Neuropatie periferiche e cancri solidi

Neuropatie periferiche e cancri solidi

 I – 17-104-A-10 Neuropatie periferiche e cancri solidi D. Psimaras, D. Ricard, J.-Y. Delattre Il sistema nervoso periferico è spesso colpito in ca...

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I – 17-104-A-10

Neuropatie periferiche e cancri solidi D. Psimaras, D. Ricard, J.-Y. Delattre Il sistema nervoso periferico è spesso colpito in caso di cancri solidi. Si tratta, il più delle volte, di complicanze indirette, in particolare di neuropatie chemio-indotte caratterizzate da una lesione distale dei nervi, il più delle volte sensitiva e poco dolorosa. Le neuropatie radio-indotte o le altre complicanze indirette carenziali o paraneoplastiche sono più rare. Viceversa, le complicanze tumorali, infiltrative o compressive coinvolgono maggiormente i nervi cranici o le radici e i plessi nervosi e sono caratterizzate da una sintomatologia dolorosa; esse sono poco frequenti, ma probabilmente sottostimate. Il bilancio diagnostico deve essere accurato e sistematico, comprendendo, in particolare, una valutazione clinica, elettrofisiologica (elettromiografia) e radiologica, per permettere una gestione terapeutica ottimale. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Neuropatia periferica; Cancri solidi; Sindrome neurologica paraneoplastica; Plessopatia post-attinica; Complicanze chemio-indotte

Struttura dell’articolo ■

Introduzione

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Complicanze di origine tumorale (estensione locoregionale o metastatica) Lesione dei nervi cranici Lesioni radicolari Lesioni plessiche Lesione del nervo periferico

1 2 3 3 4

Complicanze non metastatiche Neuropatie iatrogene Neuropatie paraneoplastiche Altre neuropatie

4 4 7 8

Conclusioni

8





 Introduzione Le lesioni del sistema nervoso periferico (SNP) sono frequenti nel corso dei cancri solidi. Questo capitolo ha l’obiettivo di descriverle distinguendo principalmente le complicanze da compressione o infiltrazione tumorale («metastatiche») e le complicanze non metastatiche. Le meningiti e le lesioni della giunzione neuromuscolare o del muscolo sono trattate in capitoli specifici.

 Complicanze di origine tumorale (estensione locoregionale o metastatica) I cancri solidi possono colpire direttamente le strutture nervose periferiche, prima di tutto per compressione (compressione meccanica dei nervi da parte di una massa tumorale o linfonodale esterna) o per invasione (effrazione e invasione del perinevrio da parte delle cellule tumorali, particolarmente frequenti nelle emopatie). Si tratta, in entrambi i casi, di un’estensione locoregionale diretta a partire dal tumore primitivo (esempio della lesione del EMC - Neurologia Volume 12 > n◦ 4 > novembre 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S1634-7072(12)63279-6

plesso brachiale in caso di una lesione polmonare del polo superiore) o a partire da metastasi (esempio di una metastasi tumorale alla base del cranio che comprime o invade un nervo cranico). Sul piano radiologico, le lesioni nervose compressive sono più facili da evidenziare rispetto alle anomalie infiltrative.

“ Punto importante Interessamento tumorale del sistema nervoso periferico per estensione locoregionale o metastatica • L’invasione tumorale è più frequente nelle emopatie che nei cancri solidi, anche se quest’ultima è sottostimata. • La risonanza magnetica (RM) è l’esame migliore per giungere alla diagnosi. • La lesione interessa, il più delle volte, i nervi cranici, le radici e i plessi nervosi. • Il dolore è la caratteristica principale del quadro clinico.

La valutazione della frequenza delle lesioni dei nervi periferici da parte dei cancri è mal segnalata nella letteratura recente. L’incidenza è precisata meglio in occasione di una lesione compressiva (valutata pari al 20% per il nervo faciale in caso di neoplasie parotidee [1] o al 3% per una lesione plessica [sindrome di Pancoast-Tobias] nei pazienti con cancro del polo superiore del polmone [2] ). Essa è probabilmente sottostimata nelle lesioni infiltrative dei nervi, in quanto esse si manifestano spesso in una fase tardiva dell’evoluzione multimetastatica del cancro (per esempio, cancro del seno) e il sintomo dominante, il dolore, è onnipresente per altre ragioni in questi pazienti cancerosi, il che non favorisce una diagnosi orientata. Nel caso particolare dei tumori del volto, la densità elevata delle terminazioni nervose e il neurotropismo intrinseco delle cellule tumorali portano frequentemente all’infiltrazione dei nervi cranici con una lesione dello spazio subaracnoideo o, anche, del midollo spinale [3, 4] . In genere, l’invasione perineurale rende più infausta la prognosi del cancro [5] .

1

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Tabella 1. Principali caratteristiche della lesione dei nervi cranici nel quadro dei tumori solidi (primitivi o metastatici). Nervo cranico colpito

Tumori più frequenti

Commenti

I

Carcinoma del rinofaringe Estesioneuroblastoma

Lesione frequente e sottostimata Poco ricercato in clinica

II

Cancro del seno

III

Mammella Prostata Neuroblastoma

Tabella 2. Sindromi cliniche nel quadro delle metastasi della base del cranio secondo la classificazione di Greenberg et al. [11] .

Localizzazione preferenziale delle metastasi: orbita, seno cavernoso, regione parasellare Sintomi comuni: ptosi e diplopia

Parotide Metastasi leptomeningee

Processo infiltrativo frequente

VIII

Cancro della base del cranio a Cancro del rinofaringe

Lesione eccezionale nei cancri solidi

IX

Cancro della base del cranio a

X

Cancro ORL

Sindrome del forame lacero posteriore ++ (disfagie, sincope, atrofia deficitaria dei muscoli sternocleidomastoidi e trapezi)

XI

Cancro della base del cranio a Cancro ORL

XII

Più atrofizzante che deficitario

Metastasi del clivus

a

Cancro della base del cranio: tutti i tumori della regione della base del cranio, classificati secondo la loro localizzazione (piano anteriore, medio o posteriore) o secondo il loro sito di origine. Si tratta dei tumori che nascono dalle strutture della base del cranio (condromi, condrosarcomi, cisti epidermoidi, linfangiomi, tumori ossei) o dei tumori che invadono la base del cranio, o intracranici (neurinomi e meningiomi) o extracranici (a partenza otorinolaringoiatrica [ORL]).

Lesione dei nervi cranici Ciascuno dei 12 nervi cranici può essere compresso o invaso selettivamente da una lesione tumorale. La Tabella 1 riassume le principali caratteristiche delle lesioni dei nervi cranici. La lesione tumorale dei nervi cranici è dovuta soprattutto a tumori otorinolaringoiatrici (ORL) primitivi (per esempio, cordoma o carcinomi nasofaringei [6, 7] ) o a metastasi della base del cranio (per esempio, tumore della prostata, del polmone o del seno [8–10] ). Greenberg et al. [11] hanno identificato cinque sindromi nel quadro delle metastasi della base del cranio (Tabella 2): la sindrome orbitaria, la sindrome parasellare, la sindrome della fossa media, la sindrome del forame giugulare e la sindrome del condilo occipitale. La sintomatologia clinica è distinta, ma, a volte, il quadro clinico associa le diverse lesioni. L’esame più preciso per la diagnosi è la risonanza magnetica (RM) cerebrale, senza e con contrasto, centrata sulla base del cranio e sulla regione del tronco cerebrale. La tomografia computerizzata (TC) può, tuttavia, essere utile per precisare le lesioni ossee o per aiutare l’approccio chirurgico. La lesione dei nervi cranici compare o tardivamente nell’evoluzione del cancro (in un contesto evolutivo o di recidiva) o (più raramente) può trattarsi della prima manifestazione clinica del cancro [8, 9] . I nervi cranici colpiti il più delle volte sono il nervo trigemino e i nervi oculomotori [12] .

