Manejo de las dislipemias en poblaciones especiales: tratamiento de la dislipemia diabética

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Manejo de las dislipemias en poblaciones especiales: tratamiento de la dislipemia diabética C. Llor Vila Introducción La incidencia de la diabetes me...

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Manejo de las dislipemias en poblaciones especiales: tratamiento de la dislipemia diabética C. Llor Vila

Introducción La incidencia de la diabetes mellitus (DM) se está incrementando de forma notable en todo el mundo. Su prevalencia en España es del 3,5-4,5%, aunque si se tiene en cuenta la DM desconocida, se llegaría al 6-10%, y el 85% sería de tipo 2. Los pacientes con diabetes tipo 2 presentan múltiples factores de riesgo cardiovascular independientes que aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular. El 70-80% de las muertes en los diabéticos se debe a la arteriosclerosis, y la morbimortalidad cardiovascular es mayor en las mujeres. Los pacientes con DM tipo 2 y también aquellos con anormalidad en la glucemia basal o intolerancia a la glucosa tienen un riesgo de 2 a 4 veces mayor de presentar una coronariopatía que los no diabéticos1. La prevalencia de la dislipemia es al menos el doble que en la población general. La alteración lipídica más frecuente es la hipertrigliceridemia que se asocia con partículas de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) densas, pequeñas y oxidables, junto con disminución del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL). En la DM tipo 1 existe un déficit de insulina, aunque tras el tratamiento puede haber un exceso de insulina circulante. Cuando hay un mal control de la DM, la actividad de la lipoproteinlipasa está disminuida con un aumento importante de los triglicéridos, hiperquilomicronemia y descenso del cHDL. Si se consigue un buen control de la DM tipo 1, se normalizan las alteraciones lipídicas, incluidas las concentraciones de cHDL; de hecho, la cifra del cLDL se correlaciona bien con los valores de glucemia y la hemoglobina glucosilada2. En la DM tipo 2 hay un aumento de los ácidos grasos libres, hiperinsulinismo, resistencia a la insulina e hiperglucemia. La lipoproteinlipasa está normal o algo disminuida, y hay un aumento posprandial de los triglicéridos, alteración en el aclaramiento de los quilomicrones y aumento del cLDL. Estos pacientes presentan

Grupo de Dislipemias semFYC. Centro de Salud Jaume I. Tarragona. España. Correspondencia: Carles Llor. Foixarda, 95. 43008 Tarragona. España. Correo electrónico: [email protected]

Puntos clave

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Los pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2 tienen un riesgo de 2 a 4 veces mayor de presentar coronariopatía que los no diabéticos. Debe determinarse el perfil lipídico al menos una vez al año en todo paciente con DM. La modificación de los estilos de vida, con el seguimiento de una dieta pobre en grasas saturadas y colesterol, la práctica de ejericico físico, el abandono del tabaquismo y la reducción de peso, ha demostrado mejorar el perfil lipídico de los pacientes con DM. En prevención secundaria está demostrada la efectividad de las estatinas y del gemfibrozilo en la reducción del riesgo cardiovascular en la DM. En cambio, en prevención primaria, si bien se observa una asociación entre la reducción del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad con estatinas y la reducción del riesgo cadiovascular, en algunas ocasiones ésta no es estadísticamente significativa. En los pacientes diabéticos que no alcancen el objetivo terapéutico con las modificaciones en los estilos de vida será necesario administrar tratamiento farmacológico. El objetivo terapéutico primordial en la diabetes, tanto en prevención sencundaria como en primaria (principalmente en aquellos con un riesgo cardiovascular alto), es reducir el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad a menos de 100 mg/dl (2,6 mmol/l). Además, se recomienda reducir la cifra de triglicéridos a menos de 150 mg/dl (1,7 mmol/l) y aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad a más de 40 mg/dl (1 mmol/l) en varones y 46 mg/dl (1,2 mmol/l) en mujeres. El tratamiento hipolipemiante de elección es la estatina. La elección de ésta dependerá del grado de reducción que se requiera. En algunas ocasiones será necesario combinar la estatina con un fibrato, una resina o ezetimiba.

Palabras clave: Diabetes mellitus. Dislipemia. Riesgo coronario.

