Los nuevos anticonceptivos orales

Los nuevos anticonceptivos orales

Terapéutica en APS Los nuevos anticonceptivos orales I. Corona Páeza, F. Cañestro Márquezb y M.J. Valdés Pavónc aTutora docente y especialista en Med...

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Terapéutica en APS Los nuevos anticonceptivos orales I. Corona Páeza, F. Cañestro Márquezb y M.J. Valdés Pavónc aTutora

docente y especialista en Medicina Familiar y Comunitaria (MFyC). Centro de Salud Palma-Palmilla. Málaga. bMédico adjunto. Servicio de Urgencia. Hospital Regional Carlos Haya. Málaga. Tutor docente y especialista en MFyC. cMédico residente de tercer año de MFyC. Centro de Salud de Palma-Palmilla. Málaga.

Se ha pretendido hacer en este artículo una puesta al día, lo más práctica posible, sobre los anticonceptivos orales, comparando los de hace una década con los que se están usando en la actualidad y viendo sus utilidades en el campo de la medicina práctica, así como sus beneficios y efectos secundarios. La precocidad de las relaciones sexuales, el adelanto de la menarquia, el alargamiento de la edad fértil, la incorporación de la mujer al mundo laboral y el deseo de la pareja de poder mantener relaciones sexuales sin que ello lleve consigo natalidad han supuesto un cambio social que implica directamente a los médicos de atención primaria. Cualquier profesional sanitario que realice tareas relacionadas con la planificación familiar debe conocer el mecanismo de acción y los efectos de estos fármacos para poder establecer correctamente estrategias adecuadas de prevención y/o terapéuticas. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), alrededor de 60 millones de mujeres en todo el mundo utilizan la anticoncepción hormonal para regular la fertilidad, lo que la sitúa en la cuarta opción, tras el coitus interruptus, el preservativo y el DIU. Según una encuesta realizada en España1, 1.450.000 mujeres utilizan los anticonceptivos orales (AO) para evitar un embarazo no deseado, lo que supone un 14,26% del total de las mujeres en edad fértil. La eficacia de los anticonceptivos se mide en la actualidad por el índice de Pearl, que refleja el porcentaje de embarazos habidos en un año por cada 100 mujeres que utilizan un determinado método anticonceptivo.

Palabras clave: Contracepción. Anticonceptivos. Estrógenos. Progestágenos. Anticonceptivos orales. Efectos secundarios.

El índice de Pearl para los anticonceptivos orales es muy bajo, entre 0,12 y 0,342. Es importante conocer que el índice real de efectividad (o eficacia de uso) es bastante menor, considerándose que, en la población general, el índice de fallos es del 3 al 8%, llegando a ser de hasta un 20% en adolescentes o pacientes de bajo nivel sociocultural. Con respecto a los efectos secundarios de los AO, la aparición de preparados con dosis hormonales cada vez más bajas, manteniendo similar eficacia anticonceptiva, y la introducción de nuevas sustancias, teóricamente más inocuas, hacen que debamos estar pendientes de los estudios epidemiológicos a largo plazo con estos preparados, para modificar nuestros criterios de selección y control de los anticonceptivos.

Farmacología Los AO actuales usan estrógenos y progestágenos de origen sintético. Sin embargo, en los últimos años se han incorporado otras hormonas con poder anticonceptivo: análogos del factor liberador de gonadotropinas (GnRH), mifepristona, etcétera3.

Estrógenos Los estrógenos naturales son producidos y secretados fundamentalmente por el tejido adiposo en el varón, y en la mujer, por el ovario; en la mujer premenopáusica en forma de estradiol, y en la posmenopáusica, en forma de estrona, así como por la placenta. Se unen con gran afinidad en el plasma con la SSBG (sex steroid binding globulin), y de manera escasa a la albúmina, que es la que proporciona la forma activa. Tienen una escasa vida media, de aproximadamente 30 min. Su metabolismo e inactivación son hepáticos fundamentalmente, pasando el estradiol a estrona y ésta a estriol, que es su principal metabolito urinario. Se segregan al intestino, donde son hidrolizados pasando a la circulación enterohepática4. La introducción de los estrógenos de síntesis vino motivada por la necesidad dentro de la terapéutica anticonceptiva de FMC-Formación Médica Continuada en Atención Primaria

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OH

HO Figura 1. Etinilestradiol.

productos de lenta metabolización, actividad más prolongada y posibilidad de administración oral. Así, en 1938 Dodds sintetiza el dietiletilbestrol, que posee todas las características fisiológicas de los estrógenos naturales permitiendo su administración oral. Los empleados en la actualidad son el etinilestradiol (EE) (fig. 1) y su éter metílico, el mestranol, profármaco del primero, que ofrece mayor afinidad por los receptores estrogénicos y, por tanto, mayor potencia. El EE evita su inactivación en el primer paso hepático por la sustitución del grupo etinil en el C17, debido a la hidroxilación de la enzima P40 NF. De esta forma presenta una gran facilidad de almacenamiento en el tejido lipoideo, liberándose lentamente. Esto permite una acción más prolongada y una lenta metabolización a formas menos activas en el hígado, por lo que es de rápida eliminación5. En la sangre, el EE circula unido a la albúmina en un 97%, y el 3% restante a la SSBG, con lo que se aumenta la cantidad de hormona activa6. El mecanismo de acción de los estrógenos es genómico, se une a sus receptores habilitándolos para estimular o inhibir la transcripción de genes y la síntesis proteica dependiendo de la capacidad latente de éstos. Así se identifican dos tipos de receptores, α y β7,8, que se distribuyen de forma desigual en los diferentes tejidos, lo que explica la acción selectiva de los estrógenos en diferentes niveles. Dicha acción también viene mediada por el tipo de estrógeno y su afinidad por los receptores9.