2

Sindrome orbitaria

Dolori sovraorbitari Esoftalmo Edema periorbitario Diplopia Riduzione tardiva dell’acuità visiva

Seno Prostata Polmone Neuroblastoma

Sindrome del forame Dolori occipitali giugulare monolaterali e retroauricolari Paralisi IX e/o X e/o XI

«Di fronte a una neuropatia mentoniera, ricercare sempre una patologia maligna»

VII

Tumore causale più frequente a

Sindrome della fossa Ipoestesia facciale posteriore (sindrome Lesione del VI del ganglio di Gasser) Talvolta paralisi VII e/o VIII

VI Cancro del seno

Clinica

Sindrome parasellare Cefalee frontali Paralisi III e/o IV e/o VI Lesione di V1

IV

V

Sindrome

Sindrome del condilo Cefalee monolaterali occipitale Paralisi XII a

I tumori causali più frequenti si applicano a tutte le sindromi descritte nella prima colonna.

I (nervo olfattivo) Il nervo olfattivo è raramente studiato in occasione di un esame di routine in neurologia o in oncologia. Lo studio di Leung [7] sottostima molto probabilmente la frequenza al 3% nei pazienti affetti da carcinomi nasofaringei. Levine et al. [13] riscontrano un’anosmia nell’11% dei pazienti portatori di un estesioneuroblastoma (o neuroblastoma olfattivo). Nei meningiomi olfattivi, l’anosmia è riferita come il sintomo principale nel 58% dei casi [14] .

II (nervo ottico) La lesione visiva è una complicanza relativamente frequente nel cancro del seno metastatizzato all’encefalo [15] . Si tratta, il più delle volte, di metastasi oculari a livello della coroide e meno a livello del nervo ottico [16] . Il trattamento si basa, allora, sulla radioterapia e sulla chemioterapia [17, 18] .

III (nervo oculomotore), IV (nervo trocleare), VI (nervo abducente) Una lesione metastatica (compressiva) o infiltrativa sul decorso dei nervi oculomotori dall’orbita fino al tronco cerebrale può causare una diplopia [19, 20] . Si tratta soprattutto delle metastasi ossee dei cancri del seno [21] e della prostata [22] e di neuroblastomi [23] localizzati soprattutto nell’orbita, nel seno cavernoso e nella regione parasellare [24] . In una serie di 1 264 pazienti con metastasi orbitarie, 91 (7%) erano delle metastasi di cancri solidi e 130 (10%) di linfomi o leucemie. In 142 casi (11%), si trattava di un’estensione diretta di un tumore di prossimità [25] .

V (nervo trigemino) L’origine è eccezionalmente infiltrativa [26] . Si tratta, il più delle volte, di una lesione compressiva [27] . La sindrome del ganglio di Gasser e, soprattutto, la neuropatia mentoniera e la neuropatia sotto-orbitaria ne costituiscono degli esempi tipici. Neuropatia mentoniera (numb chin syndrome) Si tratta di disturbi della sensibilità a livello del mento; essa è secondaria a una lesione del nervo alveolare inferiore in rapporto con delle malattie benigne o cancerose [28–30] . In una revisione della letteratura del 2008, Galan et al. [31] hanno censito 136 casi. Le cause più frequenti sono le emopatie e il cancro del seno. Può trattarsi di un meccanismo compressivo (metastasi mandibolare o a livello della base del cranio) e, in caso contrario, di un meccanismo infiltrativo. Nel 28% dei casi si tratta del segno di scoperta del tumore e di una recidiva nel 38% dei casi. Questa EMC - Neurologia

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neuropatia risponde bene al trattamento tumorale, ma la prognosi è sfavorevole a breve termine (il 78,5% dei casi muore in 7 mesi in media).

Tabella 3. Elementi, clinici e paraclinici, che differenziano una plessopatia postattinica da una plessopatia neoplastica.

Neuropatia sotto-orbitaria (numb cheek syndrome) Il riconoscimento di questa sindrome è importante in quanto può rivelare un carcinoma epidermoide del volto o una metastasi [32] . Essa si manifesta con un’ipoestesia omolaterale della narice, della regione malare, della palpebra inferiore e del labbro superiore.

Topografia

Plessopatia postattinica

Plessopatia neoplastica C8-D1

Instaurazione

Tutto il plesso (prevalenza C5-C6) Cronica

Subacuta

Dolore

Moderato

Grave

VII (nervo faciale)

Altri sintomi

Linfedema frequente

CBH

A eccezione delle lesioni leptomeningee, i tumori primitivi o metastatici il più delle volte responsabili sono localizzati a livello della parotide [33, 34] o dell’osso temporale [35] . La clinica è dominata dal deficit motorio, molto spesso associato a dolori.

Evoluzione clinica

Lenta

Rapida

EMG

Miochimie

Fibrillazioni

RM ascellare

Iposegnale T1 e T2 (iper T2 possibile) Assunzione di contrasto possibile

Massa individualizzabile Iposegnale T1 Ipersegnale T2 Assunzione di contrasto precoce

PET-scan (FDG)

Ipometabolica

Ipermetabolica

VIII (nervo vestibolococleare) Esso può essere affetto per estensione loco-regionale dei carcinomi della testa e del collo o dei tumori nasofaringei [36] . I sintomi sono, il più delle volte, progressivi e monolaterali.

IX (nervo glossofaringeo) e X (nervo vago) Dei tumori primitivi o secondari ORL o a livello della base del cranio possono provocare delle compressioni degli ultimi nervi cranici, in particolare a livello del forame lacero posteriore [11] . I sintomi sono, allora, dominati da delle sincopi e da una disfagia. Può essere associata un’atrofia deficitaria del muscolo sternocleidomastoideo (XI).

XI (nervo accessorio) Esso è raramente colpito da solo. Clinicamente, esiste un’atrofia piuttosto che un deficit motorio a livello dei muscoli sternocleidomastoideo o trapezi.

XII (nervo ipoglosso) Si tratta di una lesione rara, osservata il più delle volte in un contesto compressivo per metastasi sul clivus. La sindrome del condilo occipitale si caratterizza per una cefalea occipitale monolaterale grave e una paralisi omolaterale del XII nervo cranico [37] . Un caso isolato è stato descritto con delle metastasi alla base del cranio di un cancro della prostata [38] . In caso di metastasi entro i nervi cranici o a contatto con essi, il trattamento il più delle volte proposto è la radioterapia, relativamente efficace sul piano sintomatico. In una serie di 32 pazienti che soffrivano di un cancro della prostata con lesione dei nervi cranici di origine metastatica [39] , la metà dei pazienti è migliorata con la radioterapia. La prognosi rimane tuttavia infausta, in quanto l’aspettativa di vita in questi pazienti è di soli 3 mesi a causa dell’evoluzione sistemica del cancro. La prognosi è migliore nei pazienti con un carcinoma nasofaringeo [12] , probabilmente perché la lesione nervosa appare più precocemente nell’evoluzione del cancro, a uno stadio in cui il tumore non è ancora disseminato.