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una mayor predisposición a tener partículas de cLDL más pequeñas y más densas, y una mayor glucosilación de estas partículas, con lo que se favorece la aterogenicidad aunque la concentración absoluta de cLDL no esté aumentada de manera significativa2. Es frecuente el descenso del cHDL por disminución de su formación y aumento de su catabolismo.

Riesgo cardiovascular de los pacientes con diabetes mellitus Los resultados del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), estudio observacional efectuado con 4.585 pacientes con DM, han permitido graduar de mayor a menor importancia los factores de riesgo cardiovascular en la DM tipo 2: aumento del cLDL, disminución del cHDL, incremento de la hemoglobina glucosilada, incremento de las cifras de la presión arterial y tabaquismo; es el denominado «quinteto de la muerte»3. El mayor riesgo cardiovascular que presenta el paciente diabético, frente al no diabético, para el desarrollo de la arteriosclerosis depende de la elevada concentración plasmática de lipoproteínas modificadas por procesos de glucosilación, oxidación o ambos; alteraciones del endotelio vascular con aumento de la endotelina (vasoconstrictora y estimulante de la división de células del músculo liso); aumento de la adhesividad al endotelio de los monocitos; efectos sobre la coagulación, trombosis y fibrinólisis, etc. Existen en la actualidad 2 posturas encontradas: por un lado, considerar a todos los pacientes diabéticos como prevención secundaria y, por otro, considerar sólo a un subgrupo de estos diabéticos como tales. En el año 2003 se publicó en ATENCIÓN PRIMARIA una revisión realizada por los grupos de diabetes y dislipemia de la Sociedad Española de Medicina de Familia donde se exponía esta controversia4. Algunos estudios van a favor de la aseveración que equipara DM con prevención secundaria. Éstos ponen de manifiesto que la magnitud de la mortalidad por enfermedad coronaria en los pacientes diabéticos es muy similar a la que tienen los pacientes no diabéticos con enfermedad cardiovascular activa5,6. Conviene decir que los pacientes incluidos en el estudio de Haffner et al5 presentaban un mal control metabólico. Estos resultados los han adoptado el National Cholesterol Education Program7 y la American Diabetes Association (2004)8, que recomiendan un tratamiento más agresivo con fármacos hipolipemiantes en la DM. En otros estudios, sin embargo, no se confirman estos hallazgos; en un estudio de cohortes efectuado en Escocia, los 5.350 pacientes no diabéticos con historia previa de cardiopatía isquémica presentaron un riesgo 2,9 mayor de mortalidad cardiovascular respecto los 3.403 pacientes diabéticos sin enfermedad cardiovascular9. En el estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) también se observó un menor riesgo de cardiopatía isquémica entre los diabéticos respecto a los pacientes no diabéticos con enfermedad cardiovascular, pero la incidencia de accidente cerebrovascular fue similar en ambos grupos10. 48 | Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-51 |

En cambio, existe unanimidad en los estudios publicados en cuanto al hecho de que la evolución de la enfermedad cardiovascular, una vez que aparece, es más acelerada (mortalidad al año) y grave (mayor tasa de letalidad) en los diabéticos, especialmente en las mujeres. El motivo de esta aterogénesis más acelerada entre las diabéticas no está bien establecido, pero en parte se explicaría por las alteraciones más marcadas que presentan en las lipoproteínas, especialmente en lo que hace referencia a las concentraciones más elevadas de triglicéridos y a los valores más bajos de cHDL que tienen las diabéticas, y porque ellas presentan una mayor alteración de la función endotelial que los diabéticos varones11. La presencia de microalbuminuria o macroalbuminuria incrementa el riesgo de muerte, especialmente por enfermedad cardiovascular, de manera importante. En un estudio de 12 años de evolución en diabéticos, la presencia de microalbuminuria o macroalbuminuria se asociaba a un riesgo mucho más elevado de muerte por cardiopatía isquémica y por accidente cerebrovascular, una vez controlados los otros factores de riesgo cardiovascular12. Se considera que el 40% de los diabéticos tipo 1 desarrollarán microalbuminuria a los 30 años de evolución de la DM, y en el caso de la DM tipo 2 se estima que un 20-25% de los pacientes la presentará a los 10 años de evolución de su enfermedad13. Además, la mortalidad a los 4 años es del 32% en los pacientes diabéticos tipo 2 con microalbuminuria y del 50% si presentan macroalbuminuria. Por todo ello resulta de gran importancia su detección temprana en las consultas de atención primaria mediante la determinación de microalbuminuria en el momento del diagnóstico y, después, con periodicidad anual mientras se mantenga negativa hasta los 70 años. A su vez, la prevalencia de hipertensión arterial aumenta al doble en los diabéticos: en la DM tipo 1 está relacionada con la nefropatía y en la DM tipo 2 con el estado de insulinorresistencia.

