Lupus eritematoso sistémico

Lupus eritematoso sistémico

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

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ACTUALIZACIÓN

Lupus eritematoso sistémico G. Espinosa Garriga, R. Cervera Segura y J. Font Franco Servicio de Enfermedades Autoinmunes sistémicas. Hospital Clínic. Barcelona.

Introducción El lupus eritematoso sistémico (LES) presenta una gran complejidad desde el punto de vista clínico dada su gran variedad de patrones de expresión. Puede afectar a cualquier órgano y evoluciona a brotes, con unos períodos de actividad y otros de inactividad. Su carácter multisistémico y la gran variedad de síntomas con los que puede manifestarse requieren la aplicación de un cuidadoso estudio diagnóstico, así como la utilización de una terapéutica diferenciada según la gravedad del cuadro1.

Etiopatogenia Factores etiológicos Factores hormonales Los estrógenos desempeñan un papel importante en la etiología de esta enfermedad. Esto se desprende de las siguientes consideraciones: a) mayor incidencia femenina2, b) disminución de ésta en las épocas en que no existen unos niveles de estrógenos elevados, es decir, antes de la menarquía y en la posmenopausia3, y c) agudización de la enfermedad en el puerperio o con la administración de anticonceptivos orales4. Sin embargo, el mecanismo de modulación inmunológica de las hormonas sexuales no está del todo establecido. Recientemente, algunos estudios apoyan el concepto de que la hiperprolactinemia se asocia a actividad clínica del LES5. Factores genéticos Es probable que el LES resulte de los efectos de cierto número de genes que actúan de forma aditiva6. Sin embargo, un individuo podría tener todas las variantes génicas posiblemente requeridas para desarrollar la enfermedad y aun así, no hacerlo. Es decir, la penetrancia en el LES es relativamente baja. 1942

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PUNTOS CLAVE Etiopatogenia. Factores etiológicos (hormonales, genéticos y ambientales) conducen a una disregulación del sistema inmunitario, cuya consecuencia final es la producción de anticuerpos. Manifestaciones clínicas. Esta entidad presenta una gran variedad de patrones de expresión. Puede afectar a cualquier órgano y evoluciona a brotes. El estrés emocional y físico, el embarazo, diversos fármacos, los estrógenos, las infecciones intercurrentes y la luz ultravioleta de la radiación solar pueden desencadenar el inicio de la sintomatología. Laboratorio. La valoración analítica debe personalizarse en cada caso. La presencia de anticuerpos antinucleares es una de las características más importantes del LES. La presencia de valores elevados de anticuerpos anti-ADN es relativamente específica y suele correlacionarse con la actividad clínica de la enfermedad. Diagnóstico. No existe ninguna característica clínica patognomónica ni tampoco ninguna prueba de laboratorio específica, por lo que se han elaborado unos criterios que si bien no son útiles para el diagnóstico de todos los pacientes, sí al menos para su clasificación de forma uniforme. Tratamiento. Se basa en unas medidas de carácter general y en el uso de AINE, antimaláricos, glucocorticoides e inmunosupresores. El objetivo del tratamiento, es mantener al paciente en una remisión clínica que le permita desarrollar sus actividades cotidianas con la dosis más baja de fármaco posible. Pronóstico. La supervivencia a los diez años se sitúa por encima del 90%. Ello es debido a la precocidad en el diagnóstico, el manejo más correcto de los corticoides, la aparición de los inmunosupresores, los avances en el tratamiento de la hipertensión arterial y de las infecciones intercurrentes, así como una mayor disponibilidad de diálisis y el trasplante renal.

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Factores ambientales Entre éstos cabe destacar los patógenos microbianos y, en particular, los virus. Diversos estudios epidemiológicos han documentado incuestionablemente la asociación de al menos 6 fármacos con un síndrome clínico similar al LES. La mayoría de los pacientes tienen fotosensibilidad, lo que sugiere una participación de los rayos ultravioleta en la etiopatogenia de la enfermedad.

Factores genéticos: HLA C def CR disminuido

Apoptosis anómala Aclaramiento ↓

Factores hormonales: Estrógenos Prolactina

CD 40

Nucleosomas

Factores ambientales: RUV Virus Fármacos Estrés

CD 40 L

HLA

RCT

B7

CD 28

B

T CD4

Alteraciones inmunológicas En la patogenia del LES intervienen principalmente dos factores inmunológicos: a) predisposición genética a una estimulación excesiva en los linfocitos B y b) una respuesta excesiva, genéticamente determinada, frente a antígenos linfocitarios o nucleares. Este grado de hiperestimulación hacia los linfocitos y antígenos nucleares permite la expansión de las diferentes clonas de los linfocitos B, capaces de producir anticuerpos contra dichos antígenos7. El resultado final son las manifestaciones clínicas de la enfermedad, la hipergammaglobulinemia, la síntesis de autoanticuerpos y la disminución de la función supresora, con el consiguiente desarrollo de un círculo vicioso.

Ac + Ag

Circulantes

Inmunocomplejos

Anomalías eliminación Aumento formación

Glomérulo/SNC

Hematíes/linfocitos

Activación complemento Reacción inflamatoria Daño tisular

Fig. 1. Mecanismos etiopatogénicos del lupus eritematoso sistémico. SNC: sistema nervioso central; C def: complemento defectuoso; RUV: radiación ultravioleta; B: linfocito B; Ac: anticuerpo; Ag: antígeno.

Mecanismos patogenéticos: apoptosis y autoinmunidad La apoptosis está involucrada en la selección del repertorio de linfocitos T y en el mantenimiento de la tolerancia, ya que es el mecanismo por el que se eliminan las células que podrían dar lugar a respuestas autoinmunes. En el ser humano se han identificado algunos genes cuya transcripción parece ser crucial en este proceso. Se sospecha que cambios en la expresión de los mismos (en especial: Fas y Bcl-2) podrían desempeñar algún papel en la patogenia de las enfermedades autoinmunes, al favorecer la proliferación de determinadas poblaciones celulares de efecto autorreactivo8. La formación de autoanticuerpos contra la cromatina del núcleo de la célula es la característica principal del LES. Estos autoanticuerpos van dirigidos contra el ADN, las histonas, o contra estructuras de la cromatina. Todos estos elementos se encuentran contenidos en el nucleosoma, elemento que se forma durante el proceso de la apoptosis. En condiciones normales, estas células en apoptosis son rápidamente eliminadas por las células fagocíticas que las rodean. En el LES existe un incremento de restos apoptóticos y/o una alteración en el aclaramiento o eliminación de las célu15

In situ

las apoptóticas por parte del sistema mononuclear fagocítico (SMF) (fig. 1)9.

