Mastocitosis

Mastocitosis

Tratado de Medicina – E – 2-0721 E – 2-0721 Mastocitosis S Barete, O Chosidow, C Francès L as mastocitosis constituyen un grupo heterogéneo de afe...

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Tratado de Medicina – E – 2-0721

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Mastocitosis S Barete, O Chosidow, C Francès

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as mastocitosis constituyen un grupo heterogéneo de afecciones caracterizadas por la acumulación o la proliferación anormal de mastocitos en los tejidos. Son infrecuentes, por lo general aparecen esporádicamente, aunque a veces tengan carácter familiar; su rasgo esencial es la gran variabilidad en lo que respecta a la clínica, la evolución y el pronóstico. Las mastocitosis cutáneas, enfermedades benignas que se observan principalmente en los niños, afectan sólo a la piel, y a menudo curan de manera espontánea. Las mastocitosis sistémicas (del 10 al 30% de los casos) se definen por la afectación de uno o varios órganos o tejidos (en especial la médula ósea); la piel puede estar afectada o no. La forma sistémica se observa en adultos, generalmente por igual en ambos sexos, y en ocasiones se asocia a una hemopatía mieloide. © 2004 Elsevier SAS, Paris. Todos los derechos reservados.

Palabras clave : mastocitosis cutánea, mastocitosis sistémica.



Manifestaciones clínicas Se deben a la liberación de mediadores mastocíticos o a la infiltración de diferentes órganos y tejidos.

‚ Manifestaciones paroxísticas La más característica es la crisis vasomotora con un súbito acceso de rubefacción, generalizada o limitada a la parte superior del cuerpo. Suelen asociarse otros signos: cefaleas, sensación de ebriedad, palpitaciones, hipotensión (que puede llevar al síncope y a la muerte), disnea, dolor precordial, náuseas, vómitos, diarrea, parestesias, en ocasiones prurito, urticaria o broncoespasmo y, con menor frecuencia, hipertensión. Estos accesos duran por término medio de 15 a 30 minutos, pero pueden ser más breves o prolongarse durante horas. Pese a su larga duración y a la ausencia de cianosis, algunas veces resulta difícil distinguirlos de los accesos vasomotores del síndrome carcinoide. Aparecen espontáneamente o por efecto de diversos factores que provocan una liberación de histamina y de agentes vasodilatadores (PGD2 o sus metabolitos). Factores similares desencadenan los accesos congestivos de las lesiones cutáneas, que se observan principalmente en los niños. Tienen intensidad variable y a veces producen lesiones ampollosas. Las crisis vasomotoras y los accesos congestivos de las lesiones suelen asociarse a prurito generalizado; es más raro que sea permanente.

‚ Manifestaciones dermatológicas [3] La urticaria pigmentaria es la forma más frecuente y reconocible. Puede aparecer a cualquier

2 Urticaria pigmentaria del pie.

1 Urticaria pigmentaria del muslo. 3 Signo de Darier. edad, incluso en ancianos. Consiste en una erupción macular o maculopapular relativamente monomorfa (fig. 1). Estas lesiones pueden variar mucho, según los pacientes, en cuanto a su tamaño (desde 1 mm hasta más de 1 cm de diámetro), su número (desde menos de 10 hasta varias centenas) y su color (del rojo violáceo al castaño). Las lesiones distribuidas simétricamente predominan en el tronco, aunque pueden llegar hasta los miembros (fig. 2), y con menor frecuencia hasta el rostro y las

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mucosas. El signo de Darier (turgencia de los elementos tras el rascado) (fig. 3) es patognomónico aunque inconstante, y hay que distinguirlo del simple dermografismo que a veces se asocia. Algunas particularidades se relacionan con la edad de aparición. En los adultos predominan las lesiones pequeñas, numerosas, planas y de tono más oscuro. En los niños las lesiones suelen ser grandes, más o

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6 Mastocitosis xantelasmoide del brazo.

7 Mastocitosis cutánea difusa.

consistencia elástica. El signo de Darier es inconstante, mientras que son muy frecuentes los accesos congestivos de las placas, que suelen ser ampollosas. Generalmente esta forma está presente desde el nacimiento, aunque también puede aparecer durante las primeras semanas de vida.

