y en la LAM promielocítica. La terapia local dirigida a los “santuarios”, como el sistema nervioso central o las gónadas, donde el tratamiento sistémico no difunde bien, se aplica fundamentalmente en las LAL. El tratamiento de soporte es otro apartado clave para el éxito de la terapéutica de las leucemias, y requiere una infraestructura adecuada y un equipo de profesionales experimentados. Incluye, principalmente, la transfusión de hemoderivados (concentrados de hematíes y plaquetas), la prevención y tratamiento de las infecciones, así como la corrección de las anomalías metabólicas que puedan producirse. Dada su heterogeneidad, y para conseguir un adecuado balance riesgo/beneficio, la estrategia terapéutica de las LA se aplica en base los factores de riesgo de cada paciente17,20.

Tratamiento de la leucemia aguda mieloide La quimioterapia de inducción estándar es la combinación de antraciclinas (idarrubicina 10-12 mg/m2/intravenosa o daunorrubicina 90 mg/m2/intravenosa) durante 3 días, junto a citarabina en infusión continua (200 mg/m2) durante 7 días (esquema “3 + 7”). Con esta inducción se alcanza una tasa de RC del 65-80% en pacientes menores de 60 años y del 50% en mayores de 60 años17,21,22. El tratamiento postremisión depende del grupo de riesgo pronóstico (tabla 11)1,12,21,22. Riesgo pronóstico favorable Incluye las LAM con t(8;21), inv16 y cariotipo normal con CEBPA o NMP1 mutado y EMR favorable. Se recomienda administrar 3-4 ciclos de citarabina en altas dosis (3 g/m2/ 12 horas los días 1, 3 y 5 de cada ciclo). Otra opción sería dar sólo 2 ciclos seguidos de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. La supervivencia estimada a los 5 años oscila entre 40-65%14,17. Riesgo pronóstico adverso Es la principal indicación de trasplante alogénico en LAM en primera RC, ya que cuando se tratan sólo con quimioterapia la mayoría de estos pacientes recaen antes del año, y sólo consiguen una supervivencia estimada a los 5 años del 11-15%13. El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) es el mejor tratamiento antileucémico disponible, ya que además de la radioterapia y/o quimioterapia mieloablativas incluye el efecto inmune antileucémico que aportan las células del donante sano. Desafortunadamente, tiene una alta morbimortalidad tóxica que limita su uso, particularmente en pacientes de más edad o comorbilidades. Con todo, el alo-TPH puede aportar supervivencias a 5 años entre el 40-60% en pacientes jóvenes de mal pronóstico. El TPH autólogo tiene menos toxicidad, pero presenta más recaídas y sus indicaciones son limitadas. En la tabla 12 se exponen las recomendaciones actuales con respecto al trasplante13,17,21,22. En los pacientes mayores de 65 años, los tratamientos son, en general, menos eficaces y conllevan una elevada morbimortalidad. En estos pacientes además de los factores pronósticos biológicos, adquieren particular importancia el estado general y las comorbilidades para diseñar un tratamiento individualizado, que puede incluir alo-TPH con acondicionamiento de intensidad reducida. Mención aparte merece el tratamiento de la LA promielocítica M3, que constituye una entidad particular con una traslocación recíproca específica entre los cromosomas 15 y 17, y una coagulopatía de consumo con elevada incidencia de hemorragias graves al diagnóstico. El tratamiento, dirigido a una diana molecular, se realiza con ácido transretinoico (ATRA)1,9. Este fármaco es un derivado de la vitamina A, que induce la diferenciación de los promielocitos leucémicos a granulocitos maduros, y disminuye la incidencia de la ÇCID mortal. El tratamiento de inducción se realiza con Ç45 mg/m2/día de ATRA vía oral hasta la obtención de RC, asociado a idarrubicina 12 mg/m2, 4 dosis. La consolidación Medicine. 2012;11(21):1268-79  1277

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II) TABLA 12

Indicaciones de trasplante en la leucemia aguda LAL adulto Alo-TPH familiar idéntico

LAL infantil

LAM

En RC1: LAL Ph+ (BCR-ABL)

RC1 LAL Ph+

En RC1, excepto: t(;21), inv(16), NPM1 mutado/FLT3 no duplicado

LAL alto riesgo*

RC1 muy alto riesgo

≥ RC2**

En RC posteriores: LAL estándar

RC2: recaída precoz

LPA t(15;17) con enfermedad molecular persistente

Recaída incipiente (EMR+)