Progestágenos Son sustancias de origen sintético que tienen un efecto biológico similar al de la progesterona, con una alta biodisponibilidad cuando se administran por vía oral. Se clasifican en dos grupos: los derivados de la progesterona (C21 progestágenos) y los derivados de la testosterona (C19 progestágenos) (tabla 1). Los C21 progestágenos derivan de la 17-hidroxiprogesterona, dando lugar a un progestágeno activo por vía oral, que inhibe pobremente la ovulación en comparación con los C19 progestágenos; de ahí el uso de estos últimos en la terapia anticonceptiva. La adición de un grupo metilo en el carbono 6 aumentó su potencia, con lo que resultó el acetato de medroxiprogesterona. A partir de éste se han derivado el acetato de clormedinona, y el acetato de ciproterona, que une a su acción anticonceptiva un efecto antiandrogénico (tabla 2). Los C19 progestágenos derivan de las 19-nortestosterona y constituyen el grupo de gestágenos de segunda generación. Entre ellos se encuentran el noretilnondrel, el norgestrel y el levonorgestrel. De todos, el más utilizado es el levonorgestrel (fig. 2). Todos los progestágenos de segunda generación tienen cierta afinidad por los receptores androgénicos, por lo que interfieren en el metabolismo lipoproteico con aumento del colesterol y del LDL, y disminución del HDL. De ahí la necesidad de buscar nuevos gestágenos que, conservando su acción como AO, tuvieran una acción neutra sobre el metabolismo lipídico e hidrocarbonado (tabla 3). Como respuesta a este problema, aparecen los gestágenos de tercera generación, derivados del levonorgestrel. Así, con la adición de un doble enlace en C15-16, se forma el gestodeno (fig. 3), y con la adición de un grupo metil en C11 junto a la desaparición del = O se forma desogestrel (fig. 4). Con respecto a la biodisponibilidad de los C19 progestágenos, es conveniente aclarar que su acción es muy variable en cada individuo, estando determinada por la tasa de absorción intestinal, que en el caso del gestodeno es aproximadamente del 100%, además de tratarse de un gestágeno activo, no de un profármaco, como son el norgestimato10 y el desogestrel11. Los gestágenos de segunda y tercera generación son los denominados gonanos.

TABLA 1. Progestágenos. Clasificación C21 Progestágenos derivados de la progesterona C19 Progestágenos derivados de la testosterona

Acetato de medroxiprogesterona

Acetato de ciproterona

Acetato de clormadidona

13 Metilgonanos (noretindrona) 13 Etilgonanos (norgestrel)

Linesterol Levonorgestrel

Norgestimato Gestodeno

Tibolona Desogestrel

Segunda generación

Tercera generación

Adaptada de Barentsen PHM, Van de Weijer P. Progestogens: pharmacological characteristics and clinically relevant differences. Eur Menopause J 1996; 3: 266-271.

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TABLA 2. Espectro de acción de algunos progestágenos Antigonadotrópico

Antiestrogénico

Estrogénico

Androgénico

Antiandrogénico

Glucocorticoide

Antimineralocorticoide

Virilización

Feminización

Noretidronel

+



+

+/–







(?)

(?)

Levonorgestrel

+

+



+







+



Acetato de medroxiprogesterona

+

+







+



+

+/–

Acetato de ciproterona

+

+





+

+







Acetato de megestrol

+

+





+

+







Progesterona

+

+







+

+





Noretindrona

+

+

+

+







+



Linesterol

+

+

+

+







+



3,keto-desogestrel

+

+



+







+



Gestodeno

+

+



+



+/–

+

+



Adaptada de Barentsen PHM, Van de Weijer P. Progestogens: pharmacological characteristics and clinically relevant differences. Eur Menopause J 1996; 3: 266–271.

OH

OH C CH

O

C CH

O

Figura 2. Levonorgestrel.

Figura 3. Gestodeno.

Mecanismos de acción de los anticonceptivos orales El efecto contraceptivo de los AO viene determinado por la acción de estos preparados sobre el aparato genital femenino, hipófisis e hipotálamo12,13, y se puede resumir en:

1. Inhibición de la ovulación en el ovario con atresia folicular, lo que comporta la desaparición del pico de estrógeno periovulatorio y la disminución de la progesterona en la segunda fase del ciclo. Con los preparados de dosis estrogénica más bajos se ha detectado un mayor número de folículos y quistes diagnosticados por ecografía vaginal14, lo que podría indicar una disminución del efecto anovula-

TABLA 3. Efectos generales de los progestágenos, según revisiones y estudios comparativos Parámetro Metabolismo lipídico Metabolismo de los hidratos de carbono Control del ciclo

Gestodeno

Desogestrel

Norgestimato

Levonorgestrel

0/+

0/+

ND



0/–

0/–

0/–



+++

+ +/+ + +

+ +/+ + +

++

ND: no hay datos; 0: sin efecto; +/+ +/+ + +: efecto positivo mínimo, moderado y acentuado, respectivamente; –: efecto vegativo. Adaptada de Michelle I, Wilde P, Balfour JA. Gestodene. A eeview of its pharmacology, efficacy and tolerability in combined contraceptive preparations. Drugs 1995; 50: 364-395.

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OH H2C

C CH

– Con bajas dosis de estrógenos. – Con efecto antiandrogénico. 2. Bifásicos 3. Trifásicos Preparados gestagénicos (minipíldora). Preparados hormonales inyectables.

Preparados combinados

Figura 4. Desogestrel.

torio, aunque no se ha demostrado un aumento de la tasa de embarazos. 2. Desaparición del pico de la hormona foliculostimulante (FSH) y de la hormona luteinizante (LH) periovulatoria. 3. Inhibición de la liberación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en el hipotálamo, que suele ser transitoria y revierte al suspender el tratamiento, aunque en un 10% de las pacientes esto puede persistir más tiempo (amenorrea pospíldora) y requerir tratamiento específico. 4. Modificación de la contractilidad uterina y de la motilidad y secreción de las trompas, que disminuye la posibilidad de fecundación. 5. Alteración de la estructura del endometrio, que produce una rápida transformación secretora de éste y cambios regresivos a partir del día 14, adelgazando el endometrio. Esto dificulta la implantación. 6. Alteración de la composición del moco cervical y del medio vaginal, lo que dificulta la penetración y capacitación de los espermatozoides.