Lesioni radicolari La lesione radicolare nel paziente canceroso è rara e quasi esclusivamente metastatica. Si tratta di metastasi il più delle volte compressive associate a delle localizzazioni tumorali nello spazio paravertebrale e raramente di metastasi di origine ematogena [5] .

Lesioni plessiche Plesso cervicale (C1-C4) Si tratta soprattutto di metastasi linfonodali di un cancro della testa e del collo e, più raramente, del polmone o del seno [40] . Il quadro clinico è dominato da dolori della nuca, del collo o della regione scapolare, associati, a volte, a un deficit del muscolo sternocleidomastoideo, a una rigidità nucale o, anche, a una lesione dell’emidiaframma. L’esame clinico può evidenziare dei linfonodi palpabili in corrispondenza delle catene cervicali anteriori EMC - Neurologia

C: cervicale; D: dorsale; CBH: Claude Bernard-Horner; EMG: elettromiografia; RM: risonanza magnetica; PET: tomografia per emissione di positoni; FDG: 18fluorodesossiglucosio.

o posteriori o nella regione sovraclavicolare. Il quadro clinico può simulare delle metastasi della base del cranio, in particolare una lesione del forame giugulare (presenza di un edema della papilla, di una disfagia e di una raucedine secondaria a una lesione dei nervi cranici IX e X) e del condilo occipitale (presenza di un’atrofia linguale) [11] . La RM o la TC permettono di precisare la sede della lesione.

Plesso brachiale (C5-D1) Lo studio di Kori et al. [41] valuta la prevalenza delle metastasi plessiche a livello brachiale pari allo 0,43% dei pazienti affetti da cancri. Il plesso inferiore è colpito con maggiore frequenza, probabilmente a causa della sua vicinanza ai linfonodi ascellari e anche della minore ricchezza di strutture linfoidi a livello del plesso superiore. I cancri solidi più frequentemente in causa sono il cancro del seno (meccanismo piuttosto infiltrativo spesso nelle fasi tardive dell’evoluzione del cancro) e il cancro del polmone (meccanismo compressivo o invasivo nel quadro della sindrome di Pancoast-Tobias, spesso rivelatrice del tumore polmonare). Il quadro clinico è dominato da dolori gravi della regione scapolare, ascellare o del gomito, spesso resistenti alla terapia antalgica. Questi dolori sono associati a un deficit sensitivomotorio dell’arto superiore che predomina distalmente (nella mano), di instaurazione rapida, e a un segno di Claude Bernard-Horner (CBH) nel 25% dei casi (per lesione del plesso inferiore). La RM è un esame molto sensibile e rileva la massa compressiva in più del 95% dei casi [42] . Sono tipicamente descritti un iposegnale T1 e un ipersegnale T2, spesso con un incremento marcato e precoce dopo l’iniezione di mezzo di contrasto. La tomografia per emissione di positroni (PET)-scan con fluorodesossiglucosio (FDG)-18 conferma il carattere neoplastico di questa formazione ascellare: iperfissazione dell’indicatore utilizzato che indica un ipermetabolismo tumorale. Esistono poche diagnosi differenziali da ipotizzare in presenza di una tale lesione. È, tuttavia, difficile, nella pratica clinica, distinguere questa situazione dalla diagnosi differenziale principale, la plessopatia postattinica. È proposta una tabella riassuntiva di tutti gli elementi clinici e paraclinici di queste due entità (Tabella 3). L’approccio terapeutico è duplice: trattamento eziologico contro il cancro iniziale e anche contro la localizzazione tumorale a livello delle strutture plessiche (chirurgia e/o radioterapia e/o chemioterapia) e anche una gestione sintomatica, in particolare il trattamento del dolore; il controllo del tumore è efficace in meno del 50% dei casi e ciò nonostante una gestione multidisciplinare [43] . La prognosi di questa patologia dipende da quella del cancro iniziale; essa è generalmente infausta a causa dell’avanzamento della malattia neoplastica al momento della lesione plessica [41] .

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Tabella 4. Plessopatia lombosacrale metastatica e diagnosi differenziali principali. Plessopatia neoplastica

Plessopatia post-attinica

Dolore

Frequente, precoce, grave

Lieve

Linfedema

Frequente ++

Talvolta

Metastasi della cauda equina

Clinica

Localizzazione Spesso deficit monolaterale sensitivomotorio Altro

-

Spesso bilaterale

Disfunzione disautonomica «piedi caldi e secchi»

Disfunzione sfinterica

Massa all’esame rettale

Assenza di massa all’esame rettale

Esami paraclinici LCS

Talvolta anormale

Normale

EMG

Assenza di miochimie

Miochimie

RM nervosa

Può mostrare una massa tumorale

Plesso spesso in ipo T1 e T2

Spesso anomalo

Massa tumorale

PET-scan

Ipermetabolismo Ipometabolismo Ipermetabolismo

Diagnostica per immagini addominale

Idronefrosi e idrouretere nel 40% dei casi

LCS: liquido cerebrospinale; EMG: elettromiografia; RM: risonanza magnetica; PET: tomografia per emissione di positroni.

Plesso lombo-sacrale (D1-S3) Nel quadro dei tumori solidi, si tratta, il più delle volte, di un’estensione tumorale di cancri addominali o pelvici. Più raramente si tratta di metastasi di un cancro del seno o della prostata o di un sarcoma retroperitoneale. La prevalenza della plessopatia lombo-sacrale è valutata pari allo 0,71% dei pazienti portatori di tumori pelvici [44] . Il quadro clinico è sempre dominato dai dolori radicolari, insidiosi e intensi, che precedono spesso di diversi mesi il deficit sensitivo e motorio. Un edema è associato in circa il 50% dei casi [45] . La diagnosi differenziale principale riguarda le metastasi della cauda equina (meningite carcinomatosa) o le plessopatie post-attiniche (Tabella 4). La prognosi è infausta, con una mediana di sopravvivenza che non supera i 5,5 mesi in una serie antica [44] . Il trattamento è quello del tumore iniziale e della sua localizzazione metastatica e sempre sintomatico (antalgici, rieducazione motoria).

Lesione del nervo periferico La lesione dei nervi periferici al di fuori dei nervi cranici è eccezionale. Esiste qualche caso di infiltrazioni aneddotiche (melanoma, cancro del seno o della pelvi); questa non rappresenta un’entità a pieno titolo come quella descritta in ematologia e nel corso dei linfomi, la neurolinfomatosi. Al di fuori del meccanismo infiltrativo, una diagnostica per immagini permette di escludere delle metastasi in prossimità di un nervo periferico, in particolare ossee; è il caso, per esempio, della compressione del nervo radiale in caso di metastasi omerali. Le metastasi intraneurali, che si manifestano come delle mononeuropatie multiple, sono descritte ma sono estremamente rare [46] .

