Neuropatie periferiche nel corso delle disglobulinemie

Neuropatie periferiche nel corso delle disglobulinemie

¶ I – 17-101-A-10 Neuropatie periferiche nel corso delle disglobulinemie D. Adams, P. Lozeron, M. Théaudin, C. Adam, C. Lacroix Le neuropatie disglob...

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¶ I – 17-101-A-10

Neuropatie periferiche nel corso delle disglobulinemie D. Adams, P. Lozeron, M. Théaudin, C. Adam, C. Lacroix Le neuropatie disglobulinemiche rappresentano il 10% delle neuropatie apparentemente idiopatiche. Esse rivelano, il più delle volte, la gammopatia monoclonale. Esiste un’eterogeneità nella modalità di presentazione, nell’evoluzione, nel meccanismo e nella risposta terapeutica. La gammopatia monoclonale è più facilmente rilevabile attraverso l’immunofissazione-elettroforesi che non attraverso l’elettroforesi dei protidi nel corso di monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), amiloidosi AL e POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale, alterazioni cutanee [skin change]). Le neuropatie con immunoglobuline M (IgM)-MGUS, le più frequenti, sono delle polineuropatie a predominanza sensitiva, propriocettive e con tremore, demielinizzanti per attività antimyelin associated glycoprotein (MAG) (60%), a volte antiglicolipidi (chronic ataxiante neuropathy with ophthalmoplegia, M-protein and antidisialiosyl antibodies [CANOMAD]). Le IgGIgA/MGUS si esprimono sotto forma di una polineuropatia assonale a predominanza sensitiva e, più raramente, di una poliradicoloneurite. Le neuropatie delle gammopatie maligne (mieloma multiplo, malattia di Waldenström, plasmocitomi) sono rare (3-5%). Le neuropatie della sindrome POEMS sono associate a una IgG o IgA lambda monoclonale e a varie manifestazioni sistemiche; si tratta di poliradicoloneuriti subacute ascendenti a predominanza motoria. La loro diagnosi è facilitata da alcuni criteri semplificati. Le neuropatie amiloidi AL (catene leggere immunoglobuliniche) sono o lunghezzadipendenti sensitive a piccole fibre assonali o atipiche (un terzo) (polineurite, dolorose); esse si associano a una gammopatia monoclonale di isotipo variato o a una catena leggera libera lambda. La loro diagnosi richiede una biopsia tissutale per caratterizzare dei depositi congofili. Le polineuropatie IgM-MGUS o IgG-IgA/MGUS evolvono lentamente per diversi anni; le poliradicoloneuriti IgG-MGUS procedono, a volte, per ricadute. Le neuropatie per amiloidosi AL e della sindrome POEMS sono rapidamente invalidanti, portando all’allettamento più del 50% dei pazienti e impegnando la prognosi vitale (mediana di sopravvivenza da 2 a 5 anni). Il trattamento dipende dalle entità: astensione terapeutica (neuropatie MGUS poco sintomatiche), anticorpi monoclonali anti-CD20 (IgM-MGUS anti-MAG), radioterapia (plasmocitomi solitari), chemioterapia a forti dosi o mensile (POEMS o amiloidosi AL) con possibilità di guarigione delle neuropatie di plasmocitoma solitario o sindrome POEMS. Un monitoraggio annuale delle MGUS è indispensabile, in quanto un’evoluzione maligna si verifica nell’1% dei pazienti all’anno. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Neuropatia periferica; Gammopatia monoclonale; Amiloidosi AL; POEMS; Anti-MAG; Immunofissazione

Struttura dell’articolo ¶ Introduzione

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¶ Definizioni e quadro nosologico Gammopatie di significato indeterminato Gammopatie con significato Classificazione delle neuropatie disglobulinemiche Legami tra neuropatia e disglobulinemia

2 2 3 3 5

¶ Neuropatie con disglobulinemia IgM Neuropatie da immunoglobuline M tipo MGUS Neuropatie con immunoglobulina M maligne

5 5 6

¶ Neuropatie con disglobulinemia IgG o IgA Neuropatie con tipo MGUS Neuropatie con gammopatia maligna