Clasificación de los anticonceptivos orales Preparados combinados: 1. Monofásicos: – Con altas dosis de estrógenos.

La clasificación de los preparados en dosis altas o bajas se efectúa en función del componente estrogénico. Los nuevos AO contienen gestágeno de tercera generación, con mayor potencia para inhibir la ovulación y con menos efectos secundarios. Hace años se utilizaban los preparados secuenciales, en desuso actualmente, por lo que sólo haremos referencia a ellos15. Los preparados combinados monofásicos contienen un estrógeno y un gestágeno a dosis constantes durante todo el ciclo, ya sean de baja o de alta dosis estrogénica. Los preparados combinados bifásicos contienen diferente dosis de estrógeno y de gestágeno tanto en la primera como en la segunda mitad del ciclo. Por último, los preparados combinados trifásicos contienen diferente cantidad de estrógeno y aumento progresivo de gestágeno. Intentan emular el ritmo hormonal fisiológico. Monofásicos

– Con altas dosis de estrógenos. Los actuales contienen 50 µg de etinilestradiol, y un gestágeno que puede ser de primera generación (linestrenol) o segunda generación (norgestrel y levonorgestrel), con diferente dosis. Son AO antiguos que tienen un potencial de riesgo elevado, por lo que se usan poco para la contracepción en la actualidad (tabla 4). – Con bajas dosis de estrógenos. Son los que en la actualidad más se utilizan, junto con los trifásicos. Contienen etinilestradiol en dosis inferiores a 50 µg y gestágenos de segunda generación (levonorgestrel), o de tercera generación (desogestrel y gestodeno) (tabla 5). – Con efecto antiandrogénico. Es el AO de elección para las mujeres con manifestaciones androgénicas (hirsutismo o acné). Contienen 35 µg de etinilestradiol y 2 mg de acetato de ciproterona; el único preparado comercial en España es el Diane 35 Diario (tabla 6).

TABLA 4. Combinados monofásicos con dosis altas de estrógenos Marca comercial

Dosis de estrógenos

Gestágeno de primera generación

Neo-Lynduik®

50 µg/de EE

250 µg de linestrenol

Gestágenos de segunda generación

Eugynon®

50 µg de EE

500 µg de norgestrel

Neogynona®

50 µg de EE

250 µg de levonorgestrel

Ovoplex®

50 µg de EE

250 µg de levonorgestrel

EE: etinilestradiol.

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Dosis de progestágenos

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TABLA 5. Combinados monofásicos con dosis bajas de estrógenos

Gestágenos de segunda generación

Marca comercial

Dosis de estrógenos

Dosis de progestágenos

Microgynon®

30 µg de EE

150 µg de levonorgestrel

30 µg de EE

150 µg de levonorgestrel

Gynovin®

30 µg de EE

75 µg de gestodeno

®

Ovoplex Gestágenos de tercera generación

30-50®

30 µg de EE

75 µg de gestodeno

Microdiol®

30 µg de EE

150 µg de desogestrel

Suavuret®

20 µg de EE

150 µg de desogestrel

Meliane®

20 µg de EE

75 µg de gestodeno

Harmonet®

20 µg de EE

75 µg de gestodeno

Melodene®

15 µg de EE

60 µg de gestodeno

Minesse®

15 µg de EE

60 µg de gestodeno

Minulet

EE: etinilestradiol.

Bifásicos

TABLA 6. Monofásicos con efecto antiandrogénico

Contienen 21 grageas, las 7 primeras con una pequeña cantidad de gestágeno que aumenta en la segunda mitad del ciclo. La dosis de estrógeno es también diferente en la segunda mitad del ciclo con respecto al primero. El único preparado encontrado que se utiliza en la actualidad tiene de nombre comercial de Gracial y está compuesto por EE y desogestrel (tabla 7).

Marca comercial Diane 35 diario

®

Dosis de estrógeno

Dosis de progestágeno

35 µg de EE

2 µg de acetato de ciproterona

EE: etinilestradiol.

TABLA 7. Preparados combinados bifásicos

Trifásicos

Han sido los más empleados hasta la introducción de los nuevos AO con gestágenos de tercera generación. Son los que más se asemejan al ciclo menstrual de la mujer. Tienen etinilestradiol a dosis inferiores a 50 µg y gestágenos de segunda (levonorgestrel) o de tercera generación (gestodeno) (tabla 8).

Marca comercial

Preparados gestagénicos

La minipíldora se administra el primer o segundo día tras el parto, de forma prolongada durante 28 días y sin descanso terapéutico entre un envase y otro. Se estaban utilizando dosis de 30 µg de norgestrel o de 70 µg de levonorgestrel en otros países. La minipíldora comercializada en España contiene 75 µg de desogestrel (tabla 9).

Son también conocidos como minipíldora, que en España se comercializó en enero de 2001. Constituye una alternativa en las mujeres con intolerancia a los estrógenos, así como en las que se encuentran lactando, ya que no alteran ni la calidad ni la cantidad de la leche materna.

Gracial®

EE/DS, días 1-7

EE/DS, días 8-21

40/25 µg

30/125 µg

EE: etinilestradiol; DS: desogestrel.

TABLA 8. Combinados trifásicos Marca comercial Gestágenos de segunda generación

Triagynon® Triciclor®

EE/LN, días 1-6 30/50 30/50 EE/GN, días 1-6

Gestágenos de tercera generación

EE/LN, días 7-11 40/75 40/75 EE/GN, días 7-11

EE/LN, días 12-21 30/125 40/75 EE/GN, día 12-21

Triminulet®

30/50

40/70

30/100

Trigynovin®

30/50

40/70

30/100

Las dosis se expresan en microgramos. EE: etinilestradiol; LN: levonorgestrel; GN: gestodeno.