 Complicanze non metastatiche Neuropatie iatrogene I trattamenti antineoplastici comprendono soprattutto la radioterapia, la chemioterapia e le terapie mirate. Ognuna di queste tre modalità terapeutiche può essere tossica per le strutture nervose

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periferiche. Tale tossicità può avere un impatto grave sulla qualità di vita. Per prevenire queste neuropatie, è necessario ottenere una diagnosi precoce per adattare il trattamento modificando le dosi e la strategia terapeutica, senza, peraltro, compromettere la prognosi oncologica. L’effetto dell’ormonoterapia (antiestrogeni, antiaromatasi o antiandrogeni), dei corticosteroidi e degli altri trattamenti a scopo sintomatico, come gli anticonvulsivanti, è molto modesto sul sistema nervoso periferico e non pone problemi nella pratica clinica. La tossicità varia molto da un paziente all’altro. Al di fuori dei fattori di rischio comunemente ammessi per queste complicanze iatrogene (il tipo di trattamento, protocollo di radioterapia, l’agente citotossico utilizzato, l’età del paziente, le comorbilità, in particolare i fattori di rischio cardiovascolare tra cui il diabete, o la presenza di una malattia nervosa preesistente, acquisita o ereditaria), la suscettibilità interindividuale sembra determinante; sono in corso degli studi genetici, su piccola scala, ma questi studi dovrebbero ampliarsi negli anni a venire.

Lesioni del sistema nervoso periferico chemio-indotte Le neuropatie chemio-indotte (NPCI) costituiscono una complicanza frequente e invalidante di diversi trattamenti utilizzati in oncologia. Si conoscono male i meccanismi fisiopatologici in causa nello sviluppo della NPCI. Si tratta, il più delle volte, di una polineuropatia distale, lunghezza-dipendente a predominanza sensitiva, che si esprime clinicamente con un’ipereccitabilità nervosa che comprende delle disestesie, delle parestesie o dei dolori. La natura della neuropatia è farmaco-dipendente; può trattarsi di una neuropatia sensitiva pura (per esempio, la NPCI da cisplatino) o mista sensitivomotoria (per esempio, la NPCI indotta dalla vincristina o dai taxani). La sua individuazione precoce è capitale e può portare a una modificazione della gestione terapeutica neoplastica successiva per ridurre o far regredire i disturbi indotti. La prevenzione di questa complicanza si basa essenzialmente sulla riduzione o sulla sospensione dei farmaci causali; essa tende a migliorare all’interruzione del trattamento, a volte in maniera incompleta. Sono stati utilizzati vari agenti neuroprotettori, ma pochissimi hanno mostrato la loro efficacia. L’incidenza della NPCI è in rapporto con la dose cumulativa e la durata del trattamento [47] . Essa sembra più marcata in caso di associazione di farmaco neurotossico; è il caso, per esempio, dei cancri ginecologici trattati con taxani e platini [48] .

“ Punto importante Neuropatie chemio-indotte (NPCI) • Esse rappresentano il principale fattore limitante di questo trattamento dopo la tossicità ematologica. • La natura della neuropatia è sostanza-dipendente. • Gli agenti più spesso in causa sono i sali di platino, gli alcaloidi della pervinca e i taxani. • L’incidenza della NPCI è in rapporto con la dose cumulativa e la durata del trattamento. • Si tratta di una polineuropatia lunghezza-dipendente a predominanza sensitiva. • La neuropatia tende a migliorare all’interruzione del trattamento. • Esistono dei postumi nel 30% dei casi. • Il rischio di impatto grave sulla qualità di vita non è trascurabile.

Malgrado l’impatto clinico delle NPCI, non esistono ancora strumenti di valutazione diagnostica e di follow-up clinico [49] . Le scale funzionali più comunemente usate in questo contesto, la National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) v.3 e la scala dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), sono delle scale oncologiche che non permettono una valutazione EMC - Neurologia

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precisa della neuropatia periferica. La scala Total Neuropathy Score (TNS), che associa una valutazione dei sintomi e dei segni a esami semplici, è attualmente sempre più utilizzata negli studi clinici e nella pratica corrente. Si tratta di una scala creata per la valutazione della neuropatia nei pazienti diabetici, che sembra più specifica, senza perdere in sensibilità, rispetto alle scale del NCI [50] . Questa scala è attualmente in corso di studio nel quadro di un lavoro europeo sulle NPCI [51] . Sali di platino I rappresentanti di questa classe farmacologica sono il cisplatino (Cisplatyl® o CDDP), l’oxaliplatino (Eloxatine® ) e il paraplatino (Carboplatino® ). Cisplatino. La lesione del SNP sotto forma di neuropatie periferiche è la complicanza neurologica più frequente con questa classe terapeutica. Quella meglio descritta è la lesione legata al cisplatino; si tratta di una polineuropatia sensitiva pura con atassia per lesione o perdita di fibre di grosso diametro, che si verifica nel 30-40% dei casi [52] , in genere per dosi superiori a 400 mg/m2 . La presenza di un segno di Lhermitte incostante e di una lesione cocleare può orientare la diagnosi. Si tratta di una polineuropatia dose-dipendente che insorge durante il trattamento e che può, talvolta, aggravarsi nelle settimane successive alla sospensione della chemioterapia (fenomeno chiamato coasting). Questo fenomeno, molto caratteristico della NPCI legata al cisplatino, è stato descritto anche con il trattamento con vincristina o taxani. A termine, esiste un miglioramento clinico in due terzi dei casi, ma, il più delle volte, parziale. Per prevenire questa neuropatia, si consiglia di valutare il paziente dopo i sei cicli di terapia adiuvante, innanzitutto clinicamente ed eventualmente elettricamente, se dovessero comparire dei segni clinici di lesione di grosse fibre (in particolare atassia). Oxaliplatino. È il più recente dei derivati del platino. Esso è essenzialmente utilizzato nei cancri colorettali. Induce due quadri differenti: • dei quadri acuti caratteristici nell’80% dei pazienti che ricevono questa chemioterapia, nelle ore che seguono l’iniezione, caratterizzati dalla comparsa di parestesie delle estremità e di contrazioni muscolari, più particolarmente in occasione dell’esposizione al freddo [52] . Meno frequentemente sono descritti dei disturbi visivi, delle parestesie periorali o dei disturbi laringei. Questo quadro, riflesso di un’ipereccitabilità delle fibre nervose periferiche per blocco dei canali sodici [53] , è sistematicamente reversibile entro alcuni giorni. La prevenzione è essenziale; essa si basa sull’utilizzo di sali di calcio e di magnesio nella chemioterapia e di misure di isolamento completo rispetto al freddo durante la seduta di trattamento (e nelle ore che seguono): uso di guanti, sciarpe, coperte o cappotti, esclusione delle bevande e degli alimenti freddi, così come dell’esposizione ai sistemi refrigeranti. Il grado della tossicità acuta può far prevedere la gravità della tossicità cronica [53] ; • delle polineuropatie sensitive croniche cumulative che si manifestano a partire da sei cicli in genere, ma con una minore frequenza e una minore gravità rispetto a quelle secondarie al cisplatino. Carboplatino® . La tossicità del Carboplatino® è vicina a quella del cisplatino, ma molto rara. Essa è descritta per dosi molto alte solo nel 6% dei pazienti. Taxani Il paclitaxel (Taxol® ) e il docetaxel (Taxotere® ) sono due trattamenti utilizzati soprattutto nel cancro del polmone, del seno e dell’ovaio. Essi sono spesso prescritti in associazione con i sali di platino, inducendo, allora, delle neuropatie periferiche (NP) più precoci e più gravi [54] . Essi presentano una tossicità nervosa periferica, lunghezzadipendente, distale e simmetrica. Questa tossicità è più pronunciata per il paclitaxel (10-20% dei pazienti) che per il docetaxel. Tutte le modalità sensitive possono essere interessate e i riflessi osteotendinei (ROT) sono precocemente diminuiti. Sono spesso associate delle anomalie cliniche motorie, tuttavia lievi. La neuropatia da taxani è, il più delle volte, reversibile; dei disturbi sensitivi poco fastidiosi possono, tuttavia, persistere a lungo corso in una minoranza di casi. EMC - Neurologia