RC2: recaída tardía

Recaída incipiente

Recaída/refractaria (protocolos)

≥ RC3

Resistencia inicial (dentro de protocolo clínico)

Alo-TPH DNE

Idem que en Alo-TPH familiar idéntico cuando no se dispone de éste

Idem que en Alo-TPH familiar idéntico cuando no se dispone de éste

Idem que en Alo-TPH familiar idéntico cuando no se dispone de éste

Alo-TPH no mieloablativo

LAL alto riesgo no candidatos a TPH convencional (dentro de ensayos clínicos)

LAL muy alto riesgo no candidatos a TPH convencional (ensayos clínicos)

LAM desfavorable no candidatos a TPH convencional

Auto-TPH

No indicación probada/ensayos clínicos

RC2 si recaída extramedular aislada o medular RC1 sin citogenética desfavorable. LAM muy tardía (> 36 meses), y no hay hermano HLA-c t(8;21) e inv(16) con índice leucocitario alto (ensayos clínicos)*** ≥ RC2 y LPA en RC2 molecular Recaída incipiente

Alo-TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico; Auto-TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos autólogo; DNE: donante no emparentado; EMR: enfermedad mínima residual; LAL: leucemia aguda linfoblástica; LAM: leucemia aguda mieloblástica; LPA: leucemia promielocítica aguda; Ph: cromosoma Filadelfia; RC1: primera remisión completa; RC2: segunda remisión completa; RC3: tercera remisión completa. *En estudios recientes se cuestiona el empleo del TPH en RC1 en LAL de alto riesgo con buen aclaramiento de la EMR post-inducción y post-consolidación. **Esperar a RC2 en LPA en remisión molecular, LAM t(8;21), LAM inv(16) o pacientes con gran toxicidad en inducción. ***Dado el alto índice de recaidas tras RC2 y la ausencia de datos claros de su beneficio, es aconsejable incluir e estos pacientes en ensayos clínicos. Adaptada de: Sierra J, et al21, González-Vicent M, et al22, Ribera JM, et al23 y Badell I24.

y el mantenimiento se basan en el ATRA asociado a antraciclinas, y 6MP y metotrexate, respectivamente. La supervivencia a largo plazo se sitúa por encima del 80%.

TABLA 13

Esquema de tratamiento general de la leucemia aguda linfoblástica Inducción (4-6 semanas) Vincristina: 1,5 mg/m2 iv/semanal

Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica

Prednisona: 60 mg/m2 oral/día L-asparraginasa: 30.000 U/m2 im o iv/10 dosis Profilaxis neuromeníngea

El tratamiento de la LAL supone uno de los éxitos más importantes de la quimioterapia moderna, y logra, especialmente en niños, unos porcentajes de remisión completa superiores al 90%, con un 70% de los pacientes libres de enfermedad a los cinco años. Sin embargo, la LAL es una enfermedad heterogénea con diferentes subgrupos que muestran una respuesta variable a la quimioterapia, por lo que la estrategia terapéutica actual se individualiza, como en la LAM, en base a los factores pronósticos (tabla 11). De este modo, pueden evitarse efectos tóxicos innecesarios en los pacientes de riesgo estándar, sin comprometer los resultados y, en los pacientes de alto riesgo, intensificar el tratamiento para aumentar las remisiones y evitar recidivas1,3,18,20. En la tabla 13 se expone el esquema general del tratamiento. La quimioterapia de inducción se basa en la combinación vincristina, prednisona y L-asparraginasa (L-Asa) que se da a lo largo de cuatro semanas. En los grupos de alto riesgo se asocia daunorrubicina y otros fármacos. Con este esquema, más del 90% de los pacientes entran rápidamente en RC, siendo la lentitud en la respuesta o la persistencia de alta EMR uno de los factores pronósticos adversos más relevantes18-20. La profilaxis del sistema nervioso central se debe efectuar de forma rutinaria en las LAL, y consiste en inyecciones intratecales seriadas de metotrexate, o con una combinación de metotrexate, citarabina e hidrocortisona (triple terapia intratecal), que comienza ya durante la inducción. Una vez alcanzada la RC, se continúa con terapia de consolidación e intensificación durante los 4-6 meses siguientes. En