4 Mastocitosis infantil.

menos abundantes, ovaladas, extendidas según los pliegues cutáneos, de color castaño claro (fig. 4), algo prominentes y de consistencia elástica. La forma telangiectásica denominada «telangiectasia macularis eruptiva perstans» (TMEP), a la que se considera una variante de la urticaria pigmentaria, puede inducir más fácilmente a engaño por el predominio de las lesiones telangiectásicas (fig. 5), la suavidad de la pigmentación y la ausencia del signo de Darier. Las lesiones se localizan principalmente en la parte superior del tronco. Esta forma, que es más frecuente en los adultos, se diagnostica con frecuencia mediante un estudio histológico. Las mastocitosis papulonodulares comprenden tres variedades: la xantelasmoide (fig. 6), la multinodular globulosa y la tumoral. Todas ellas se observan esencialmente durante la primera infancia. La erupción de la mastocitosis xantelasmoide presenta elementos ovalados, de color gamuzado, que sobresalen en forma de meseta y tienen

La mastocitosis multinodular globulosa, aunque en ocasiones es paucinodular y se limita a dos o tres nódulos estrictamente aislados, casi siempre es multinodular. Entonces se produce una erupción generalizada, con múltiples nódulos prominentes, semiesféricos, de superficie lisa, consistencia firme, tamaño variable entre el de un guisante y el de una avellana, y color pálido, entre el rosa y el amarillo o el blanco nacarado. Esta última tonalidad justifica la denominación de «urticaria depigmentosa» que en ocasiones recibe esta forma. El mastocitoma, excepcional en los adultos pero muy frecuente en los niños menores de 3 años, es la tercera variedad tumoral de las mastocitosis papulonodulares. Es un nódulo único con forma de cúpula semiesférica, de color castaño negruzco y consistencia bastante firme, que puede confundirse con un histiocitofibroma, un melanoma de Spitz e incluso con un melanoma maligno. Se diagnostica histológicamente. La mastocitosis cutánea difusa es más rara, afecta a niños y adultos y se caracteriza por una infiltración mastocítica generalizada del tegumento (fig. 7). Generalmente la piel es amarillenta, está engrosada y tiene consistencia pastosa. El color, la acentuación de las lesiones en los pliegues de flexión y la posible presencia de pápulas pequeñas hacen que esta

5 TMEP.

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8 Aspecto paquidérmico. forma reciba a veces el calificativo de «seudoxantomatosa». La piel restante puede ser normal, eritrodérmica o paquidérmica (fig. 8). A veces el prurito es muy intenso.



Histopatología

[5]

La diversidad de las manifestaciones clínicas contrasta con la constancia de la imagen histológica: un infiltrado de mastocitos aparentemente normales y algunos eosinófilos. Sin embargo, no existe una correlación estrecha entre las diferentes presentaciones histológicas (infiltrado perivascular de la parte superficial de la dermis, infiltrado en placa de la dermis papilar, infiltrado intersticial o nodular) y los aspectos clínicos de la mastocitosis. El infiltrado se sitúa preferentemente en la dermis superficial, alrededor de los vasos; es más raro que sea nodular, y entonces es más profundo. Existen variantes según la forma de la célula (ovalada, plasmocitoide o de aspecto fibroblástico), la localización principal del infiltrado o su densidad, pero sin valor pronóstico demostrado. La forma más difícil de interpretar es la telangiectásica (TMEP), porque el infiltrado mastocítico perivascular no es denso y a veces se asemeja al de una dermatosis inflamatoria (urticaria o dermatitis atópica). Sin embargo, en este caso existe un infiltrado, linfocítico o de otro tipo, que casi nunca se observa en la mastocitosis. Tal dificultad pone de manifiesto la carencia de la definición anatomopatológica actual de la mastocitosis, en la que no se hace referencia a un umbral cuantitativo de mastocitos por unidad de superficie. El aumento del contenido de melanina en las capas basales epidérmicas explica la pigmentación. Los accesos congestivos corresponden a un edema con posibles despegamientos ampollosos.