Manifestaciones clínicas Síntomas generales Son frecuentes en forma de fiebre, astenia, anorexia y pérdida de peso. La fiebre es una de las manifestaciones más frecuentes en el LES activo (80%-97%). No existe un patrón de fiebre característico, y puede ser vespertina y moderada, remitente y, en ocasiones, elevada y cursar con escalofríos. En estos casos, debe descartarse siempre la presencia de una infección intercurrente.

Manifestaciones cutáneas La enfermedad lúpica se expresa frecuentemente en la piel, en forma de: lesiones cutáneas específicas o lupus eritematoso cutáneo (LEC) e inespecíficas, muy frecuentes y que, en Medicine 2005; 9(30): 1942-1952

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Fig. 3. Artropatía de Jaccoud.

rapéutica corticosteroidea, vasculitis, el fenómeno de Raynaud y la trombosis relacionada con los anticuerpos antifosfolipídicos. Las localizaciones más frecuentes son la cabeza femoral y humeral y el platillo tibial11. También es relativamente frecuente la aparición de debilidad muscular, mialgias y miositis. En ocasiones es difícil diferenciar la miositis lúpica (dolor a la palpación de las masas musculares con elevaciones enzimáticas) de la miopatía producida por el tratamiento con esteroides o antipalúdicos. Fig. 2. Eritema en vespertilio.

Manifestaciones renales general, orientan hacia la naturaleza multiorgánica del proceso. Las primeras se pueden clasificar en: a) LEC crónico, caracterizado por lesiones localizadas preferentemente en cara, de curso crónico y persistente y que dejan cicatriz permanente; b) LEC subagudo (descrito en el apartado de subgrupos clínicos) y c) LEC agudo, dentro del cual encontramos una lesión muy característica que es la erupción en forma de “alas de mariposa” en las mejillas y dorso de la nariz (eritema en vespertilio) (fig. 2). Es una lesión de evolución fugaz (días o semanas), y coincide, en general, con fiebre y otros síntomas de afectación sistémica de la enfermedad.

Manifestaciones musculoesqueléticas Los síntomas del aparato locomotor son la forma de presentación más habitual2. El 95% de los pacientes con LES refiere artralgias, por lo que constituyen el síntoma más frecuente de esta enfermedad. La artritis intermitente es la forma más habitual de artritis lúpica, suele ser simétrica y afecta, con mayor frecuencia, a las pequeñas articulaciones. En un porcentaje de pacientes no superior al 8%-10%, puede observarse una artritis poliarticular, que por persistir más de 6 semanas y, en general, menos de un año, merece el calificativo de persistente. En un 10%-13% de los LES se pueden instaurar una artritis deformante (artritis de Jaccoud) (fig. 3)10. La osteonecrosis aséptica se presenta en alrededor del 10% de los pacientes con LES y se ha relacionado con la te1944

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La afección renal del LES es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad de esta enfermedad12. Su frecuencia clínica se sitúa alrededor del 30%-50%2. La nefropatía lúpica se puede presentar con cualquier síndrome renal y todos los componentes anatómicos del riñón pueden afectarse, si bien destaca fundamentalmente el daño glomerular. Dentro de éste, existen diversas formas anatomopatológicas según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (tabla 1). Recientemente y fruto de una conferencia de consenso, se ha hecho pública una revisión de esta clasificación de la nefropatía lúpica (tabla 2)13. Independientemente de estas clasificaciones, en numerosas ocasiones existen formas mixtas, y también es posible la transformación y/o evolución de un tipo histológico a otro, de forma espontánea o inducida por el tratamiento. Por otra parte, es interesante la valoración de los signos de actividad y/o cronicidad, ya que ello repercutirá en la terapéutica y, a largo plazo, en el pronóstico (tabla 3). Los vasos renales también pueden estar afectos en parte como consecuencia de la presencia de hipertensión arterial y/o de vasculitis. Recientemente, se ha descrito la presencia de microtrombos en los pequeños vasos renales en aquellos pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos14. Se han analizado numerosos parámetros analíticos como indicadores de actividad de la nefropatía. Así, en algunos estudios se han relacionado las alteraciones del complemento con la actividad de la nefropatía. La persistencia de niveles disminuidos de CH50 o de C3 se ha asociado a la progresión de la nefropatía. Los niveles de anticuerpos anti-ADN también se han relacionado con la actividad de la nefropatía15. 16

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LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO TABLA 1

TABLA 2

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de la nefropatía lúpica

Clasificación de la ISN/RPS de la nefropatía lúpica Tipo I. Mesangial mínima

Tipo I. Riñón morfológicamente normal o con cambios mínimos (2%-25%) No presenta alteraciones en la microscopía óptica, la inmunofluorescencia es negativa y la microscopía electrónica no releva depósitos electrodensos

No presenta alteraciones en la microscopía óptica, pero se detectan depósitos mesangiales en la inmunofluorescencia Tipo II. Mesangial proliferativa