Beneficios del tratamiento hipolipemiante en la diabetes mellitus Los estudios Cholesterol and Recurrent Events Trial (CARE), Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) y Heart Protection Study (HPS) demuestran la efectividad de las estatinas en la reducción de enfermedades cardiovasculares en pacientes con DM en prevención secundaria8. En el estudio Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT), los pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular activa y cHDL bajo tratados con gemfibrozilo presentaron una reducción del 24% de los acontecimientos cardiovasculares8,14. En prevención primaria disponemos ahora de los resultados del Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)15. Se trata del primer ensayo clínico en el que se muestra la eficacia y seguridad del tratamiento continuado con estatinas (atorvastatina a dosis de 10 mg/día) 00

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TABLA

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Abordaje multifactorial en el paciente diabético

Factor de riesgo

Intervención y objetivos

Dislipemia

cLDL < 100 mg/dl (2,6 mmol/l); tratar con estatinas si cLDL > 130 mg/dl (3,3 mmol/l). Ser estricto en el objetivo a excepción de los diabéticos con riesgo no alto Triglicéridos < 150 mg/dl (1,7 mmol/l); mantener el control glucémico, prescribir fibratos en caso necesario y comprobar consumo de alcohol y uso de fármacos cHDL > 40 mg/dl (1 mmol/l) en varones y > 46 mg/dl (1,2 mmol/l) en mujeres; recomendar ejercicio y pérdida de peso

Tabaquismo

Preguntar por el tabaquismo como mínimo una vez al año, dar consejo antitabáquico en cada visita y prescribir sustitutos de nicotina con precaución

Hipertensión

< 130/80 mm Hg, medir la presión arterial como mínimo una vez al año y en bipedestación también para detectar hipotensión ortostática

Hiperglucemia

HbA1c < 7% (reduce las complicaciones microvasculares)

Obesidad

IMC < 27. Recomendar consejo nutricional y ejercicio físico

Microalbuminuria

Determinación anual

cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; SCORE: Systematic Coronary Risk Evaluation; cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IMC: índice de masa corporal.

e incluye sólo a pacientes diabéticos. En este estudio, que incluyó a 2.838 sujetos, se observó una disminución de un 37% en la aparición de un episodio cardiovascular, con una reducción del 36% en la cardiopatía isquémica, de un 48% en la aparición de enfermedad cerebrovascular y de un 27% de muerte. Además de este estudio, se han publicado hasta la fecha 3 ensayos clínicos aleatorizados en los que se muestra la eficacia de las estatinas en un número importante de pacientes diabéticos, principalmente con DM tipo 2: el HPS16, con 5.963 diabéticos; el Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT)17, con 3.638 diabéticos, y el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA)18, con 2.532 diabéticos. En el HPS16, los pacientes asignados a tratamiento con 40 mg/día de simvastatina presentaron de forma significativa menor riesgo de enfermedad coronaria y menor número de eventos cardiovasculares (un 22%), independientemente de si presentaban enfermedad cardiovascular activa o no e independientemente también de la concentración basal de cLDL. En estos estudios, el cLDL final medio alcanzado fue de 70 mg/dl (1,8 mmol/l) en el CARDS y de 85 mg/dl (2,1 mmol/l) en el HPS, aunque es importante recordar que se partía de cifras basales de cLDL relativamente bajas (116 mg/dl o 3 mmol/l en el estudio CARDS y 120 mg/dl o 3,1 mmol/l en el HPS). Sin embargo, otros estudios no muestran un beneficio claro del tratamiento hipocolesterolemiante en la DM. El estudio ALLHAT-LLT no fue ciego y entre los pacientes tratados con 40 mg de pravastatina no se observó una disminución significativa de infarto agudo de miocardio n o fatal ni en la mortalidad coronaria17. En el estudio ASCOT-LLA, a pesar de observarse una reducción media de 46 mg/dl (1,2 mmol/l) en el cLDL, comparable a la hallada en el estudio CARDS, la atorvastatina a dosis de 00

10 mg no redujo el riesgo de infarto agudo de miocardio no fatal ni de mortalidad por cardiopatía isquémica en pacientes sin enfermedad cardiovascular con DM e hipertensión18. Se piensa que esta falta de significación estadística podría deberse al bajo número absoluto de acontecimientos coronarios observados en pacientes con DM, por lo que hay autores que dudan de tener que alcanzar objetivos terapéuticos tan estrictos en estos pacientes19.