Metotrexato: 12 mg/m2 it/ 5-10 dosis Consolidación Combinaciones variables y en bloques alternantes de  Metotrexato, citarabina, vincristina, ciclofosfamida, daunorubicina, VP-16 y VM-26, tioguanina, mercaptopurina, corticoides Tratamiento de mantenimiento (2-3 años) 6-mercaptopurina: 60 mg/m2 oral/diario Metotrexato: 15 mg/m2 im/semanal im: intramuscular; it: intratecal; iv: intravenoso.

la LAL existen multitud de protocolos distintos que combinan en diversas formas y dosis, los fármacos útiles (metotrexate, citarabina y ciclofosfamida en altas dosis, vincristina, L-Asa, epipodofilotoxinas como el VP-16 y el VM-26 y corticoides), para adaptarlos al riesgo diferencial de cada situación. Acabada esta fase más intensiva, se pasa a un tratamiento de mantenimiento con metotrexate intramuscular semanal y mercaptopurina oral, que suele durar 2-3 años1,3,20. En los niños de riesgo estándar se pueden conseguir curaciones del 80% con una inducción y consolidación no muy intensivas, con unos 2 años de mantenimiento suave. Por el contrario, los protocolos para LAL de mayor riesgo intensifican mucho el tratamiento de los primeros meses, aumentando el número de fármacos y sus dosis tanto en la inducción como en las fases de consolidación e intensificación, y se siguen de un mantenimiento que periódicamente se intensifica con algún ciclo más intensivo de quimioterapia combi-

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LEUCEMIAS AGUDAS

nada. Con estos protocolos, los resultados en niños de alto riesgo se acercan a los de bajo riesgo (65-70% curaciones). El tratamiento de las LAL de línea B madura (tipo Burkitt) requiere un manejo similar al del linfoma Burkitt, con ciclos repetidos que contengan combinaciones de metotrexate, ciclofosfamida y citarabina en dosis altas asociados, así como terapia intratecal frecuente. Este tipo de LAL y otros que expresan el antígeno de membrana CD20, se pueden beneficiar de la adición de rituximab (anticuerpo antiCD20) al tratamiento citostático20,23,24. Los resultados de la LAL son siempre peores en adultos que en niños, incluso con factores pronósticos similares. Existe una tendencia creciente a tratar a estos adultos jóvenes con protocolos intensivos infantiles, consiguiendo entonces resultados equivalentes. Sin embargo, muchos adultos menos jóvenes no aguantan la densidad de dosis de estos protocolos. Además, en general, en los adultos la LAL es intrínsecamente de peor pronóstico, ya que muchos casos (25%) son Filadelfia positivos, y son comunes las leucemias bifenotípicas o con cariotipos adversos. La LAL Filadelfia positiva exige protocolos específicos en los que se combina quimioterapia intensiva con la administración continuada de inhibidores de la tirosinacinasa (imatinib o dasatinib), que han mejorado los resultados. Aún así, el pronóstico con quimioterapia sola es malo, con supervivencias inferiores al 20%, por lo que la LAL Filadelfia positiva, tanto en adultos como en niños, es una indicación de trasplante alogénico en primera remisión, con el que la supervivencia aumenta hasta un 40%1,20,23,24. Otras LAL con citogenética adversa, o con respuesta lenta a la quimioterapia y persistencia de EMR tras la inducción/consolidación también se consideran candidatas a intensificación con Alo-TPH en primera RC, ya que la supervivencia sin trasplante es inferior al 25%. El alo-TPH está restringido a pacientes jóvenes y conlleva una mortalidad tóxica del 20-30%, pero aumenta la recuperación en la LAL de alto riesgo en primera RC a un 40-60%. En el caso de la LAL es recomendable utilizar irradiación corporal total en el acondicionamiento, ya que es muy eficaz en esta enfermedad, y favorece la erradicación leucémica en el sistema nervioso central. En general, el Alo-TPH se utiliza en pacientes seleccionados que tienen muy pocas posibilidades de curarse con la quimioterapia (pacientes que recaen o son resistentes); las indicaciones actualmente aceptadas han ido incrementándose con las nuevas modalidades de trasplante y el refinamiento de los factores pronósticos, se muestran en la tabla 1220,23,24. Por otro lado, el arsenal terapéutico en la LAL se ha ido incrementando con mejoras en los fármacos convencionales como la L-Asa pegilada, y la disponibilidad de nuevos fármacos más potentes y/o dirigidos a dianas específicas del clon leucémico, como los anticuerpos monoclonales (rituximab, alentuzumab, blinatimumab) o los nuevos análogos de las purinas (clofarabina, fodoresina y nelarabina)20.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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