Tipo II. Glomerulonefritis mesangial (10%-20%) La microscopía óptica muestra un riñón normal o con una discreta proliferación mesangial. La inmunofluorescencia y microscopía electrónica revelan depósitos de IgG y complemento en el mesangio. El sedimento de orina suele ser normal o presentar proteinuria transitoria o microhematuria. Se ha subdividido en clase IIA cuando la hipercelularidad es escasa y clase IIB cuando ésta es moderada Tipo III. Glomerulonefritis proliferativa focal (15%-30%) Además de las alteraciones mesangiales descritas en el tipo II, presenta áreas segmentarias de proliferación endo y/o extracapilar en menos del 50% de los glomérulos renales. La inmunofluorescencia y microscopía electrónica demuestran depósitos subendoteliales y mesangiales. La proteinuria y microhematuria son frecuentes y ocasionalmente desarrollan un síndrome nefrótico. La insuficiencia renal, en caso de estar presente, suele ser moderada Tipo IV. Glomerulonefritis proliferativa difusa (30%) Las anomalías son semejantes a las del tipo III, pero en este caso afectan a más del 50% de los glomérulos. En ambas formas proliferativas es frecuente la presencia de cuerpos hematoxilínicos, imágenes en “asa de alambre” y trombos hialinos. La presencia de esclerosis supone un pronóstico grave. El cuadro clínico se caracteriza por proteinuria de intensidad variable y es frecuente la presencia de síndrome nefrótico, hematuria, hipertensión arterial e insuficiencia renal grave. Suele acompañarse de unos valores elevados de anticuerpos anti-ADN y de una disminución marcada de las cifras de complemento Tipo V. Glomerulonefritis membranosa (10%-25%) Las alteraciones consisten en un engrosamiento homogéneo, difuso y generalizado de la membrana basal glomerular, con escasa proliferación celular. La inmunofluorescencia y la microscopía electrónica demuestran fundamentalmente la existencia de depósitos subepiteliales. Los enfermos presentan proteinuria importante, en la mayoría de los casos de rango nefrótico. Sin embargo, el pronóstico suele ser satisfactorio

La microscopía óptica muestra hipercelularidad y depósitos mesangiales. La inmunofluorescencia evidencia escasos depósitos subendoteliales o subepiteliales Tipo III. Focal Glomerulonefritis focal activa o inactiva, segmentaria o global que afecta a menos del 50% de los glomérulos de la biopsia, típicamente con depósitos subendoteliales focales. Dependiendo de la presencia de lesiones activas (A) o crónicas (C) se subdivide en tipo III (A), III (A/C) o III (C) Tipo IV. Difusa Las anomalías son semejantes a las del tipo III, pero en este caso afectan a más del 50% de los glomérulos, con depósitos difusos subendoteliales. Se subdivide en difusa segmentaria (IV-S) cuando ≥ 50% de los glomérulos presentan lesiones segmentarias (lesión que afecta menos de la mitad del capilar glomerular) y difusa global (IV-G) cuando ≥ 50% de los glomérulos presentan lesiones globales. Es frecuente la presencia de cuerpos hematoxilínicos, imágenes en “asa de alambre” y trombos hialinos. A su vez existen 6 subclases dependiendo de la presencia de lesiones activas o crónicas: IV-S (A), IV-G (A), IV-S (A/C), IV-G (A/C), IV-S (C) y IV-G (C) Tipo V. Membranosa Las alteraciones consisten en un engrosamiento homogéneo, difuso y generalizado de la membrana basal glomerular, con escasa proliferación celular. La inmunofluorescencia y la microscopía electrónica demuestran fundamentalmente la existencia de depósitos subepiteliales de distribución segmentaria o global, con o sin alteraciones mesangiales. Puede tener lugar en combinación con lesiones de tipo III o IV y mostrar esclerosis avanzada Tipo VI. Esclerosis avanzada Definida como la existencia de ≥ 90% de glomérulos globalmente esclerosados sin actividad residual

Tipo VI. Glomerulosclerosis Entre los pacientes con LES es poco frecuente el hallazgo de una nefropatía en estadio final o esclerosis glomerular. No obstante, existen casos de pacientes con nefropatía tratados durante períodos prolongados, que presentan lesiones glomerulares crónicas en la autopsia. Esto puede ser difícil de diferenciar morfológicamente de otras formas de glomerulonefritis crónica o de glomerulosclerosis senil. Sin embargo, en los glomérulos menos afectos, puede observarse cambios residuales proliferativos, “asas de alambre” y alteraciones en la inmunofluorescencia o en el estudio ultraestructural sugestivos de nefritis lúpica LES: lupus eritematoso sistémico.

Manifestaciones neuropsiquiátricas La incidencia real de estas manifestaciones en el LES varía significativamente según las series (46%-91%)16. En 1999, el American College of Rheumatologist (ACR) a través de un comité de expertos propuso una serie de definiciones de las diferentes manifestaciones neuropsiquiátricas del LES (http://www.rheumatology.org/ar/ar.html). Entre las manifestaciones neurológicas centrales destacan la enfermedad cerebrovascular (isquémica o hemorrágica), el síndrome desmielinizante, la cefalea (migraña), crisis comicial y epilepsia, mielopatía, trastornos del movimiento (corea), meningitis aséptica y estado confusional agudo (el comité desaconseja el uso del término síndrome orgánico cerebral). La afectación del sistema nervioso periférico en forma de polineuropatía, síndrome de Guillain-Barré o disfunción autonómica de origen periférico, es poco frecuente. 17

Manifestaciones cardiovasculares La lesión más frecuente es la pericarditis (40%), que suele ser de intensidad leve o moderada y puede ser la primera manifestación de la enfermedad. Por lo tanto, siempre se debe descartar el LES ante una pericarditis aguda idiopática. El miocardio también se puede afectar en forma de miocarditis, caracterizada por taquicardia, cambios no específicos de la onda T o ST en el electrocardiograma (ECG), ritmo de galope, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomegalia sin derrame pericárdico o elevación de las enzimas cardíacas. La endocarditis aséptica (Libman-Sacks) y las alteraciones funcionales valvulares son relativamente frecuentes en los estudios ecocardiográficos, pero suelen ser asintomáticas17. La asociación de los anticuerpos antifosfolipídicos con lesiones valvulares cardíacas se ha comprobado en bastantes series de LES. Es cono-

TABLA 3

Índices histológicos de actividad y cronicidad en la nefritis lúpica Índice de actividad (límites 0-24) Lesiones glomerulares Proliferación celular Necrosis fibrinoide/cariorrexis Trombos hialinos Semilunas celulares Infiltración por leucocitos Lesiones tubulointersticiales Infiltración por células mononucleares Índice de cronicidad (límites 0-12) Lesiones glomerulares Glomérulos esclerosados Semilunas fibrosas Lesiones tubulointersticiales Atrofia tubular Fibrosis intersticial Las lesiones individuales reciben una puntuación de 0 a 3 (ausencia, leve, moderada y grave). La necrosis/cariorrexis y las semilunas celulares se valorarán como 2.