Manejo de la dislipemia diabética Los objetivos generales consisten en disminuir la morbimortalidad cardiovascular, efectuar el diagnóstico correcto de la dislipemia, alcanzar los valores de lípidos adecuados en prevención primaria y secundaria, y mejorar el control glucémico. Se recomienda un abordaje que contemple seguir una dieta hipoglucemiante, pobre en grasas saturadas y colesterol, y efectuar ejercicio físico, además de tener en cuenta modificaciones de los estilos de vida como el abandono total del tabaquismo; en segundo lugar, instaurar tratamiento farmacológico hipotensor e hipolipemiante en caso necesario, y en tercer lugar, controlar las glucemias (tabla 1). La disminución de peso y el ejercicio ayudan a reducir las cifras de triglicéridos, aumentan ligeramente las concentraciones de cHDL y bajan de forma discreta las cifras de cLDL. La reducción del peso corporal, la dieta y el ejercicio han demostrado mejorar la resistencia a la insulina y reducir el riesgo de acontecimientos cardiovasculares (grado de recomendación B.) Estos cambios en los estilos de vida son capaces de reducir la necesidad de medicación y permiten a los pacientes tomar un papel más activo en su propio cuidado. Debería conseguirse en los diabéticos que dejaran de fumar, por los probados efectos sobre las complicaciones microvasculares y macrovasculares (grado de recomendación A). Este punto es muy importante, ya que el estudio UKPDS estableció que uno de los 5 aspectos | Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-51 | 49

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que más inciden en la presentación de enfermedad coronaria en pacientes diabéticos tipo 2 es el tabaquismo3. El tratamiento de la dislipemia en el paciente diabético debe comenzar con un buen control de la glucemia, de forma que se alcancen cifras de hemoglobina glucosilada próximas a la normalidad (< 7%) (grado de recomendación A). El estudio UKPDS demostró que por cada reducción media del 1% en la hemoglobina glucosilada se observaba una reducción del riesgo relativo del 21% en cualquier resultado de salud relacionado con la diabetes, con una reducción del 14% en el riesgo relativo de presentar un infarto agudo de miocardio no fatal y del 37% en la presentación de cualquier complicación microvascular20. La dieta, el ejercicio físico y los fármacos, si son necesarios (antidiabéticos orales, insulina o ambos), ayudarán a conseguir el objetivo. En el examen de todo paciente con DM se debe realizar un perfil lipídico completo: colesterol total, cLDL, triglicéridos y cHDL. Las cifras del cHDL deben determinarse siempre, principalmente en la DM tipo 2, por su importancia pronóstica para el desarrollo de la cardiopatía isquémica. Hay que tener presente que, como consecuencia del aumento de los triglicéridos (> 400 mg/dl o 4,6 mmol/l), no se podrá utilizar algunas veces la fórmula de Friedewald y se deberá pedir una determinación directa del cLDL. Si no existen alteraciones en el perfil lipídico, deberá repetirse la determinación completa del perfil lipídico al menos una vez al año (grado de recomendación C)8,21. Si el diabético presenta dislipemia, hay que descartar siempre la existencia de hiperlipemia secundaria (hay que tener en cuenta sobre todo el hipotiroidismo y el consumo de alcohol y fármacos) y cualquier forma de dislipemia primaria, principalmente la disbetalipoproteinemia y la hiperlipemia familiar combinada. En prevención secundaria, el objetivo de cLDL debe ser siempre una cifra inferior a 100 mg/dl (2,6 mmol/l) (grado de recomendación A). Por ello el tratamiento hipolipemiante, con introducción de fármacos, se realizará cuando los objetivos de cLDL no se hayan conseguido con las medidas higiénico-dietéticas. Si después de 3 meses de dieta y ejercicio la concentración de cLDL es inferior a 100 mg/dl (2,6 mmol/l), se debe realizar un control anual; si no se consigue, hay que introducir fármacos. Si el diabético presenta una cifra de cLDL mayor de 130 mg/dl (3,4 mmol/l), se puede comenzar sin esperar esos 3 meses. Probablemente en el futuro el objetivo terapéutico baje aún más en estos pacientes, a menos de 70 mg/dl (1,8 mmol/l), cuando se hayan publicado otros ensayos en marcha que confirmen los resultados del PROVE-IT22. La evidencia disponible sobre el beneficio del tratamiento hipocolesterolemiante en prevención primaria en pacientes con DM justifica la recomendación, siguiendo las directrices del Third Joint Task Force de las sociedades europeas23, de alcanzar un objetivo terapéutico de cLDL inferior a 100 mg/dl (2,6 mmol/l) en pacientes con DM tipo 1 con microalbuminuria y en la DM tipo 2 (grado de recomendación A). De hecho, las 50 | Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-51 |