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Otras manifestaciones Las mastocitosis pueden afectar al hueso, al aparato digestivo, a los órganos hematopoyéticos y al sistema nervioso central. Las lesiones óseas, que por lo común son asintomáticas, se manifiestan principalmente por la aparición de complicaciones como fracturas de huesos largos (hasta en un 10 a un 20% de los casos) o aplastamientos vertebrales (del 3 al 10%). Las anomalías radiológicas son más a menudo difusas (85% de los casos) que focales puras (5%) o mixtas (10%). Las lesiones difusas pueden ser condensantes (con predominio en el esqueleto axial) o desmineralizantes. Éstas, que se reconocen con mayor frecuencia, se presentan a menudo como lesiones osteoporóticas comunes. Las lesiones líticas focales forman lagunas de tamaño variable, situadas principalmente en la bóveda craneal y en los huesos largos. Las imágenes de la posible asociación de lesiones difusas y focales llevan a sospechar la mastocitosis. El procedimiento diagnóstico, basado en la biopsia de médula ósea, requiere ciertas precauciones: fijación con alcohol, ausencia de descalcificación, inclusión en resina plástica (metacrilato) y tinción con azul de toluidina y Giemsa. También se han referido formas de osteomalacia por disminución de la absorción de vitamina D, especialmente en casos de afectación digestiva específica. Las manifestaciones clínicas más frecuentes de la afectación digestiva son los dolores abdominales. Los dolores dispépticos se asocian significativamente a hipersecreción ácida gástrica basal con secreción gástrica ácida máxima casi normal y al hallazgo endoscópico de úlceras duodenales o duodenitis, sin relación clara con la histaminemia. La diarrea suele ser intermitente y concomitante con los accesos vasomotores. En raras ocasiones tiene carácter crónico, y entonces se relaciona más con la hipersecreción gástrica ácida que con la aceleración del tránsito digestivo (muy inconstante) o con la malabsorción. Desde el punto de vista histológico, existe frecuentemente un aumento inespecífico de los mastocitos de la mucosa y la submucosa y, a veces, atrofia de las vellosidades. En la endoscopia se pueden observar las prominencias nodulares y lesiones urticariformes. La frecuente hepatomegalia se debe a la mastocitosis o a una hemopatía asociada. En general es asintomática y no presenta signos de laboratorio notables aparte del aumento de las fosfatasas alcalinas -que en algunos casos tiene origen mixto, hepático y óseo- y, con menor frecuencia, un aumento de las gammaglutamiltranspeptidasas. Histológicamente se puede observar una infiltración mastocítica de los espacios portales o de las trabéculas sinusoidales en más de la mitad de los casos, frecuentemente fibrosis portal y en raras ocasiones una cirrosis. Se han publicado casos de hipertensión portal sin cirrosis y de ascitis, a veces exudativa. Puede existir una afectación hematológica debida a la mastocitosis o a la posible asociación de una hemopatía. Las formas sistémicas suelen presentar esplenomegalia, generalmente asintomática, con hepatomegalia. Desde el punto de vista anatomopatológico se encuentran varios elementos

asociados: infiltración mastocítica y fibrosis trabecular de magnitud muy variable, eosinofilia frecuente y, en algunos casos, focos de hematopoyesis. El compromiso ganglionar periférico o profundo es menos frecuente y se observa especialmente en las formas agresivas o asociadas a una hemopatía. El infiltrado mastocítico, que suele ser paracortical, se asocia a proliferación vascular y eosinofilia; a veces estas imágenes se prestan a confusión con las de un linfoma T. El infiltrado puede invadir los folículos, y aun la totalidad del ganglio. La afectación medular, presente en el 90% de las formas sistémicas, tiene gran valor diagnóstico. La presencia de algunos mastocitos aislados en la punción posee un valor limitado, ya que también se encuentra en las mastocitosis reactivas. La imagen histológica típica (nódulos de mastocitos, eosinófilos y linfocitos) es casi constante en los adultos, pero menos frecuente en los niños. Durante la evolución puede aparecer una mielofibrosis marcada. En más del 50% de las formas sistémicas se observan anomalías del hemograma. La más frecuente es la anemia, que suele ser moderada, normocrómica, normocítica, escasamente reticulocítica, y en algunos casos macrocítica. Dicha anemia es más frecuente cuando existe una hemopatía asociada, pero también puede estar asociada directa o indirectamente a la mastocitosis, sobre todo en las formas agresivas: hemorragia, hiperesplenismo, malabsorción, e incluso infiltración medular. Cabe observar otras anomalías, que casi siempre se asocian también a las formas agresivas o a una hemopatía: leucocitosis, monocitosis, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosis y mastocitos circulantes. Se han descrito diversas hemopatías (grupo II) asociadas a las mastocitosis sistémicas: síndromes mieloproliferativos, síndromes mielodisplásicos, leucemias agudas no linfoblásticas y, con menor frecuencia, linfomas malignos no Hodgkin de diversos tipos, neutropenia crónica y disglobulinemia monoclonal o biclonal. En las mastocitosis, asociadas o no a una hemopatía mieloide, se han descrito varias anomalías citogenéticas. La elevada frecuencia de la asociación mastocitosis-hemopatía mieloide generalmente se atribuye a una anomalía de una célula madre hematopoyética común. Las leucemias mastocíticas (grupo IV) son excepcionales y se caracterizan por la existencia de más de un 10% de mastocitos circulantes. Estos mastocitos, morfológicamente atípicos (presencia de núcleo lobulado, multinucleación y menor número de gránulos) pueden ser difíciles de identificar. Puede resultar complicado el diagnóstico diferencial, especialmente con algunas leucemias mieloides crónicas transformadas. Estas leucemias mastocíticas destacan por la ausencia de lesiones cutáneas, la frecuencia de las úlceras digestivas y la resistencia a los tratamientos. Por otra parte, los casos excepcionales de sarcomas mastocíticos registrados en las publicaciones médicas pueden evolucionar hacia una leucemia mastocítica secundaria con un pronóstico tan desfavorable como el de la forma primitiva. También se han descrito otras manifestaciones: neuropsíquicas (epilepsia, polineuritis, ansiedad, trastornos de la memoria, depresión); respiratorias (disnea asmatiforme o asma durante las crisis vasomotoras, infiltración mastocítica pulmonar de