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cida la relación entre los bloqueos auriculoventriculares en el recién nacido, con la presencia de anticuerpos anti-Ro. Finalmente, la afectación coronaria en el LES más común es la isquemia miocárdica. Los mecanismos de esta lesión coronaria incluyen la arteriosclerosis, la arteritis, la trombosis y el embolismo y el espasmo y reserva de flujo coronario anormal.

tológicas habituales son la linfopenia, la anemia normocrómica (o de enfermedad crónica) y las alteraciones de la coagulación, como la presencia del denominado anticoagulante lúpico. La aparición de leucocitosis debe alertar sobre la presencia de una infección intercurrente. El síndrome de Evans consiste en la asociación de una trombocitopenia y de una anemia hemolítica y/o granulocitopenia autoinmunes, que ocurren de manera simultánea o sucesiva en un mismo paciente.

Manifestaciones del aparato respiratorio Manifestaciones oculares La pleuritis, con o sin derrame asociado, es la manifestación del aparato respiratorio más frecuente en el LES. La afección parenquimatosa es menos frecuente y se ha descrito en forma de neumonitis lúpica aguda, hemorragia alveolar, enfermedad intersticial difusa crónica y obstrucción de la vía aérea (bronquiolitis). Respecto a la primera, el mecanismo de producción es una capilaritis por depósito de inmunocomplejos y las manifestaciones clínicas incluyen fiebre, disnea, dolor torácico e hipoxemia18. La hemorragia alveolar representa, probablemente, una forma grave de la neumonitis lúpica aguda. La afectación de la vasculatura pulmonar puede producir cuadros de hipertensión pulmonar, con un curso análogo al de la hipertensión pulmonar primaria. La disfunción muscular respiratoria con pérdida progresiva de volumen pulmonar (síndrome del pulmón pequeño o encogido) es un hallazgo bien conocido en el LES19, que se caracteriza por un patrón restrictivo con volúmenes pulmonares pequeños, hemidiafragamas elevados y atelectasias basales en la radiografía de tórax. Estos pacientes pueden beneficiarse del uso de fármacos betaadrenérgicos por vía inhalatoria.

Manifestaciones gastrointestinales y hepáticas Las manifestaciones gastrointestinales del LES son las menos conocidas debido a su baja frecuencia. La presencia de úlceras orales es una manifestación común en el lupus y constituye uno de los criterios diagnósticos de esta enfermedad. Los síntomas gastrointestinales pueden incluir náuseas, vómitos, disfagia, reflujo gastroesofágico y dolor abdominal por peritonitis aséptica. Las complicaciones digestivas más importantes y potencialmente más graves ocurren a nivel del intestino delgado y grueso, siendo la vasculitis intestinal la etiología más frecuente, seguida de la trombosis. Se pueden presentar como una hemorragia gastrointestinal o como un abdomen agudo secundario a isquemia o infarto con perforación.

Manifestaciones hematológicas En la patogenia de la anemia pueden intervenir múltiples mecanismos: la inflamación, la insuficiencia renal, las pérdidas sanguíneas y la hemólisis. Manifestaciones como la anemia hemolítica y la trombocitopenia autoinmune son frecuentes y, en ocasiones, pueden preceder en varios años al resto de manifestaciones del LES. Otras alteraciones hema1946

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Las manifestaciones vasculares retinianas son la forma más frecuente de afectación oftalmológica en estos pacientes. La enfermedad oclusiva retiniana es una complicación grave que puede conducir a la ceguera transitoria o permanente. En el polo anterior ocular se ha descrito también la aparición de conjuntivitis y epiescleritis en períodos de actividad clínica. La sequedad ocular es frecuente y se debe, en muchas ocasiones, a la coexistencia con el síndrome de Sjögren.

Laboratorio Manifestaciones biológicas inespecíficas La elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG) es frecuente en las fases de actividad y en el curso de complicaciones infecciosas20. En cambio, la proteína C reactiva (PCR) aumenta sólo ligeramente en las reagudizaciones de la enfermedad, mientras que, en los casos de infección sobreañadida sufre un marcado aumento. Otros hallazgos frecuentes son anemia, leucopenia, linfopenia, hipergammaglobulinemia y elevación de la beta-2-microglobulina. Las citopenias, en cualquiera de sus modalidades, son muy habituales durante los brotes de agudización, pero pueden observarse también con gran frecuencia en la mayoría de los pacientes sin que presenten otros datos de actividad clínica.

Anticuerpos Anticuerpos antinucleares Los anticuerpos antinucleares (ANA) son inmunoglobulinas que se unen a epítopes de moléculas de ADN y ARN, unidas o no a proteínas, o sólo a proteínas individuales, de localización nuclear, nucleolar y/o citoplasmática. Los determinantes antigénicos corresponden a componentes de la cromatina, a partículas de ribonucleoproteína (RNP) o a proteínas no asociadas al ADN o ARN. Actualmente los ANA son útiles clínicamente como marcadores de enfermedades autoinmunes. Su presencia o ausencia influye en la seguridad del diagnóstico; sin embargo, la relación entre autoanticuerpos y las manifestaciones clínicas es, en muchos casos, confusa. En aproximadamente un 5% de los pacientes lúpicos no se detectan en ningún momento de su evolución21. 18

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LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO TABLA 4

Criterios revisados de la American Rheumatism Association (ARA) para la claificación del LES (1997) 1. Eritema facial 2. Lupus discoide 3. Fotosensibilidad 4. Úlceras orales 5. Artritis no erosiva 6. Serositis (pleuritis o pericarditis) 7. Enfermedad renal (proteinuria > 0,5 g/día o presencia de cilindros celulares o hemáticos) 8. Alteraciones neurológicas (convulsiones o psicosis) 9. Alteraciones hematológicas Anemia hemolítica o Leucopenia (menor de 4.000 en dos o más ocasiones) o Linfopenia (menor de 1.500 en dos o más ocasiones) o Trombocitopenia (menor de 100.000)

Fig. 4. Anticuerpos antinucleares.