tablas del estudio SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) no contemplan el cálculo del riesgo cardiovascular en los pacientes diabéticos, aunque en la propia publicación los autores refieren que si se utilizan se debe al menos doblar el riesgo cardiovascular obtenido. En el caso de utilizar las tablas de REGICOR hay que mirar las propias de los diabéticos, y en caso de utilizar la tabla de Framingham hay que sumar los puntos correspondientes a la diabetes. Hay que recomendar la administración de tratamiento farmacológico cuando el cLDL es superior a 130 mg/dl (3,3 mmol/l), para conseguir el objetivo terapéutico de una cifra inferior a 100 mg/dl (2,6 mmol/l). Sin embargo, en los pacientes diabéticos con un riesgo menor del 5% (SCORE) o menor del 10% a los 10 años (REGICOR), se puede ser más flexible y, aunque el cLDL oscile entre 100 y 130 mg/dl (2,6-3,3 mmol/l), se puede seguir recomendando un tratamiento no farmacológico. El tratamiento farmacológico de elección son las estatinas, ya que el objetivo prioritario es el descenso del cLDL. La elección de la estatina depende del grado de reducción requerido y muchas veces se deberá administrar dosis altas de simvastatina o de atorvastatina para conseguir el objetivo terapéutico. El tratamiento combinado puede utilizarse si la monoterapia no es suficiente para alcanzar los objetivos. Las estatinas pueden asociarse a fibratos, con controles estrictos por el riesgo de que aumente la posibilidad de miositis (en estos casos, se recomienda la asociación de estatina con fenofibrato); con resinas, que pueden aumentar los triglicéridos y el estreñimiento en pacientes con neuropatía autónoma, o con ezetimiba, un inhibidor de la absorción intestinal de colesterol (grado de recomendación C). Se ha visto que la asociación de ezetimiba a una estatina consigue una reducción adicional hasta el 25% del cLDL24, con pocos efectos secundarios. En cambio, cuando se dobla la dosis de una estatina se consigue tan sólo una reducción adicional del 7%25. Para disminuir la hipertrigliceridemia aislada, se debe comenzar instaurando una dieta adecuada, aumentando el ejercicio físico, evitando la ingesta de alcohol y haciendo un control lo más estricto posible de la glucemia. Si la concentración del triglicéridos es igual o superior a 500 mg/dl (4,6 mmol/l), se puede iniciar el tratamiento con fibratos, especialmente cuando se superan los 1.000 mg/dl (11,3 mmol/l) por el riesgo de pancreatitis. Entre 200 y 500 mg/dl (2,3-4,6 mmol/l) la decisión del tratamiento farmacológico debe individualizarse, pero debe prescribirse cuando aparece en el seno de una hiperlipemia familiar combinada o de una disbetalipoproteinemia y cuando se acompaña de una cifra de cHDL inferior a 40 mg/dl (1 mmol/l) o si estamos ante un paciente con cardiopatía isquémica. El objetivo ideal es conseguir reducir los triglicéridos por debajo de 150 mg/dl (1,7 mmol/l). El objetivo de aumentar el cHDL (> 40 mg/dl o 1 mmol/l en varones y > 46 mg/dl o 1,2 mmol/l en mujeres) es difícil, aunque se deberá recomendar la utilización de fibratos, evitar el tabaco y hacer ejercicio físico de forma continuada. 00

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