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TABLA 9. Preparados gestagénicos (minipíldora) Marca comercial

Gestágeno

Efectos secundarios mayores de los anticonceptivos orales

75 µg de desogestrel

Cerazet®

Potencial oncogénico Inhibe la secreción de gonadotropinas coriónicas, pero de forma insuficiente, por lo que puede haber ovulación. En cualquier caso, el nuevo preparado con desogestrel tiene al parecer un mayor efecto sobre la ovulación, pues la disminuye en una mayor proporción que los preparados anteriores con gestágenos de primera y segunda generación16. Su efecto anticonceptivo reside principalmente en que sus acciones gestogénicas son locales, en el endometrio, cérvix y moco cervical, por lo que impide la anidación del huevo.

Preparados hormonales inyectables Son de acción prolongada, lo que permite distanciar la dosis de uno a tres meses según el tipo de preparado. Pueden producir sangrado irregular y amenorrea, así como cierto retraso en la fecundidad cuando se interrumpe su uso. Existen en la actualidad dos tipos de preparados: – Sólo con progestágeno que contiene 150 mg de acetato de medroxiprogesterona (DMPA). Se utilizan en forma de inyección profunda, manteniéndose los valores durante 14 semanas. Pueden utilizarse en las mismas situaciones que la minipíldora. Sus implicaciones clínicas más frecuentes han sido sangrado irregular, aumento del riesgo de arteriosclerosis por aumento del colesterol LDL y disminución del HDL, sin ser contrarrestado el efecto aterogénico por los estrógenos, como ocurre con los preparados estroprogestágenos. – Con estrógeno y gestágeno, en asociación de 10 mg de enantato de estradiol y 150 mg de acetofénido de algestona. Se utilizan en el octavo día del ciclo en forma de inyección profunda, y su duración es de un mes. Los efectos indeseables son los mismos que para el resto de los AO (tabla 10).

TABLA 10. Preparados hormonales inyectables Marca comercial Depo-Progevera® Topasel®

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Estrógenos

Gestágenos 150 µg de acetato de medroxiprogesterona

10 µg de enantanato 150 µg de acetofénido de estradiol de algestona

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Cáncer de endometrio. Se estima que el riesgo relativo (RR) para el adenocarcinoma de endometrio decrece conforme aumenta el tiempo de utilización de los AO, disminuyendo un 20% cuando se toman durante un año; un 40% cuando se emplean durante dos años, y hasta un 60% cuando se toman 4 años o más. Este efecto parece mantenerse hasta 15 años tras la interrupción del tratamiento (Grupo CASH, 1987)17. Por consiguiente, podemos decir que tanto los preparados macro como microdosificados con gestágenos de segunda generación tienen un efecto protector sobre el cáncer de endometrio, no existiendo datos en la actualidad para los AO de tercera generación18. En general el RR para el cáncer de endometrio es de 0,5 aproximadamente. Cáncer de cérvix. En diversos estudios epidemiológicos acerca del riesgo del cáncer de cérvix en mujeres que toman AO, como en el de Vessey et al19 se constata que la neoplasia intraepitelial aumenta su RR entre 2 y 3 a partir del quinto año de utilización de AO, y que el cáncer invasor tiene un RR de 1,5. Sin embargo, en estos estudios no se ha tenido en cuenta otra serie de factores epidemiológicos que intervienen en el cáncer de cérvix, como la precocidad en el comienzo de las relaciones sexuales, la promiscuidad sexual, el estado socioeconómico bajo, la multiparidad y el tabaco. Cáncer de mama. Parece ser que en la patogenia de esta enfermedad desempeña un papel importante tanto el momento de la exposición a los AO como la duración del tratamiento. Los estudios de cohortes más importantes no apreciaron ninguna asociación significativa entre los AO y el cáncer de mama; sin embargo, si los análisis se estratifican por edad, hay un aumento del RR en mujeres menores de 45 años 20, que se ve compensado por una disminución del RR en mujeres mayores de dicha edad. El incremento del riesgo en edades jóvenes es evidente ya a partir de los 4 años de uso, siendo de un 20 a un 40% superior a la población no usuaria y aumentando hasta un 40-70% tras 10 años de tomar AO21,22. En un metaanálisis que ha usado datos de más de 50 estudios, el RR de padecer cáncer de mama asociado a ingestión de AO fue de 1,24, desapareciendo el mismo después de 10 años de dejar la medicación23. Cáncer de ovario. Tanto los preparados macro como los microdosificados con gestágenos de segunda generación señalan una reducción media del RR de un 40 a un 50%, que se mantiene 15 años tras la finalización del tratamiento. Este efecto protector podría perderse con los nuevos preparados con gestágenos de tercera generación, según opiniones de algunos expertos.

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Un estudio publicado cuyo objetivo era determinar el riesgo de padecer cáncer de ovario en mujeres que tomaban bajas dosis de estrógenos apunta que los nuevos AO con bajas dosis confieren un beneficio con respecto al cáncer de ovario similar al de los AO anteriores con mayor dosis de estrógenos24. Tumores hepáticos. La incidencia de estos tumores es de 3/100.000 usuarias. Sólo se ha observado en usuarias de preparados con altas dosis de estrógenos y con una duración del tratamiento superior a 5 años25. Otros tumores. Estudios recientes no han demostrado un aumento del RR del melanoma, cáncer del aparato digestivo o hipofisario (prolactinoma)26.

Los AO de tercera generación pueden inducir una resistencia adquirida al efecto anticoagulante de la proteína C reactiva, con mayor riesgo de presentar tromboembolismo venoso (TEV)27. Estos cambios no tienen repercusión en mujeres normales, pero pueden aumentar el riesgo de tromboembolismo en aquellas que presentan alteraciones congénitas del sistema de coagulación28, entre las que tienen déficit de antitrombina III o la resistencia a la proteína C activada29.