Mediante la técnica clásica de inmunofluorescencia indirecta, se detectan 4 patrones distintos: 1. Patrón homogéneo o difuso: se observa en pacientes con anticuerpos contra desoxirribonucleoproteínas e histonas. No es específico del LES y se ha descrito en otras enfermedades autoinmunes (fig. 4). 2. Patrón periférico: es muy específico del LES, detecta anticuerpos dirigidos contra el ADN nativo. 3. Patrón moteado: traduce la existencia de anticuerpos frente a diferentes proteínas no histonas extraíbles del núcleo (ENA). 4. Patrón nucleolar: indica la presencia de anticuerpos contra el ARN nucleolar. Su incidencia en el LES es muy baja. Anticuerpos anti-ADN Constituyen un conjunto de anticuerpos dirigidos contra epítopes situados sobre la molécula de ADN. Se detectan en el 40%-70% de los pacientes con LES2, mientras que en otras enfermedades autoinmunes su hallazgo es infrecuente. La presencia de valores elevados de estos anticuerpos es relativamente específica de LES y suele correlacionarse con la actividad clínica de la enfermedad. Anticuerpos anti-ENA Dirigidos contra antígenos nucleares y citoplasmáticos solubles, que corresponden a proteínas no-histonas “desnudas” y complejos RNP. Aparecen en el 10%-40% de los pacientes con LES, pero se detectan también en otras enfermedades autoinmunes. Los más frecuentes son los anticuerpos anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, anti-Sm y anti-RNP. De ellos, los más específicos del LES son los anticuerpos anti-Sm, aunque sólo se detectan en, aproximadamente, el 20% de los pacientes2. Otros autoanticuerpos Se han detectado también, entre otros, anticuerpos antihistonas (positivos en más del 90% de los casos de lupus inducido por fármacos), anticromatina (relacionados con el desarrollo de nefropatía)22, linfocitotóxicos, factor reumatoide (presente en el 30% de los pacientes con LES) y los anticuerpos antifosfolipídico (30%-40% de los pacientes con LES). 19

10. Alteraciones inmunológicas Anticuerpos anti-ADN a título elevado Anticuerpos anti-Sm Anticuerpos antifosfolipídicos (Anticuerpos anticardiolipina positivos o presencia de anticoagulante lúpico o serología luética falsamente positiva) 11. Anticuerpos antinucleares

Otros parámetros inmunológicos La valoración del sistema del complemento constituye un buen parámetro para el control del LES. La disminución del mismo y su depósito en determinados tejidos sugieren actividad de la enfermedad23; también es frecuente la detección de inmunocomplejos circulantes y crioglobulinas.

Diagnóstico En 1982 un grupo de expertos del American College of Rheumatologists elaboró unos criterios que se actualizaron en 1997 (tabla 4)24,25. Es importante remarcar que son unos criterios útiles básicamente para la clasificación de los enfermos con la finalidad de incluirlos en un registro o en un estudio científico, pero no deben reemplazar el proceso diagnóstico, ni mucho menos, el inicio del tratamiento, aun cuando no se cumplan los 4 criterios.

Diagnóstico diferencial El LES es una enfermedad con un diagnóstico diferencial muy amplio y en el que hay que destacar un buen número de entidades (tabla 5). Además, durante el proceso diagnóstico pueden aparecer algunos problemas relacionados con ciertas manifestaciones clínicas o con la interpretación de algunos resultados inmunológicos.

Subgrupos clínicos del LES Síndrome lúpico inducido por fármacos Existen numerosas sustancias que pueden inducir un síndrome clínico similar al LES (tabla 6). Suele remitir tras la suMedicine 2005; 9(30): 1942-1952

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III) TABLA 5

Enfermedades a considerar en el diagnóstico diferencial del lupus eritematoso sistémico Autoinmunes/Reumáticas/Inflamatorias

Infecciosas

Otras

EMTC

Endocarditis bacteriana

EITC

Enfermedad de Whipple

Fibromialgia/síndrome de fatiga crónica Leucemia

SAF

Infecciones virales

Síndromes mieloproliferativos

Artritis reumatoide

Tuberculosis

Neoplasia

Artritis crónica juvenil

Lepra

Síndromes paraneoplásicos

Síndrome de Felty

Sífilis secundaria

Porfirias

Síndrome de Sjögren

Borreliosis

Crioglobulinemia

Esclerodermia

Brucelosis

Amiloidosis

Polimiositis/dermatomiositis

Meningococemia crónica

Polimialgia reumática

Linfadenopatía angioinmunoblástica Émbolos de colesterol

minación completa de los anticuerpos maternos. Habitualmente es autolimitado, es más frecuente en los recién nacidos de sexo femenino y no se ha observado una mayor incidencia de LES en estos pacientes en la edad adulta. Actualmente, se considera que esta afección es consecuencia del paso transplacentario de anticuerpos maternos27. Afortunadamente sólo se desarrolla en el 2% de las madres portadoras de estos anticuerpos.

Vasculitis PAN

LES de inicio en la infancia

Angeítis de hipersensibilidad Síndrome de Behçet Asociadas a ANCA

Aproximadamente el 8% de los pacientes desarrollan la enfermeSarcoidosis dad antes de los 14 años. En este Púrpura trombótica trombocitopénica grupo, la relación mujeres/varoPúrpura trombocitopénica idiopática nes no es tan pronunciada como Hepatitis autoinmune en los adultos (7:1 en la infancia Cirrosis biliar primaria frente a 10:1 en edad adulta) y es EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; EITC: enfermedad indiferenciada del tejido conectivo; SAF: síndrome antifosfolipídico; PAN: poliarteritis nodosa; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo. más frecuente como forma de presentación la aparición de afección orgánica grave, sobre todo nefroTABLA 6 patía, enfermedad neurológica, trombocitopenia y anemia Fármacos inductores de lupus eritematoso sistémico hemolítica28. Arteritis de células gigantes

Relación muy probable Hidralazina, procainamida, isoniazida, clorpromacina, metildopa, minociclina Relación posible Bloqueadores beta: practolol, atenolol, acebutolol, propranolol, pindolol, metoprolol, labetalol Anticomiciales: difenilhidantoína, etosuximida, fenitoína, carbamacepina, ácido valproico Antitiroideos: propiltiouracilo, metiluracilo, metimazol Otros: penicilamina, quinidina, captopril, enalapril, sulfasalazina, interferón, nitrofurantoína, carbonato de litio, levodopa, sulfonamidas, cimetidina, estatinas, Anti-TNF. Dudosa relación Ácido aminosalicílico, fenilbutazona, sales de oro, anticonceptivos orales, griseofulvina, penicilina, estreptomicina, tetraciclina, metisergida, alopurinol, reserpina

presión del fármaco y su perfil de autoanticuerpos es diferente (generalmente los pacientes no tienen anticuerpos anti-ADN nativo ni anti-ENA, pero la mayoría poseen anticuerpos antihistonas). Las manifestaciones clínicas son muy similares a las del LES idiopático26.