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expresión radiológica con imágenes reticulares o nódulos macizos); cardíacas (taquicardia, insuficiencia cardíaca, trastornos de la conducción o de la repolarización con infiltración mastocítica miocárdica y pericárdica); síndrome seco por infiltración mastocítica de las glándulas salivales; y urinarias (cistitis intersticial, polaquiuria e inestabilidad vesical por infiltración mastocítica).



Diagnóstico

[4]

El diagnóstico se plantea de modo muy distinto dependiendo de la presencia de lesiones cutáneas o manifestaciones clínicas propias de una forma sistémica. Ante una mastocitosis cutánea aparentemente pura y confirmada histológicamente, no es necesario ningún estudio paraclínico en los niños, mientras que se deben realizar sistemáticamente radiografías del esqueleto en los adultos. Si en éstas se observan anomalías compatibles con una mastocitosis, es preciso efectuar una biopsia de médula ósea. En las mastocitosis sistémicas, la principal etapa diagnóstica consiste en sospecharlas. Luego, según el cuadro clínico, la confirmación histológica puede plantear más o menos dificultades. Se debe hacer sistemáticamente una biopsia de piel, aunque no se observen lesiones sospechosas, dado que existen formas difusas inaparentes. Algunos centros de investigación practican el diagnóstico de mutación del c-kit, que podría sumarse a los estudios realizados sistemáticamente en las muestras biópsicas de médula o piel. El diagnóstico de laboratorio se basa en la determinación de marcadores mastocíticos bioquímicos e inmunológicos. Se observa un aumento de la histaminemia y la histaminuria, de los metabolitos urinarios de la prostaglandina PGD2, de la triptasa plasmática y de un metabolito urinario de la histamina. La cuantificación de estos mediadores en los líquidos orgánicos (sangre y orina) resulta poco específica por los posibles falsos positivos (en caso de alergia) o falsos negativos (en caso de mastocitosis no secretoras). La triptasa, molécula que comprende dos cadenas alfa (protriptasa) y beta, es un marcador mastocítico excretado, cuya concentración parece correlacionarse con la magnitud de la infiltración mastocítica. Por ejemplo, se ha encontrado cierto valor predictivo de la afectación sistémica en el 50% de los pacientes con concentraciones de 25 a 75 ng/ml, y entre el 50 y el 100% cuando las concentraciones son superiores a 75 ng/ml. En cualquier caso, el diagnóstico de mastocitosis es fundamentalmente histocitológico. Cuando se sospecha una mastocitosis en un adulto, hay que realizar de entrada un examen histológico y un examen citomorfológico del tejido en cuestión (por lo general en muestras biópsicas de piel y de médula ósea). Según el método tradicional, el material se tiñe con azul de toluidina. Si no es posible identificar los mastocitos a causa de su inmadurez, sobre todo en las formas malignas, es necesario recurrir a la tipificación inmunocitoquímica con un anticuerpo monoclonal antitriptasa.

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Cuadro I. – Clasificación de Metcalfe et al. revisada (1991).

Cuadro II. – Clasificación revisada de las formas de mastocitosis sistémica (2000).

Cuadro III. – Criterios diagnósticos de las mastocitosis (2001).