Efectos sobre el aparato genital femenino

– Alteraciones del tubo neuronal30. – Síndrome VACTREL, que consiste en anomalías vertebrales, anales, del sistema cardiovascular, tráquea, esófago, tracto rectal y extremidades. Esta asociación apareció con la administración de esteroides durante el inicio del embarazo31. – Otras anomalías encontradas han sido: deformidades congénitas de extremidades, anomalías cardíacas congénitas (Gindi, 1993) y masculinización del feto hembra.

Sobre el ovario. Existe una disminución del RR del quiste de ovario funcional de un 50%, y de un 80% del quiste luteínico. La protección está relacionada con la dosis estrogénica. En la actualidad existen dudas con respecto a los AO microdosificados, en especial los que contienen dosis de 20 µg de etinilestradiol. Sobre el útero. El estudio de la Oxford Family Planning Association señala que las usuarias de más de 10 años tienen una disminución del riesgo del 20 al 30% de miomas uterinos. Sobre la vagina y el cérvix. Mayor incidencia de candidiasis vaginal, probablemente debido al efecto antiestrogénico del progestágeno, que crearía un ambiente propicio para el desarrollo de Candida. La cervicitis inespecífica es tres veces superior en las usuarias con respecto a las no usuarias

Vesícula biliar/hígado Vesícula biliar. En mujeres predispuestas, los AO aumentan el RR de padecer litiasis biliar por cálculos de colesterol debido a dos motivos: los estrógenos inducen un incremento del contenido de colesterol en el líquido biliar, y los gestágenos disminuyen la motilidad vesicular. Hígado. En este órgano, los AO inducen cambios en la biosíntesis de las proteínas plasmáticas. Los estrógenos aumentan la síntesis de proteínas portadoras de esteroides, las del cortisol y tiroxina, ceruloplasmina, alfa-1-antitripsina, etc., siendo el efecto gestagénico contrapuesto al inducido por los estrógenos. Los AO pueden producir ictericia, que es debida a colestasis intrahepática canalicular, siendo el componente estrogénico el más implicado. Los síntomas desaparecen al dejar de tomar AO.

Sistema hemostático Sobre el sistema de coagulación, el etinilestradiol induce incrementos dependientes de la dosis de los factores V, VII, VIII, IX, y X de la agregabilidad plaquetaria y, por tanto, de la viscosidad plasmática, y una reducción de la antitrombina III, creando un estado de hipercoagulabilidad.

Malformaciones fetales Enumeraremos las malformaciones descritas por diferentes autores:

Todos estos estudios han sido retrospectivos, ya que la realización de estudios prospectivos para una malformación congénita requeriría investigar un número de casos excesivamente amplio. Se estima que la tasa de malformaciones congénitas en mujeres expuestas es del orden de 0,07% mujeres/año. Así pues, hemos de considerar que, aunque este tipo de fármacos no formen parte de los potencialmente teratógenos, no debe despreciarse la posibilidad de aparición de malformaciones en relación con la dosis ingerida, tiempo de ingestión y época del embarazo.

Efectos sobre la función reproductiva Amenorrea. Se presenta de dos formas: a) como amenorrea silente, que consiste en la ausencia de regla por deprivación al finalizar la toma de un ciclo. Se produce en un 1% de los ciclos durante el primer año, siendo secundaria a una menor proliferación endometrial, y b) como amenorrea pospíldora, que consiste en amenorrea tras haber dejado de utilizar los AO y que es similar a la de la población general e inferior al 1%. Pérdidas intermenstruales. Tanto la metrorragia por disrupción como el spotting se atribuyen a un desequilibrio entre el aporte estrogénico y gestagénico. Los preparados trifásicos con levonorgestrel presentan, en general, un mejor control del ciclo que sus homónimos, los monofásicos, siendo en ambos casos el porcentaje de spotting del 4 al 10%. Tampoco existen grandes diferencias con respecto a los preparados de tercera generación y 30 µg de FMC-Formación Médica Continuada en Atención Primaria

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etinilestradiol. Sin embargo, los AO de 20 µg de etinilestradiol con desogestrel o gestodeno presentan entre un 10 y un 15% de disrupciones y entre un 10 y un 15% de spottings. La ausencia de una compensación estrogénica en los AO de bajas dosis da lugar a spotting en un 20% de las usuarias y a ciclos menstruales irregulares en un 40%32.

Cambios endocrinos Metabolismo lipídico. Los estrógenos aumentan las concentraciones de triglicéridos, HDL y VLDL, disminuyendo el colesterol LDL. Los gestágenos de segunda generación tienen una acción contrapuesta; así, el levonorgestrel tiende a elevar el LDL y a disminuir el HDL. Los gestágenos de tercera generación apenas modifican la acción estrogénica sobre el perfil lipídico. Se puede decir que el uso de un AO no parece condicionar un aumento del riesgo de ateromatosis por sí solo, por lo que hay que tener en cuenta otros factores de riesgo como el tabaco, la hipertensión arterial (HTA), la diabetes, etcétera33. Metabolismo de los hidratos de carbono. Los estrógenos suprimen la respuesta a la insulina y los progestágenos elevan la resistencia periférica a la misma, como norma básica. El efecto sobre el metabolismo hidrocarbonado es pequeño, dependiendo de la dosis de estrógenos y del uso de gestágenos de segunda generación. Con los preparados de tercera generación no se han podido apreciar cambios significativos en el metabolismo glucídico. No se ha constatado en general que los AO aumenten la incidencia de diabetes gestacional, intolerancia a la glucemia o diabetes tipo II34.