LES de inicio tardío El LES de inicio después de los 50-60 años de edad engloba aproximadamente al 10%-15% del total de pacientes29. No existe una preponderancia tan marcada del sexo femenino (relación mujeres-varones de 5:1) y presentan una menor incidencia de manifestaciones típicas, como eritema “en vespertilio”, fotosensibilidad, artritis y nefropatía, pero mayor de síndrome seco y miositis, por lo que se asemeja más al cuadro clínico del síndrome de Sjögren primario o a la polimialgia reumática29.

LES en el varón Se ha asociado a una frecuencia menor de artritis como manifestación inicial y, por el contrario, son más frecuentes la serositis y las lesiones de lupus discoide. La presencia de proteinuria, leucopenia, linfopenia y trombocitopenia es aproximadamente tres veces más frecuente en varones30.

Lupus neonatal Puede desarrollarse en hijos de madres seropositivas para anticuerpos anti-Ro/SSA. La manifestación más grave es el bloqueo cardíaco congénito, usualmente de tercer grado, en alrededor del 50% de los pacientes. El resto desarrolla lesiones cutáneas similares a las del LEC subagudo que suelen desaparecer a los 6-8 meses de edad, coincidiendo con la eli1948

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LES sin anticuerpos antinucleares En aproximadamente un 5% de los pacientes lúpicos no se detectan estos anticuerpos en ningún momento de su evolución. Con más frecuencia presentan lesiones cutáneas discoides o de LEC subagudo y fenómenos trombóticos21. 20

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LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

LES con anticuerpos antifosfolipídico Un 30%-40% de los pacientes con LES tienen anticuerpos antifosfolipídico positivos2. Parece que alrededor del 50% de estos pacientes desarrollarán trombosis en los 10-20 años siguientes a la determinación positiva de estos anticuerpos. El síndrome antifosfolipídico (SAF) se caracteriza por presentar trombosis venosas y arteriales múltiples, abortos y muertes fetales de repetición y trombocitopenia. La coexistencia de anticuerpos antifosfolípidico y las manifestaciones clínicas descritas ha recibido el nombre de síndrome antifosfolípidico.

Síndrome similar al lupus (“lupus-like” syndrome) o probable LES Este término se usa para clasificar aquellos pacientes que presentan algunas manifestaciones habituales del LES (artritis no erosiva, linfopenia o ANA), pero que no reúnen al menos 4 criterios de la American Rheumatim Association (ARA) para la clasificación de esta enfermedad.

Lupus eritematoso cutáneo subagudo Se presenta de forma eruptiva, con brotes desencadenados frecuentemente por la exposición al sol. Las lesiones se inician en forma de máculas o pápulas eritematosas, discretamente escamosas, con tendencia al crecimiento periférico (fig. 5). Afectan a cara, cuello, escote, espalda, zona de extensión de brazos y antebrazos, así como dorso de manos. Después de persistir semanas o pocos meses, habitualmente durante primavera y verano, las lesiones evolucionan a la curación con hipopigmentación transitoria, pero no cicatrices atróficas ni alopecia permanente. Esta afección puede también incluir otras manifestaciones sistémicas como síndrome de Sjögren, pericarditis, artritis y, en ocasiones, la aparición de bloqueo cardíaco congénito en los recién nacidos de estas pacientes (lupus neonatal). El 50% de los pacientes con LEC subagudo desarrolla un LES definido. Su marcador serológico son los anticuerpos anti-Ro (SSA), presentes en el 60%70% de los casos.

Tratamiento Antes de formular un plan terapéutico debe procederse a una valoración del tipo y la gravedad de los sistemas afectados, de la actividad de la enfermedad y de la monitorización de la respuesta al tratamiento.

Medidas de soporte general Antes de iniciar cualquier terapéutica es fundamental explicar de forma asequible la naturaleza y el pronóstico “actual” de la enfermedad al paciente y a su familia, con la finalidad 21

Fig. 5. Lupus eritematoso cutáneo subagudo.

de eliminar conceptos erróneos y conseguir una buena colaboración por parte del enfermo en el tratamiento y control posterior. En cualquier brote clínico son medidas imprescindibles el reposo, guardar suficientes horas de sueño y evitar las situaciones que pudieran fatigar psíquica o físicamente. Sin embargo, una vez superado el brote, el paciente debe reanudar progresivamente una vida normal o incluso puede realizar de forma regular un ejercicio moderado. A nuestro juicio, es aconsejable evitar la exposición solar en aquellos pacientes cuyos síntomas empeoran claramente en relación con la misma; en todo caso, es imperativo aplicar previamente en las partes expuestas una crema de protección solar y utilizar prendas de vestir adecuadas. Es muy importante no prescribir fármacos con capacidad para desencadenar nuevos brotes (como los anticonceptivos) y prestar una adecuada atención a las situaciones que pueden reactivar la enfermedad (embarazo, infecciones, aborto o intervenciones quirúrgicas).

Tratamiento farmacológico Antiinflamatorios no esteroideos Las manifestaciones articulares (artralgias y artritis) y de las serositis (pleuritis y/o pericarditis) responden con frecuenMedicine 2005; 9(30): 1942-1952