Epotiloni Essi rappresentano una nuova classe di stabilizzatori dei microtubuli, con meccanismo d’azione comune con i taxani, ai quali si sostituiscono spesso come trattamento di seconda intenzione, in particolare nel cancro del seno metastatico. Le NP epotiloniindotte sono sensitive, relativamente frequenti (20%), spesso poco gravi e reversibili [55] . Alcaloidi della pervinca Questa classe di molecole ostacola la formazione normale della tubulina a livello del fuso. Esistono tre farmaci principali: la vincristina (Oncovin® ), la vinblastina (Velbe® ) e la vinorelbina (Navelbina® ). La loro tossicità è principalmente ematologica, ma anche neurologica, con lesione del SNP. Vincristina. Molecola più antica e più neurotossica di questa classe farmacologica, essa è ancora ampiamente utilizzata nelle leucemie, nei linfomi, nei mielomi e in alcuni sarcomi. La tossicità è una polineuropatia assonale, sensitivomotoria, dosedipendente e che compare per delle dosi cumulative superiori a 6 mg/m2 . L’incidenza arriva fino al 57% secondo le casistiche, con una reversibilità della neuropatia nel 66% dei casi [56] , ma spesso incompleta. È essenziale discutere la prosecuzione del trattamento non appena compare un disturbo funzionale di origine sensitiva che ha un impatto nella vita quotidiana (caduta di oggetti dalle mani, scrittura difficile). Questa lesione si recupera lentamente e precede generalmente di poco la comparsa di una lesione motoria il più delle volte irreversibile. L’interrogatorio del paziente prima di ogni somministrazione di vincristina è, quindi, essenziale. Una lesione disautonomica (stipsi che arriva fino all’ileo paralitico, ipotensione ortostatica o disturbi sfinterici) è frequente. È importante avvertire il paziente della possibilità dell’instaurazione di un disturbo del transito e della necessità di presentarsi rapidamente a visita. L’ileo può, il più delle volte, essere prevenuto o risolto grazie alla prescrizione di peristaltina. È, a volte, necessaria una gestione strettamente medica con aspirazione. Il ricorso alla chirurgia è raro. Vinblastina e vinorelbina. Esse sono di tossicità minore, e questa si limita a delle parestesie e a un’areflessia senza deficit motorio. La tossicità disautonomica è osservata anche con la navelbina. Vinflunina. Questa nuova molecola è attualmente in corso di studio. Essa sarebbe molto meno neurotossica delle altre tre, con la comparsa di una neuropatia solo nel 12% dei casi [57] , e ha ottenuto un’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) nel cancro della vescica nel 2009. Gestione delle neuropatie indotte dalla chemioterapia Vari agenti (oxcarbamazepina, amifostina, Org 2766, vitamina E, glutatione, glutamina, N-acetilcisteina, acetilcarnitina) sono stati studiati nel trattamento di prevenzione del sistema nervoso periferico [58] . Esistono dei risultati incoraggianti, ma queste molecole non sono state oggetto di grandi studi randomizzati, a eccezione di uno studio recentemente pubblicato su 207 pazienti volto a dimostrare l’interesse della vitamina E e giudicato negativo [59] . Per quanto riguarda l’eritropoietina (EPO), degli studi incoraggianti nell’animale suggeriscono il suo effetto neuroprotettore in caso di chemioterapie come il cisplatino o il taxotere [60] . In pratica, nessuno di questi agenti è utilizzato in maniera sistematica, a eccezione delle infusioni endovenose di calcio per la prevenzione delle NPCI dopo il trattamento con oxaliplatino [61] . Altri studi (che valutano degli agenti preventivi della NPCI o degli agenti sintomatici, in particolare contro il dolore chemio-indotto) sono oggi in corso. La gestione delle neuropatie chemio-indotte si limita attualmente alla terapia sintomatica adattata alle lamentele del paziente (trattamento antalgico, rieducazione, gestione psicologica) e all’adattamento terapeutico della chemioterapia causale (diminuzione o sospensione), per ridurre al minimo la tossicità.

Complicanze radio-indotte La radioterapia occupa un posto fondamentale nel trattamento delle neoplasie. Il sistema nervoso periferico è spesso coinvolto nei campi di irradiazione dei tumori sistemici, in particolare per il cancro del seno, del polmone e della regione genito-sfinterica. Ora,

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il sistema nervoso periferico presenta una radiosensibilità molto particolare e la sua lesione può influire gravemente sulla qualità di vita dei pazienti. Lesioni dei nervi cranici Tutti i nervi cranici possono essere colpiti dopo un’irradiazione della testa e del collo. A parte un’anosmia o un’ageusia precoci (il più delle volte secondarie a una lesione dei recettori sensoriali e non dei nervi cranici e rapidamente reversibili durante la radioterapia o nei giorni che seguono la sua fine), le lesioni dei nervi cranici si esprimono da diversi mesi a diversi anni dopo il trattamento. In una serie di 317 pazienti irradiati per un carcinoma nasofaringeo con radioterapia esterna, il 31% dei pazienti ha sviluppato, in un intervallo medio di 7,6 anni, una paralisi di uno o più nervi cranici [62] . L’incidenza è probabilmente sopravvalutata, in quanto si tratta di metodiche di radioterapia utilizzate prima del 1995. Con i progressi della radioterapia realizzati negli ultimi 15 anni, questa incidenza sembra non superare l’11%, comprese le neuropatie ottiche post-attiniche [63] . Il nervo ottico è quello colpito con maggiore frequenza tra i nervi cranici. Per dosi totali inferiori a 50 Gy e delle frazioni inferiori a 2 Gy, l’incidenza delle lesioni del nervo ottico resta inferiore al 2%. La RM è l’esame più sensibile in questa indicazione. Essa permette soprattutto di discutere la diagnosi differenziale principale, quella di una progressione tumorale. Nel quadro di una lesione postattinica dei nervi ottici, la RM può mostrare dei segni diretti (allargamento del nervo ottico o del chiasma con un’assunzione di contrasto ritardata e moderata) o indiretti (atrofia che compare in un secondo tempo). Nelle lesioni degli altri nervi cranici, sono raramente descritte delle anomalie, in quanto la lesione è probabilmente più distale e più difficile da evidenziare. Non esistono, in ogni caso, anomalie a livello del tronco cerebrale; la lesione è puramente periferica. La lesione dei nervi cranici può, d’altra parte, provocare una sindrome di neuromiotonia, caratterizzata da contrazioni parossistiche involontarie con rilassamento ritardato dei muscoli interessati. Si tratta di una complicanza rara della radioterapia, che può comparire da qualche mese a diversi anni dopo il trattamento. La maggior parte dei casi segnalati riguarda i muscoli oculomotori [64, 65] ed è successiva a un’irradiazione che include il triangolo di Mollaret. Altri nervi cranici possono essere colpiti, il nervo trigemino, il nervo faciale [66, 67] o il nervo spinale [68] . La diagnosi è importante da porre, in quanto il trattamento con degli stabilizzatori di membrana, in particolare la carbamazepina, fornisce una miglioramento clinico significativo [69] . Plessopatie tardive La plessopatia radio-indotta tardiva (PRIT) è una lesione rara, ma con prognosi funzionale grave. Compare, in genere, oltre 1 anno (4 anni in media) e la sua progressione è lenta e irreversibile. La diagnosi positiva della PRIT si basa su due esami: l’elettromiografia (EMG) per la conferma topografica di una lesione plessica e la ricerca di elementi a favore di un’origine postattinica (miochimie ++). Anche la RM è importante al fine di escludere una causa neoplastica. Se il dubbio persiste, è possibile ricorrere alla PET-scan. Nella nostra esperienza e in letteratura, non esiste mai una fissazione patologica del marker FDG-18 sul plesso in caso di PRIT. Plessopatie brachiali. Le plessopatie brachiali insorgono in genere tra 1 e 4 anni dopo un’irradiazione per cancro del seno. Il rischio di sviluppare una plessopatia post-attinica dopo un’irradiazione del seno e delle aree linfonodali realizzata in frazionamento classico (di 2 Gy) è molto basso, inferiore all’1% [70, 71] . Più raramente, è stata incriminata l’irradiazione dei cancri polmonari e del collo. Si tratta di un deficit inizialmente sensitivo, caratterizzato soprattutto da parestesie e spesso associato a dolori incostanti e moderati. I disturbi motori sono generalmente ritardati dopo parecchi anni di evoluzione, evolvendo in modo progressivo. Essi si accompagnano, allora, a un’amiotrofia. La topografia dei sintomi varia, ma tipicamente interessa il plesso dall’alto verso il basso. L’elettromiografia (EMG) permette di confermare la sede plessica della lesione e di stabilirne il livello. Il quadro EMG è quello di una lesione sensitivo-motoria assonale con un rallentamento elettivamente prossimale al punto di Erb. Le puntate miochimiche (attività spontanea anormale in