Efecto sobre el aparato circulatorio Hipertensión arterial. Los estrógenos ejercen un efecto beneficioso sobre la pared arterial, favoreciendo la vasodilatación; en cambio, los gestágenos de segunda generación tienen un efecto contrapuesto, dando lugar a una elevación de las cifras de la presión arterial (PA) tanto sistólica como diastólica, que va de 3 a 7 mmHg. Los gestágenos de tercera generación, como el gestodeno, pueden acompañarse de descensos de la PA en hipertensos leves35. Enfermedad cardiovascular (ECV). Según el Framingham Cardiovascular Institute, los factores asociados al aumento del riesgo cardiovascular, en pacientes que usan AO, son los siguientes: índice cintura-cadera mayor de 0,8; concentración de LDL mayor de 115; triglicéridos mayor o igual a 150, con HDL menor de 45; colesterol total/HDL mayor de 4; LDL/HDL mayor de 3; glucemia mayor de 100; hipertensión arterial, y falta de actividad física y dieta rica en grasas36. 482

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Infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente cardiovascular (ACV). Algunos estudios (Porter, 1985) no han demostrado un mayor riesgo de presentar ECV entre usuarias de AO con respecto a las no usuarias. En la actualidad, con los preparados microdosificados en poblaciones de bajo riesgo, desciende aún más el RR para IAM y ACV; en cualquier caso, el hecho de ser fumadora supone para la mujer un riesgo mayor de presentar enfermedades arteriales que la utilización de AO37. Así, para los AO de tercera generación en relación con los de segunda generación, el riesgo es de 0,36, y el RR de las usuarias de AO de tercera generación es muy similar al de las no usuarias (RR, 1,1). Si existen factores de riesgo, el RR aumenta de la siguiente manera38: – RR en mujeres fumadoras: 4,339. – RR en mujeres con HTA: 2,4. – RR en mujeres diabéticas: 6,8. El riesgo desaparece al dejar los AO con independencia del tiempo de uso. Tromboembolismo venoso. Así como en el caso de las enfermedades cardiovasculares los efectos secundarios de los AO se han aclarado, por lo que se refiere al TEV persisten las dudas sobre los efectos secundarios de los AO de segunda y tercera generación. De esta manera, el riesgo de presentar un TEV es superior en las mujeres usuarias de AO que en las no usuarias, con un RR de 2,8 según Porter. Además, estudios recientes ponen de manifiesto que los preparados de tercera generación (desogestrel/gestodeno) presentan un RR mayor que los de segunda generación (levonorgestrel) de aproximadamente 1,7 40 (Farmer et al, 1995), aunque se ha hablado de sesgos de selección y prescripción a la hora de realizar dichos estudios41. Un estudio de casos y controles realizado por el grupo General Practice Research Database (GPRD) en agosto de 2000, donde se tuvieron en cuenta otras variables como el índice de masa corporal, el asma, la PA, la edad, etc., no encontró diferencia significativa entre el uso de AO de tercera generación con respecto de los de segunda que contenían 150 µg de levonorgestrel más etinilestradiol42. Un estudio de Herschel et al sobre casos y controles, tras haber seleccionado cohortes similares a las de Farmer et al en 1995, llega a la conclusión de que, aun a pesar de que muchas mujeres jóvenes habían dejado el tratamiento por el miedo al TEV desde 1996, los AO de tercera generación se asocian con el doble de riesgo que los de segunda43 (levonorgestrel). Se sabe que los gestágenos de tercera generación inducen una resistencia adquirida a la proteína C activada44, por lo que pueden aumentar el riesgo de presentar TEV.

I. Corona Páez et al.– Los nuevos anticonceptivos orales

Interacciones medicamentosas

Por exceso de progestágenos

Han sido ampliamente expuestas en un artículo de FORMACION M ÉDICA C ONTINUADA 45 , por lo que sólo se comentarán los medicamentos que disminuyen el efecto anticonceptivo por inducción de enzimas hepáticas (barbitúricos, fenitoína y rifampicina) y por disminución de la absorción gastrointestinal (ampicilina, penicilina y neomicina).

Hirsutismo y acné. El uso de AO mejora el acné y el hirsutismo tanto en adolescentes como en mujeres de más edad, principalmente los que contienen acetato de ciproterona. La acción antiandrogénica de los gestágenos de tercera generación es superior a la que tienen los gestágenos de segunda generación, por lo que son más eficaces para mejorar el hirsutismo y el acné. La mejoría que producen estos fármacos desaparece una vez suspendido el tratamiento47. Enfermedad inflamatoria pélvica (EPI). El riesgo en las usuarias es de un 50 a un 60% menor que en las no usuarias. El efecto parece estar en relación con el cambio del moco cervical que impide el ascenso de los gérmenes desde el tracto inferior, así como por la menor duración de la descamación endometrial48. Depresión. Hay un aumento de los cuadros psiquiátricos con predominio de síntomas depresivos, labilidad emocional, irritabilidad y una disminución del rendimiento laboral. La mayoría tiene una base psicológica, aunque se han involucrado alteraciones del metabolismo cerebral (triptófano y adrenalina). Cervicitis por Chlamydias. La incidencia más elevada de estas cervicitis no se acompaña de un incremento de EPI, ni de un porcentaje más alto de esterilidad. Otros. La fatiga, los cambios de la libido, el aumento del apetito, la piel y el pelo grasos, el aumento del tamaño de las mamas, prurito e ictericia colestásica son otros efectos también referidos.

Efectos secundarios menores de los anticonceptivos orales Por exceso de estrógenos Ganancia ponderal. Es frecuente la retención hídrica durante los tres primeros meses. No se ha demostrado un aumento significativo del peso, especialmente si los AO son microdosificados y con gestágenos de tercera generación. Náuseas y vómitos. De igual manera que el incremento de peso, las náuseas y los vómitos desaparecen a los tres meses de su utilización. Son mejor tolerados los preparados con microdosis. Cefaleas. Varían en cada mujer y normalmente están asociadas a la ansiedad de la paciente. Cuando las cefaleas son de tipo migrañoso, hay que valorar si utilizar o no AO. Dismenorrea. Los AO inducen una mejoría en el 90% de los casos, desapareciendo por completo la sintomatología en aproximadamente la mitad de ellos. Patología benigna de mama. Parece disminuir el RR entre un 50% y un 75% de presentar tanto enfermedad fibroquística como fibroadenomas. Volumen menstrual. Regulan el ciclo menstrual y disminuyen el sangrado en un 60 a un 80%. Como consecuencia de ello se reduce el riesgo de anemia ferropénica. Infecciones del tracto urinario. Producen un aumento del 20%. El incremento del riesgo sólo es perceptible tras 6 meses de uso. Cloasma. De desarrollo lento, sobre todo en la cara, y que empeora con el sol46. Otros. Asimismo se han descrito edemas y calambres musculares, ectrofia cervical, telangiectasias, irritabilidad y leucorrea.