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

cia a los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Antipalúdicos Son útiles en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas y articulares, aunque hay que tener en cuenta que los efectos de estos fármacos no se observan hasta pasadas 3 ó 4 semanas. Los dos fármacos más usados son el sulfato de cloroquina, y la hidroxicloroquina. Los principales efectos secundarios están relacionados con el depósito del fármaco en el organismo y se han descrito en relación con el primero. Así, si se sobrepasan las dosis habituales, se puede observar la aparición de retinopatía, miocardiopatía (en forma de alteraciones del ritmo) o miopatía. Es aconsejable efectuar controles oftalmológicos y electrocardiográficos al inicio del tratamiento y cada 6 ó 9 meses e interrumpir la terapéutica si es necesario31. Durante el embarazo se desaconseja la utilización del sulfato de cloroquina debido a la falta de estudios controlados de teratogenicidad, no así en el caso de la hidroxicloroquina. Glucocorticoides Están indicados en aquellos pacientes con enfermedad cutáneo-articular activa que no han respondido a los AINE y antipalúdicos, en casos de intensa alteración del estado general que no ha mejorado con el reposo y el tratamiento anterior y en las manifestaciones sistémicas graves (nefropatía, anemia hemolítica, trombocitopenia marcada, miocarditis y vasculitis). Las dosis de inicio son de 0,25-0,50 mg/kg/día por vía oral. En los casos más graves se inician a dosis más altas (1 mg/kg/día) en dosis única diaria matutina. En casos de nefropatía proliferativa con proliferación extracapilar, hemorragia pulmonar o alteración del sistema nervioso central se pueden administrar en forma de bolos intravenosos (1 g/día durante 3 a 5 días) seguidos de la vía oral a dosis de 1 mg/kg/ día. En los casos que requieren dosis elevadas durante un período prolongado se aconseja su asociación con inmunosupresores. Sus múltiples efectos secundarios (osteoporosis, hipertensión arterial, hiperglucemia, dislipemia, etc.) obligan a buscar la mínima dosis eficaz y la citada asociación con inmunosupresores que faciliten su progresiva disminución32. Inmunosupresores Están indicados en la nefropatía proliferativa difusa o la focal con proliferación extracapilar, en casos de afectación del sistema nervioso central, hemorragia pulmonar, citopenias graves y en aquellos pacientes que requieran dosis altas de corticoides para controlar la actividad de la enfermedad o que precisen reducir sus dosis por presentar efectos secundarios establecidos. Los más importantes son: Ciclofosfamida. Actualmente se considera de elección en el tratamiento de inducción en la nefropatía lúpica difusa. En este caso se administra en forma de bolo intravenoso aunque la dosis y la duración de este tratamiento es motivo de controversia. Los resultados preliminares de los estudios (European Lupus Nephritis Trial) indican que la pauta corta (del St Thomas’ Hospital de Londres en la que se administra 6 bolos quincenales de 500 mg/m2, para pasar posteriormente a aza1950

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tioprina y corticoides) es tan eficaz como la clásica (de National Institute of Health en la que la ciclofosfamida se administra en dosis de 0,750 g/m2 mensual durante 6 meses y semestral hasta completar 2 años) en conseguir la remisión a corto plazo33. En la práctica clínica es probable que lo mejor sea una combinación de las dos pautas, y en aquellos casos de afectación renal grave que no responden a pautas con dosis bajas sean necesarios regímenes más agresivos34. Respecto a los efectos secundarios, hay que destacar entre éstos las infecciones, la supresión del sistema hematopoyético, la insuficiencia ovárica y un mayor riesgo de desarrollo de neoplasias a largo plazo. Azatioprina. Se administra por vía oral a dosis de 2-3 mg/kg/día. Las indicaciones serían las mismas que para la ciclofosfamida, cuando el uso de ésta está contraindicado35. Su efecto inmunosupresor es menor y se manifiesta más tardíamente, pero por el contrario posee mejor tolerancia, menor toxicidad y además puede utilizarse durante el embarazo. La toxicidad hematológica es el efecto secundario más importante. Metotrexate. Sus indicaciones serían los casos de afectación articular grave con escasa respuesta a otras terapéuticas y el tratamiento de lesiones cutáneas, serositis o fiebre36. La dosis inicial sería de 2,5 mg/12 horas 3 veces a la semana aumentando a intervalos mensuales hasta 15-20 mg semanales. Sus principales efectos secundarios son la toxicidad medular y hepática. Su probada teratogenicidad restringe su uso a pacientes que no planeen quedarse embarazadas. Micofenolato de mofetilo. Fármaco usado en el trasplante renal, también se ha utilizado en casos de glomerulonefritis proliferativa difusa con buenos resultados aunque el número de pacientes tratados es aún muy pequeño37. La dosis utilizada en estos pacientes es de 0,5-1 g, dos veces al día. Otros tratamientos La ciclosporina A puede ser útil en casos de afectación cutánea del LES. Su máxima utilidad reside en el hecho de que permite reducir la dosis de corticoides. Recientemente se ha utilizado en el tratamiento de la nefropatía lúpica membranosa sin insuficiencia renal, pero el número de pacientes analizados es pequeño y parece que su efectividad desaparece al suspender el fármaco. La talidomida se ha utilizado para el tratamiento del lupus discoide cuando las terapias clásicas con antipalúdicos y corticoides no han sido eficaces. Sin embargo, al suspender su administración los pacientes recaen hasta en el 75% de los casos. La neuropatía aparece como efecto secundario entre el 20% y 50% de los pacientes. Su conocida teratogenicidad restringe absolutamente su uso a aquellas pacientes que no se planteen quedar embarazadas. El danazol, las inmunoglobulinas intravenosas y la plasmaféresis pueden estar indicadas en casos de trombocitopenia marcada que no ha respondido a otros tratamientos. En este caso cabe contemplar la posibilidad de realizar una esplenectomía. Las dos primeras también se han utilizado en el tratamiento de la afectación renal del LES. La hemodiálisis es necesaria en caso de insuficiencia renal crónica en fase terminal. En estos pa22

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% Supervivencia

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

100 99 98 97 96 95 94 93 92 91 90

4. Ruiz-Irastorza G, Khamashta M, Hughes GRV. Does SLE flare during ✔ pregnancy? Scan J Rheumatol. 1998;27 Suppl 107:76-9. 5. Jara LJ, Vera-Lastra O, Miranda JM, Alcalá M, Álvarez-Nemegyei J. ✔ Prolactin in human systemic lupus erythematosus. Lupus. 2001;10:74856.

6. Nath SK, Kilpatrick J, Harley JB. Genetics of human systemic lupus ✔ erythematosus: the emerging picture. Curr Opin Immunol. 2004;16:794800.

log rank p = 0,02

0

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Años Pacientes con nefropatía al inicio del seguimiento Pacientes sin nefropatía al inicio del seguimiento Fig. 6. Supervivencia en el lupus eritematoso sistémico. Evolución de una serie de 1.000 pacientes seguida prospectivamente durante 10 años.

7. Looney RJ, Anolik J, Sanz I. B lymphocytes in systemic lupus erythema✔ tosus: lessons from therapy targeting B cells. Lupus. 2004;13:381-90. 8. Kaplan MJ. Apoptosis in systemic lupus erythematosus. Clin Immunol. ✔ 2004;112:210-8. 9. Pisetsky DS. The immune response to cell death in SLE. Autoimmun ✔ Rev. 2004;3:500-4. 10. Fernández A, Quintana G, Matteson EL, Restrepo JF, Rondón F, Sán✔ chez A, et al. Lupus arthropathy: historical evolution from deforming arthritis to rhupus. Clin Rheumatol. 2004;23:523-6.