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rilevazione) sono di grande valore diagnostico per l’origine postattinica, quando sono presenti (50-60% dei casi); esse possono essere associate a delle miochimie cliniche che si manifestano con dei movimenti continui di ondulazione della cute. La diagnosi differenziale principale è la plessopatia neoplastica. I segni cardinali che permettono di separare le due entità sono elencati nella Tabella 3. L’esame che permette nella grande maggioranza dei casi di escludere una plessopatia neoplastica è la RM ascellare; in rari casi dove l’aspetto non permette di discernere tra l’origine neoplastica o post-attinica, è necessaria una PET-scan (FDG).

“ Punto importante Plessopatia brachiale tardiva post-attinica • Essa è, in genere, associata a un cancro del seno. • Il quadro clinico sensitivo è a instaurazione e a evoluzione insidose. • Esiste una lesione muscolare e atrofica dopo parecchi anni. • L’elettromiografia ha un’importanza diagnostica, con presenza di miochimie nel 60% dei casi. • Al contrario della lesione brachiale, la plessopatia lombare è bilaterale, asimmetrica e principalmente motoria; si parla piuttosto di «radicoloplessite».

Plessopatie lombo-sacrali. Le plessopatie lombosacrali sono più rare delle plessopatie brachiali. Esse compaiono alcuni anni dopo un’irradiazione della regione pelvica, ginecologica e genitosfinterica (in particolare testicolare). La lesione interessa soprattutto le radici lombosacrali; la lesione radicolare spiega il quadro clinico quasi esclusivamente motorio. I disturbi sono spesso bilaterali, ma asimmetrici. Possono essere associati dei disturbi intestinali o urinari, soprattutto in caso di irradiazione di un cancro pelvico. L’EMG mostra delle anomalie a netta predominanza motoria con delle miochimie nella metà dei casi. Plessopatie precoci Si tratta di plessopatie che insorgono nell’anno successivo alla radioterapia e reversibili nella stragrande maggioranza dei casi. Il meccanismo potrebbe essere indiretto, per edema post-attinico transitorio che comprime le strutture nervose, oppure diretto, per tossicità dei raggi sulle cellule di Schwann, tale da indurre una demielinizzazione reversibile. Brydoy et al. [72] hanno pubblicato una serie di 346 pazienti trattati per un cancro del testicolo; il 3,2% dei pazienti, ossia 11 pazienti, ha presentato dei disturbi sensitivi e/o motori, regressivi, il più delle volte completamente, dopo qualche mese. Lesioni postattiniche dei nervi periferici Si tratta soprattutto di quadri neurologici dolorosi, di topografia tronculare, che si osservano nei pazienti trattati per un sarcoma degli arti. In una casistica recente di 77 pazienti, 7 pazienti avevano dei dolori cronici [73] . Dei quadri deficitari sono eccezionali; i deficit motori e sensitivi compaiono soprattutto dopo la chirurgia che precede la radioterapia. Esistono in letteratura alcuni casi descritti di mononeuropatia postattinica, e l’ultimo caso descritto colpisce in maniera sorprendente il nervo sciatico [74] ; essi compaiono, allora, tardivamente, fino a 20 anni dopo la radioterapia. Altre complicanze Altre complicanze sono descritte nel quadro del trattamento dei cancri solidi, ma sono molto più eccezionali e spesso di comparsa tardiva, potendo arrivare fino a 40 anni dopo il trattamento mediante radioterapia: anche i tumori radio-indotti (di prognosi infausta, si tratta essenzialmente di schwannomi maligni o di neurofibrosarcomi) [75] , le plessopatie ischemiche per occlusione post-attinica dell’arteria succlavia [5] , i cavernomi radicolari radioindotti [76] , la sindrome delle teste cadenti [77] o anche un caso di camptocormia [78] sono stati ricondotti a delle lesioni radicolari postattiniche tardive. EMC - Neurologia

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Tabella 5. Neuropatie periferiche paraneoplastiche «classiche» e «non classiche» nel quadro dei cancri solidi. Sindromi classiche

Sindromi non classiche

Neuronopatia sensitiva subacuta Sindrome pseudo-occlusiva

Neuropatia sensitivomotoria subacuta Neuronopatia motoria subacuta Vasculite Pandisautonomia acuta Neuromiotonia Poliradicoloneurite acuta o cronica Neurite ottica

Complicanze indotte dalle terapie mirate Le terapie mirate sono dei trattamenti utilizzati in oncologia da quasi 10 anni. Esse mirano in particolare a inibire la trasduzione intracellulare di segnali mitotici legati all’attività degli oncogeni o all’inibizione di geni soppressori di tumori. La tossicità sul nervo periferico di questi trattamenti è eccezionale; tuttavia, dei quadri di polineuropatia demielinizzante, certamente rari, ma importanti da conoscere per diagnosticarli precocemente [79] , possono riscontrarsi con il cetuximab (anticorpo monoclonale anti-Epidermal Growth Factor Receptor [EGFR]). Gli agenti anti-angiogenici come il bevacizumab sono attualmente molto utilizzati, e sono stati descritti rari casi di neuropatia ottica in pazienti trattati sistematicamente in precedenza con radioterapia cerebrale per un glioblastoma [80] .