Por déficit de estrógenos Spotting, entre los días 1 y 14 del ciclo. Ausencia de hemorragia y disminución de la regla. Disminución de la libido. Parece ser que los factores psicógenos desempeñan un papel importante y que no hay tanta relación como se suponía con la ingestión de AO. Otros. También se han descrito vaginitis atrófica, nerviosismo y disminución de las mamas.

Por déficit de progestágenos Spotting. En los días 15 a 21 del ciclo. Otros. Disminución del tamaño de las mamas, pérdida de peso, hipermenorrea y mayor duración de la regla.

Precauciones de la anticoncepción hormonal La OMS y muchos expertos en planificación familiar en la actualidad promueven un esquema de “precauciones” más que de “contraindicaciones” absolutas o relativas en relación con la utilización de la píldora anticonceptiva, según los antecedentes personales, los factores de riesgo, etc. Se diferencian 4 categorías: a) las mujeres incluidas en la categoría 4 no deberían tomar la píldora anticonceptiva; serían las contraindicaciones absolutas; b) para las incluidas en la categoría 3, el médico debe guardar precauciones a la hora de la prescripción y monitorizar cuidadosamente los efectos secundarios; c) la categoría 2 incluye condiciones para la toma de los AO en las cuales los beneficios teóricos están por encima de los riesgos y, por tanto, la píldora puede ser prescrita, y d) en la categoría 1 las condiciones están esencialmente relacionadas con el metabolismo de los AO (tabla 11). FMC-Formación Médica Continuada en Atención Primaria

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Volumen 8, Número 7, Agosto-Septiembre 2001

TABLA 11. Precauciones según la Organización Mundial de la Salud para el uso de anticonceptivos orales (AO) Categoría 4 (abstenerse de uso)

Categoría 3 (precaución)

Categoría 2 (beneficio/riesgo)

Categoría 1 (sin restricciones)

Tromboembolismo venoso*

Posparto menor de 21 dias

Cefaleas graves después del inicio de los AO

Posparto ≥ 21 días

Enfermedad cerebrovascular o coronaria*

Lactancia (6 semanas a 6 meses)

Diabetes mellitus

Postaborto, con aborto en el primero o segundo trimestres

Enfermedad cardíaca

Sangrado vaginal o uterino no diagnosticado*

Cirugía mayor sin inmovilización prolongada

Historia de diabetes gestacional

Diabetes con complicaciones

Edad mayor de 35 años y fumadora de menos de 20 cigarrillos al dia

Enfermedad de células falciformes

Varicosidades

Cáncer de mama*

Historia de cáncer de mama pero sin recurrencia en los últimos 5 años

PA de 140/100 a 159/109

Hemicránea

Embarazo*

Interacción con fármacos

Masa mamaria no diagnosticada

Sangrado irregular vaginal sin anemia

Lactancia (menor de 6 semanas posparto)

Enfermedad de la vesícula biliar

Cáncer cervical*

Historia pasada de EPI

Enfermedad hepática

Edad mayor de 50 años

Historia pasada o reciente de ETS

Cefaleas con síntomas neurológicos

Historia familiar de alteraciones lipídicas

Vaginitis sin cervicitis purulenta

Intervención mayor con inmovilización prolongada

Historia familiar de IAM temprano

Riesgo aumentado de ETS

Mayor de 35 años y fumadora de 20 cigarrillos o más

Condiciones que predisponen al cumplimiento inadecuado del tratamiento

VIH positivo o alto riesgo para VIH o sida

Hipertensión (PA > 160/110 o con enfermedad vascular)

Enfermedad benigna de mama Historia familiar de cáncer de ovario o endometrio Ectopia cervical Portador de virus de la hepatitis Útero fibroso Embarazo ectópico pasado Obesidad Alteraciones tiroideas

*Contraindicaciones absolutas en Phisycians’ Desk Reference (PDR). Nueva Jersey: Medical Economics, 1999. El PDR también incluye como contraindicaciones de uso de AO: ictericia colostática del embarazo, ictericia por el uso previo de AO, el adenoma o carcinoma hepático, y el cáncer de endometrio. PA: presión arterial; IAM: infarto agudo de miocardio; ETS: enfermedades de transmisión sexual; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Tomada de Hatcher RA, Trussel J, Stewart F, Cates W Jr, Stewart GK, Guest F et al. Contraceptive technology. Nueva York: Ardent Media, 1998: 420-424.

Anticonceptivos orales en situaciones especiales Adolescentes – Se pueden prescribir, si hay indicación, transcurridos dos años de tener la regla regularmente. – Los más apropiados para jóvenes serían los AO de tercera generación, con etinilestradiol y desogestrel o gestodeno. 484

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– Requieren para la primera toma una historia clínica y anamnesis. La analítica y la citología se pueden realizar más tarde. En un principio no son imprescindibles. – Se debe informar a las jóvenes sobre la “doble seguridad” que hace referencia a la utilización de los AO y el preservativo como protección contra las enfermedades de transmisión sexual.