11. Abu-Shakra M, Buskila D, Shoenfeld Y. Osteonecrosis in patients with ✔ SLE. Clin Rev Allergy Immunol. 2003;25:13-24. 12. •• Cervera R, Khamashta MA, Font J, Sebastián GD, Gil A, Lavi✔ lla P, et al. Morbidity and mortality in systemic lupus erythemato-

13. •• ✔

cientes está indicado el trasplante renal, con un índice de supervivencia del injerto a los 5 años que varía del 45% al 69% y una recurrencia de nefritis lúpica de aproximadamente el 2%38. Por último el rituximab (anticuerpo monoclonal anti CD 20) se ha empezado a utilizar en algunos ensayos clínicos con resultados esperanzadores.

14. ✔

Pronóstico

17. ✔

La supervivencia de los pacientes con LES ha mejorado de forma notable en los últimos 20 años. Así, se ha pasado de una supervivencia a los 5 años inferior al 50% a superar el 90% a los 10 años12 (fig. 6). Esta mejoría es debida a varios factores, entre los que cabe destacar la precocidad en el diagnóstico, el manejo más correcto de los corticoides, la aparición de los inmunosupresores, los avances en el tratamiento de la hipertensión arterial y de las infecciones intercurrentes, así como una mayor disponibilidad de la diálisis y el trasplante renal. En cuanto a las causas de mortalidad en el LES destacan la actividad lúpica (fundamentalmente renal) y las infecciones en los primeros 5 años de evolución, mientras que las trombosis son la principal causa de muerte en los siguientes 5 años12.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Epidemiología 1. • Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA, Castellino G, Hughes GR. ✔ Systemic lupus erythematosus. Lancet. 2001;357:1027-32. 2. Font J, Cervera R, Ramos-Casals M, García-Carrasco M, Sents J, Herre✔ ro C, et al. Clusters of clinical and immunologic features in systemic lupus erythematosus: analysis of 600 patients from a single center. Semin Arthritis Rheum. 2004; 33: 217-30. 3. Cutolo M, Wilder RL. Different roles for androgens and estrogens in the susceptibility to autoimmune rheumatic diseases. Rhem Dis Clin North Am 2000;26:825-39.

✔ 23

sus during a 10-year period: a comparison of early and late manifestations in a cohort of 1000 patients. Medicine (Baltimore). 2003;82:299-308. Weening JJ, D’Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol. 2004;15: 241-50. Tektonidou MG, Sotsiou F, Nakopoulou L, Vlachoyiannapoulos PG, Moutsopoulos HM. Antiphospholipid syndrome nephropathy in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid antibodies: prevalence, clinical associations, and long-term outcome. Arthritis Rheum. 2004;50:2569-79. Ho A, Barr SG, Magder LS, Petri M. Decreases in anti-double-stranded DNA levels are associated with concurrent flares in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2001;44:2342-9. Brey RL, Holliday SL, Saklad AR, Navarrete MG, Hermosillo-Romo D, Stallworth CL, et al. Neuropsychiatric syndromes in lupus: prevalence using standardized definitions. Neurology. 2002;58:1214-20. Roldan CA, Shively BK, Crawford MH. An echocardiographic study of valvular heart disease associated with systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 1996;335:1424-30. Cheema GS, Quismorio FP. Interstitial lung disease in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Pulm Med. 2000;6:424-9. Karim MY, Miranda LC, Tench CM, Gordon PA, D´Cruz DP, Khamashta MA, et al. Presentation and prognosis of the shrinking lung syndrome in systemis lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2002; 31:289-98. Mirzayan MJ, Schmidt RE, Witte T. Prognostic parameters for flare in systemic lupus erythematosus. Rheumatology. 2000;39:1316-9. Reichlin M. ANA negative systemic lupus erythematosus sera revisited serologically. Lupus. 2000;9:116-9. Cervera R, Viñas O, Ramos-Casals M, Font J, García-Carrasco M, Sisó A, et al. Anti-chromatin antibodies in systemic lupus erythematosus: a useful marker for lupus nephropathy. Ann Rheum Dis. 2003;62: 431-4. Ho A, Barr SG, Magder LS, Petri M. A decrease in complement is associated with increased renal and haematological activity in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2001;44:2350-7. Tan EM, Cohen AS, Fries J, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF, et al. The 1982 revised criteria for classification of SLE. Arthritis Rheum. 1982;25:1271-2. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997;40:1725. Antonov D, Kazandjieva J, Etugov D, Gospodinov D, Tsankov N. Druginduced lupus erythematosus. Clin Dermatol. 2004;22:157-66. Buyon JP, Rupel A, Clancy RM. Neonatal lupus syndromes. Lupus. 2004;13:705-12. Klein-Gitelman M, Reiff A, Silverman ED. Systemic lupus erythematosus in childhood. Rheum Dis Clin North Am. 2002;28:561-77. Boddaert J, Huong du LT, Amoura Z, Wechsler B, Godeau P, Piette J. Late-onset systemic lupus erythematosus: a personal series of 47 patients and pooled analysis of 714 cases in the literature. Medicine (Baltimore). 2004;83:348-59. Cooper GS, Parks CG, Treadwell EL, St Clair EW, Gilkeson GS, Cohen PL, et al. Differences by race, sex and age in the clinical and immunologic features of recently diagnosed systemic lupus erythematosus patients in the southeastern United States. Lupus. 2002;11: 161-7. Sfikakis PP, Mavrikakis M. Ophthalmologic monitoring for antimalarial toxicity. J Rheumatol. 2003; 31: 1756-60. Ginzler EM, Aranow C. Prevention and treatment of adverse effects of corticosteroids in systemic lupus erythematosus. Baillieres Clin Rheumatol. 1998;12:495-510.

15. ✔ 16. ✔

18. ✔ 19. ✔ 20. ✔ 21. ✔ 22. ✔ 23. ✔ 24. ✔ 25. ✔ 26. ✔ 27. ✔ 28. ✔ 29. ✔ 30. ✔

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