Neuropatie paraneoplastiche Le sindromi neurologiche paraneoplastiche (SNP) sono delle patologie del sistema nervoso (centrale e/o periferico) che non derivano da un’invasione neoplastica né da una complicanza dei trattamenti. Si tratta di manifestazioni cliniche spesso gravi e invalidanti, di instaurazione in genere subacuta. La scoperta di autoanticorpi diretti contro antigeni comuni al sistema nervoso e al tumore fa sospettare un meccanismo autoimmune. La presenza di anticorpi è eccezionale nelle neuropatie paraneoplastiche diverse dalle ganglionopatie. Lo studio del LCR mostra delle anomalie nel 93% dei casi, in genere un’iperproteinorrachia [81] ; l’ipercitosi, spesso presente all’inizio della sintomatologia, tende a scomparire durante l’evoluzione. La biopsia neuromuscolare ha interesse solo per escludere un’infiltrazione tumorale. Fra tutte le neuropatie periferiche, l’origine paraneoplastica non supererebbe il 2% [82] . Una malattia paraneoplastica può colpire l’insieme del sistema nervoso periferico, dal ganglio spinale fino alla giunzione neuromuscolare (sindrome di Lambert-Eaton) e il muscolo. Ricordiamo qui solo delle lesioni che interessano il nervo periferico. È abituale suddividere le SNP in sindromi «classiche» (sindromi neurologiche associate frequentemente a un cancro e fortemente suggestive di un’origine paraneoplastica) [83] e in sindromi «non classiche» (Tabella 5). Una ricerca sistematica del tumore è raccomandata nei pazienti che hanno una sindrome classica (anche in assenza di autoanticorpi) o una sindrome non classica, ma con degli anticorpi antineuronali nel siero (che orientano il bilancio oncologico). Il cancro più frequentemente sospettato è, allora, il cancro polmonare a piccole cellule (CPPC). La PET-scan con FDG è l’esame da eseguire quando le metodiche convenzionali hanno fallito [84] . Quando una ricerca minuziosa si rivela negativa, si consiglia di ripeterla ogni 6 mesi per almeno 2 anni [85] .

Neuropatie periferiche paraneoplastiche «classiche» Solo due sindromi neurologiche periferiche distinte sono considerate «classiche»: la neuropatia sensitiva subacuta e la sindrome pseudo-occlusiva. Nel 50% dei casi, queste due sindromi precedono la scoperta del tumore. Il significato della comparsa di una SNP non è univoco, in quanto la prognosi del cancro sembra essere migliore se esso si accompagna a una SNP, soprattutto se si tratta di un cancro del polmone a piccole cellule [5] . Tuttavia, la disabilità legata alla SNP è, in genere, più grave di quella dovuta al cancro; la SNP è, nei due terzi dei casi, la causa del decesso. EMC - Neurologia

“ Punto importante Neuropatie periferiche paraneoplastiche • L’ipotesi paraneoplastica deve essere evocata in presenza di una neuronopatia sensitiva subacuta, di una sindrome pseudo-occlusiva o di una neuropatia con anticorpi anti-Hu e anti-CV2, anche in assenza di cancro noto. • Il liquido cerebrospinale (LCS) è infiammatorio nel 93% dei casi durante i primi 3 mesi. • Occorre ripetere il bilancio eziologico alla ricerca di una tumore occulto. • La riuscita del trattamento è definita dall’entrata in remissione del cancro. Tabella 6. Criteri clinici e paraclinici specifici della diagnosi di neuronopatia sensitiva subacuta (secondo [86] ). Atassia degli arti inferiori o superiori Lesione asimmetrica Lesione sensitiva non limitata agli arti inferiori Mancanza all’EMG di almeno un potenziale sensitivo o di almeno tre potenziali patologici Velocità di conduzione motoria anormale in meno di due nervi degli arti inferiori EMG: elettromiografia.

Neuronopatia sensitiva subacuta paraneoplastica (NSSP) o sindrome di Denny-Brown Questa neuropatia, di comparsa acuta o subacuta, deriva da una lesione elettiva del corpo cellulare dei neuroni sensitivi del ganglio spinale (ganglionopatia). Le ganglionopatie o neuronopatie sensitive (NNS) sono delle lesioni di eziologie variabili (paraneoplastiche, ma anche tossiche, farmacologiche, autoimmuni o eredodegenerative). La diagnosi si basa su elementi clinici e elettromiografici. Recentemente sono stati proposti dei criteri diagnostici [86] per queste NNS (Tabella 6). I pazienti che soddisfano questi criteri devono essere considerati come affetti da una NNS; le indagini devono, allora, ripetersi per ricercare una causa tumorale sottostante, presente in più del 20% dei casi di NNS [87] . In questa eziologia paraneoplastica, il cancro più frequentemente associato (due terzi dei pazienti) è il cancro polmonare a piccole cellule. In più del 75% dei casi, la NSSP precede l’evidenziazione del cancro. L’età media è di 50-60 anni. Le manifestazioni cliniche sono dominate da parestesie e disestesie, spesso asimmetriche e associate a dolori. La lesione clinica inizia spesso agli arti superiori; in caso contrario, la lesione degli arti superiori è sistematica durante l’evoluzione. Possono essere colpiti anche il volto, il torace e l’addome. Sul piano clinico, è presente una lesione della sensibilità in tutte le modalità, ma predominante sulle grosse fibre. I ROT sono generalmente aboliti. Più del 50% dei pazienti presenta degli anticorpi anti-Hu. L’EMG mostra una lesione sensitiva assonale, non lunghezza-dipendente; possono essere presenti delle anomalie motorie modeste in secondo piano [86] . Nei tre quarti dei casi, la NSSP si complica durante la sua evoluzione con una lesione più diffusa del sistema nervoso; si parla, allora, di encefalomielite paraneoplastica, che può associarsi in gradi diversi a una NSS, a una sindrome cerebellare, a un’encefalite limbica, a una disautonomia e a una lesione del corno anteriore o del tronco cerebrale [88] . La prognosi delle NSSP dipende dalla gestione oncologica. Il trattamento rapido ed efficace del cancro è la migliore garanzia di una stabilizzazione e, perfino, di un miglioramento neurologico. Delle immunoterapie possono essere associate alla gestione terapeutica iniziale (steroidi, immunoglobuline, ciclofosfamide). Malgrado l’entrata in remissione del cancro, il quadro neurologico può continuare ad aggravarsi progressivamente in alcuni mesi, fino all’allettamento.

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Sindrome pseudo-occlusiva Si tratta del quadro di neuropatia disautonomica più frequente, che associa stipsi, nausea, vomiti, dolore addominale e distensione addominale [89] . La sindrome pseudo-occlusiva (SPO) si integra spesso nel quadro di una sindrome anti-Hu ed è spesso associata a una neuropatia sensitiva o a un’encefalomielite. In assenza di un cancro noto, le diagnosi differenziali sono un’origine meccanica, una forma familiare di disautonomia, una connettivite, un’eziologia endocrina, una patologia neurologica tipo Shy-Drager o una farmacoterapia con anticolinergici. L’evoluzione è progressiva. Il trattamento sintomatico della SPO è la nutrizione parenterale. Nel quadro della sindrome anti-Hu, il decesso è spesso secondario a un arresto cardiorespiratorio e si verifica generalmente durante il primo anno.