Mujeres mayores de 40 años Hace una década, a los 40 años, con independencia de que la mujer fuese o no fumadora, o no tuviese otros factores de

I. Corona Páez et al.– Los nuevos anticonceptivos orales

TABLA 12. Ventajas e inconvenientes de los nuevos anticonceptivos orales Ventajas

Inconvenientes

La dosis necesaria es menor para obtener el mismo beneficio anticonceptivo

Los de bajas dosis estrogénicas y con gestágenos de tercera generación producen con mayor frecuencia spotting

No modifican el metabolismo lipídico

La minipíldora da lugar a más sangrados irregulares, metrorragias y spotting

No modifican el metabolismo de los hidratos de carbono

La mayor parte de ellos no se encuentran incluidos en la Seguridad Social

Los cambios de la presión arterial son mínimos Tienen un menor número de efectos secundarios como: náuseas y vómitos, ganancia ponderal y cefaleas

Su precio de venta al público es superior al de los anticonceptivos orales anteriores

Mejoran el acné y el hirsutismo Pueden ser utilizados por mujeres > 35 años si no tienen factores de riesgo Pueden ser utilizados por mujeres que se encuentran lactando (minipíldora)

riesgo adicionales, los AO estaban contraindicados. En la actualidad, y gracias a la llegada al mercado de los nuevos AO, éstos pueden utilizarse, siempre que se tengan en cuenta otros factores de riesgo, como ser fumadora o tener antecedentes personales de enfermedad cardiovascular49. Los AO recomendados son: – Monofásico o trifásico, con dosis bajas de estrógenos y con gestágenos de tercera generación50. – Gestágenos solos (minipíldora), utilizada, como ya se dijo con anterioridad, cuando la mujer no puede tomar estrógenos o bien presente otros factores de riesgo. Deben tenerse presentes los efectos secundarios que comporta y ha de realizarse el seguimiento propio de todos los AO.

Anticonceptivos orales tras el embarazo (posparto) Como norma general, no es aconsejable prescribir AO estroprogestágenos antes de los tres primeros meses posparto, sino utilizar otro tipo de método anticonceptivo: barrera o DIU. Se recomienda: Mujer posparto sin lactancia: – Comenzar la ingestión de AO tres semanas después del posparto. – Comenzar los AO pasadas 6 semanas, en caso de cesárea. – La minipíldora se puede utilizar inmediatamente después del posparto. Posparto con lactancia: – No son recomendables los AO estroprogestágenos, porque parece ser que alteran la composición de la leche materna y disminuyen el volumen lácteo.

– Se pueden utilizar progestágenos en inyección depot inmediatamente posparto, o la minipíldora; parece ser que los gestágenos no alteran ni la calidad ni la cantidad de la leche materna. Postaborto: – Se pueden utilizar los AO de tercera generación el primer o segundo día después del aborto si no ha habido complicaciones quirúrgicas durante el mismo. – También se pueden utilizar gestágenos en inyectable depot, así como la minipíldora51. En la tabla 12 se exponen algunas ventajas e inconvenientes de los nuevos AO. Bibliografía 1. Encuesta Shering: Uso de anticonceptivos en España. 1997. 2. Grupo de trabajo del Programa DAPHNE. Análisis del cumplimiento en anticoncepción hormonal oral (AHO). Madrid: Grupo Aula Médica, S.A., 1996. 3. Canadian Consensous Conference. Hormonal Contraception. J SOGC 1998; 17-34. 4. Doug Bayliss. Medical pharmacology. 2000. 5. Stumpf PG. Pharmacokinetics of estrogen. Obstet Gynecol 1990; 75 (Supl): 9-14. 6. Parrilla JJ, Álvarez J, Escribano MD, Server J, Abad L. Farmacología de los esteroides contraceptivos. Avances en contracepción hormonal oral. Murcia: Acción Medica, 1992; 5-15. 7. Mosselman S, Polman J, Dijkema R. ERb: identification and characterization of a novel human estrogen receptor. FEBS Lett 1996; 392: 4953. 8. Katzenellenbogen JA, O’Malley BW, Katzenellenbogen BS. Tripartite steroid hormone receptor pharmacology: interaction with multiple effector sites as a basis for the cell- and promoter-specific action of these hormones. Mol Endocrinol 1996; 10: 119-131. 9. Shibata H, Spencer TE, Onate SA. Role of co-activators and co-repressors in the mechanism of steroid/thyroid receptor action. Recent Prog Horm Res 1997; 52: 141-164. 10. Kuhnz W, Blode H, Mahler M. Systemic availability of levonorgestrel aftr single oral administration of norgestimate-containing combination oral contraceptive to 12 young woman. Contraception 1994; 49: 255263. 11. Michelle I, Wilde and Julia A, Balfour JA. Gestodene. A review of its pharmacology, efficacy and tolerability in combined contraceptive preparations. Drugs 1995; 50: 364-395.

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Puntos clave • • • • • • • • • • •

El 97% del etinilestradiol circula en la sangre unido a la albúmina. Los anticonceptivos orales (AO) tienen como componente estrogénico el etinilestradiol. Los gestágenos de segunda y tercera generación son los denominados gonanos. Los anticonceptivos orales de tercera generación no producen cambios significativos en el metabolismo de los hidratos de carbono ni en el de los lípidos. No se ha constatado que los AO aumenten la incidencia de diabetes gestacional, intolerancia a la glucemia o diabetes tipo 2. Se necesitan más estudios para valorar si los AO de tercera generación tienen un RR mayor de presentar tromboembolismos venosos (TEV) en relación con los de segunda generación. En general, tanto los de segunda generación como los de tercera aumentan el RR de padecer un TEV. No se ha demostrado un mayor RR de infarto agudo de miocardio y accidente cardiovascular en las usuarias que toman AO con respecto a las que no los toman. El RR para el cáncer de mama aumenta en relación con el tiempo de exposición a los AO, siendo mayor después de 10 años de uso, así como con el inicio de la toma de los mismos antes de los 20 años, desapareciendo después de 10 años de dejar la medicación. Se ha constatado que hay un aumento de spotting y de ciclos menstruales irregulares con los AO que contienen 20 µg o menos de etinilestradiol con gestágenos de tercera generación (desogestrel o gestodeno). La minipíldora, que puede ser utilizada cuando los estrógenos no están indicados, se encuentra comercializada en España (enero de 2001). Los AO de tercera generación pueden provocar descensos de la presión arterial en hipertensas leves.

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