I Mastocitosis indolente A. Inestabilidad hemodinámica B. Lesiones cutáneas comprobadas histológicamente C. Úlcera gástrica o duodenal D. Malabsorción por infiltración mastocítica E. Infiltración mastocítica medular F. Afectación ósea G. Hepatoesplenomegalia H. Adenopatías

IA Mastocitosis indolente A. Inestabilidad hemodinámica B. Úlcera gástrica o duodenal C. Malabsorción D. Afectación ósea característica E. Hepatoesplenomegalia F. Adenopatías IB Mastocitosis indolente de tipo «smouldering»

Mastocitosis cutánea Lesiones cutáneas típicas (una de las formas clínicas) con histología positiva (infiltrado mastocítico típico)

II Mastocitosis asociada a hemopatía A. Síndrome mieloproliferativo B. Síndrome mielodisplásico III Mastocitosis agresiva IV Leucemia mastocítica



Clasificación de las mastocitosis [1, 2] Por ser heterogéneas en cuanto a su extensión y a su pronóstico, las mastocitosis han dado lugar a varios intentos de clasificación. La más antigua clasificación clínica es la de Travis (1988), elaborada a partir de 58 casos de mastocitosis estudiados retrospectivamente. En 1991, tras un consenso, Metcalfeet al. efectuaron una revisión que les impulsó a adoptar algunas modificaciones, como la integración de las formas cutáneas aisladas, especialmente frecuentes en los niños (cuadro I). En el año 2000 se publicó un nuevo consenso que proponía distinguir las mastocitosis cutáneas de las diferentes formas de mastocitosis sistémicas basándose en argumentos clínicos, histológicos, inmunohistoquímicos y citológicos (cuadro II). Con tal fin se han propuesto diversos criterios principales y secundarios (cuadro III). Una clasificación más reciente tiene en cuenta la presencia o ausencia de mutaciones del receptor

II Mastocitosis asociada a hemopatía A. Síndrome mieloproliferativo B. Síndrome mielodisplásico III Mastocitosis agresiva IV Leucemia mastocítica c-kit en los tejidos. Gracias a estos datos se lograría optimizar el tratamiento con los inhibidores de las tirosincinasas ya existentes o en vías de síntesis, aplicándolo a los pacientes portadores de determinado tipo de mutación del c-kit. Metcalfe et al. distinguen cuatro grupos (cuadro I). – El grupo I es el de las mastocitosis indolentes y reúne las formas sistémicas benignas (del 60 al 70% de los casos). Las lesiones de urticaria pigmentaria son extremadamente frecuentes, y a veces aparecen años e incluso décadas antes de que se descubra una lesión sistémica. La supervivencia a largo plazo es similar a la de la población general. En casos excepcionales evoluciona hacia otro grupo. Recientemente se ha propuesto incluir dentro de este subgrupo una nueva forma Ib, denominada «smouldering», que tiene características evolutivas particulares, con supervivencia prolongada, y corresponde a una mastocitosis sistémica antigua no diagnosticada o a la prefase de un grupo II o IV. – El grupo II (del 20 al 35% de los casos) corresponde a las mastocitosis asociadas a una hemopatía distinta de la leucemia mastocítica, que condiciona el pronóstico.

Mastocitosis sistémica Criterios principales Infiltrado mastocítico denso multifocal (más de 15 mastocitos agregados) detectado en secciones de biopsia medular o en secciones de otros órganos afectados Criterios secundarios A. Más del 25% de células fusiformes en las secciones de médula o de órganos extracutáneos afectados, o más del 25% de mastocitos atípicos en el conjunto de los mastocitos observados en una extensión de médula B. Detección de una mutación del codón 816 del c-kit en la médula o en otros órganos extracutáneos analizados C. Detección de mastocitos Kit+ que expresan CD2 o CD25 D. Triptasa sérica controlada > 20 ng/ml sin que exista otra hemopatía asociada Se formula el diagnóstico de mastocitosis si el paciente presenta un criterio principal y uno secundario o bien tres criterios secundarios – El grupo III contiene, por exclusión, las mastocitosis agresivas, que a menudo cursan con adenopatías y eosinofilia, y presentan signos cutáneos inconstantes. La supervivencia es de 2 a 4 años por término medio; la muerte se debe a una infiltración multivisceral masiva que suele asociarse a una malabsorción grave, o a la aparición de una hemopatía asociada. – El grupo IV abarca las infrecuentes leucemias mastocíticas, caracterizadas por una tasa de mastocitos circulantes superior al 10%. También se ha asimilado a este grupo el excepcional sarcoma mastocítico.

Barete Stéphane: Chef de clinique-assistant. Chosidow Olivier: Professeur. Francès Camille: Professeur. Service de médecine interne, hôpital de La Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. Cualquier referencia a este artı´culo debe incluir la mencio´n del artı´culo original: S Barete, O Chosidow et C Francès. Mastocytoses. (Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 2-0721, 2004, 4 p

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