Neuropatie periferiche «non classiche» e possibilmente paraneoplastiche Tutti i tipi di neuropatie sono stati descritti come possibilmente paraneoplastici (contesto di cancro solido). Il loro rapporto con il cancro non può essere formalmente stabilito, né in termini di presentazione clinica né in termini di frequenza di associazione tra il cancro e la sindrome neurologica. Esistono in letteratura dei casi clinici isolati con lesione del corno anteriore [90] , delle mononeuriti [91] o delle poliradicoloneuriti acute e croniche [92, 93] . L’ipotesi paraneoplastica rimane per queste forme «non tradizionali» molto discussa; potrebbe trattarsi di associazioni fortuite. Una reazione crociata immunitaria è ipotizzata nel quadro delle poliradicoloneuriti croniche (PRNc) associate a un linfoma o a un melanoma [94] . Essa è ancora più discussa nei cancri solidi. In questo contesto, il solo argomento che depone chiaramente a favore di un’origine paraneoplastica è la regressione rapida dei disturbi neurologici al momento dell’entrata in remissione del cancro. Si possono, tuttavia, distinguere in queste forme «non classiche» due quadri clinici, descritti più avanti, il cui bilancio eziologico deve comprendere la ricerca di un cancro sottostante. Neuromiotonia L’ipereccitabilità nervosa periferica è associata, nel 15% dei casi, a dei timomi e sono stati descritti alcuni pazienti con un cancro polmonare a piccole cellule [95] . La neuromiotonia si traduce clinicamente in contrazioni muscolari (toniche, involontarie e dolorose), dei crampi o, anche, un’ipersudorazione, un’affaticabilità e un’ipertrofia muscolare. L’EMG permette di registrare delle attività anormali profuse (miochimie o scariche neuromiotoniche). L’associazione con segni centrali (insonnia, allucinazioni, disturbi della memoria) e disautonomici corrisponde alla sindrome di Morvan. Degli anticorpi inizialmente segnalati, gli anti-VGKC, erano spesso evidenziati, nel 35% dei casi, arrivando fino all’80% dei casi nei pazienti con timoma [96] . È dimostrato oggi che si tratta di anticorpi anti-Caspr2, una subunità degli anti-VGKC [97] . È importante riconoscere questa sindrome, in quanto il trattamento sintomatico, basato sulla prescrizione di anticonvulsivanti, in particolare carbamazepina o lamotrigina, può essere molto efficace. Neuropatie periferiche e anticorpi anti-CV2 Nei pazienti con anticorpi anti-CV2, è segnalato un tasso fino al 57% di neuropatia periferica, spesso associata a un’atassia cerebellare, a un’encefalite limbica o a una lesione oculare [98] . La neuropatia è, in genere, sensitivomotoria e prevale agli arti inferiori. Questa neuropatia è molto evocatrice di una sindrome anti-CV2, quando il quadro elettrico associa una doppia neuronopatia, sensitiva e motoria, o un pattern «assonodemielinizzante» [99] . I cancri polmonari a piccole cellule e il timoma sono i tumori più spesso in causa in queste neuropatie.

Altre neuropatie Esistono, nei pazienti affetti da cancro, delle neuropatie periferiche che non rientrano in nessuno dei quadri precedentemente citati. Si tratta di neuropatie lunghezza-dipendenti; i pazienti lamentano parestesie all’estremità degli arti inferiori e, raramente, un deficit motorio.

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Neuropatia periferica detta «terminale» Essa è frequente in questi pazienti. Sembra correlata alla perdita di peso, anche se è stato sottolineato che le patologie non neoplastiche responsabili di una perdita di peso simile non si accompagnano a una neuropatia periferica. In uno studio prospettico sui carcinomi del polmone a piccole cellule, Hawley et al. [100] hanno riscontrato che tutti i pazienti sviluppavano una discreta neuropatia quando avevano perso il 15% del loro peso e una neuropatia da moderata a grave quando la perdita di peso raggiungeva il 40%. L’ipotesi eziopatogenetica è la secrezione, da parte del tumore, di fattori neurotossici implicati nella cachessia neoplastica, come le prostaglandine, l’interleuchina-1 o il tumor necrosis factor (TNF)-alfa.

Neuropatie da compressione meccanica Le paralisi da compressione dei tronchi nervosi sono una causa frequente di mononeuropatia periferica. L’esempio dello sciatico popliteo esterno (SPE) è il più caratteristico; la paralisi sarebbe favorita dall’allettamento prolungato, dalla perdita di peso, dalla cachessia o dalla neuropatia sottostante.

Neuropatie metaboliche o carenziali L’origine metabolica è rara, malgrado il fatto che i pazienti oncologici soffrono spesso di insufficienze viscerali, epatiche o renali o di denutrizione. Le carenze vitaminiche (e più specificamente di quelle del gruppo B) sono, a volte, delle cause di neuropatia periferica che si esprimono con sintomi soprattutto sensitivi, distali e simmetrici agli arti inferiori, a progressione prossimale. La prognosi dipende dalla precocità della diagnosi e del trattamento. La carenza di vitamina B1 (tiamina) si osserva dopo chirurgia addominale dei cancri nei pazienti che soffrono di disfagia (cancro ORL o dell’esofago) o nei pazienti che soffrono di diarrea o di vomito cronici [5] . In questi casi, può manifestarsi una neuropatia (beriberi), quasi sempre associata a una sindrome di Gayet-Wernicke o di Korsakoff. Le neuropatie da carenza di vitamina B12 (cobalamina) e folati sono più discusse; esse sono, il più delle volte, associate a quadri di lesione del sistema nervoso centrale.

Neuropatie infettive L’incidenza delle neuropatie associate ad agenti infettivi, in particolare virali (zoster), è aumentata in caso di linfomi, ma non di cancri solidi [5] .

Neuropatie vascolari Degli infarti o delle emorragie del nervo periferico si osservano nelle emopatie maligne, ma non nei tumori solidi [5] .

 Conclusioni Le lesioni del sistema nervoso periferico si riscontrano frequentemente nei pazienti affetti da cancri solidi. Diversi meccanismi lesivi sono in causa; si distinguono una lesione tumorale diretta (compressione o infiltrazione tumorale) o una lesione indiretta in rapporto con i trattamenti antitumorali, i disturbi nutrizionali o metabolici e, infine, le sindromi neurologiche paraneoplastiche. Fra tutte queste eziologie, le neuropatie chemio-indotte costituiscono di gran lunga la causa la più frequente di neuropatie riscontrate nei pazienti affetti da cancro solido. La neurotossicità periferica può, allora, rappresentare il fattore limitante del trattamento oncologico e può essere responsabile di un impatto peggiorativo importante sulla qualità della vita. Le complicanze tumorali, dal canto loro, sono spesso difficili da evidenziare; si impone una ricerca approfondita, in quanto ne dipende la prognosi. La valutazione clinica, elettrofisiologica e radiologica è fondamentale per una diagnosi precoce che determina una gestione terapeutica rapida. Lo sviluppo di terapie neuroprotettive resta una sfida fondamentale del miglioramento della gestione oncologica. EMC - Neurologia

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