6 7 7

Neurologia

¶ Sindrome POEMS Aspetti clinici Studio elettrofisiologico Anomalie laboratoristiche Aspetti nosologici Lesioni istopatologiche nervose Evoluzione Meccanismo delle lesioni nervose Trattamento ¶ Neuropatie amiloidi AL Aspetti clinici Esami diagnostici Manifestazioni sistemiche Evoluzione Meccanismo delle lesioni Aspetti nosologici

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I – 17-101-A-10 ¶ Neuropatie periferiche nel corso delle disglobulinemie

■ Definizioni e quadro nosologico

¶ Neuropatie nel corso delle crioglobulinemie

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¶ Indicazioni della biopsia neuromuscolare

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¶ Apporto degli esami di laboratorio

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Gammopatie di significato indeterminato

¶ Gestione terapeutica

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(Tabella 1)

¶ Conclusioni

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Esse sono definite [1] per la presenza di una proteina monoclonale in un paziente senza elementi che depongano a favore di una malattia ematologica o sistemica come mieloma multiplo, plasmocitoma solitario, malattia di Waldenström, un’altra patologia associata (linfoma, leucemia linfoide cronica, ecc.) o un’amiloidosi e una sindrome POEMS. Si caratterizzano per una proteina monoclonale sierica di tasso inferiore a 3 g/dl, per una plasmocitosi inferiore al 10% nel midollo osseo e per l’assenza di lesioni ossee litiche, di anemia, di ipercalcemia e di insufficienza renale. Presuppongono, quindi, la realizzazione preliminare di un certo numero di indagini complementari: emocromo con formula e mielogramma, secondo il tipo di GM (IgG/IgA o IgM): radiografie dello scheletro in toto, TC toraco-addominopelvica e, in caso di sospetto di amiloidosi, è indispensabile una biopsia tissutale. La prevalenza delle GM è dell’1,25% nella popolazione generale e aumenta con l’età. La prevalenza delle MGUS è del 3,2% per le persone di età superiore ai 50 anni, del 5,3% dopo i 70 anni e dell’8,9% dopo gli 85 anni. Il rischio di progressione verso un mieloma multiplo o una malattia apparentata è dell’1%/anno [2]. L’isotipo di catena pesante di Ig nei pazienti con MGUS è, il più delle volte, una IgG (73,6%) e, più raramente, una IgA (17,7%) oppure una IgM (7,5%) [3]. La catena leggera è, nel 56% dei casi, di tipo kappa. Gli istotipi di catena pesante di Ig associati alle neuropatie periferiche sono diversi: più spesso una IgM (48-74%) che una IgG (18-37%) o una IgA (8-15%) [4, 5]; la catena leggera è, il più delle volte, di tipo kappa. L’individuazione di queste proteine monoclonali dipende dalle metodiche utilizzate: mentre l’elettroforesi delle proteine sieriche e la misurazione quantificata delle catene leggere libere sono sufficienti per individuare i mielomi multipli e le malattie

■ Introduzione Le neuropatie disglobulinemiche sono delle neuropatie periferiche associate a una proteina monoclonale. La gammopatia monoclonale (GM) è definita per la secrezione di un’immunoglobulina (Ig) di struttura normale da parte di un clone di cellule linfoidi. Essa rivela, il più delle volte, una malattia ematologica benigna definita dagli autori anglosassoni, a causa di una potenzialità di trasformazione maligna, gammopatia monoclonale di significato indeterminato (GMSI) o monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Più raramente, essa rivela una GM maligna (mieloma, malattia di Waldenström), un’amiloidosi a catene leggere o una sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale, alterazioni cutanee [skin change]). L’associazione di una neuropatia periferica con una disglobulinemia è una situazione poco frequente. La GM è generalmente scoperta durante la valutazione eziologica di una neuropatia periferica; si tratta più frequentemente di una IgM. La gestione di queste neuropatie è delicata e deve dovendo far discutere il meccanismo causale, l’interesse di una biopsia nervosa e il trattamento; quest’ultimo mira, il più delle volte, a distruggere il clone plasmacellulare.

Tabella 1. Classificazione delle gammopatie monoclonali. Patologia

Proteina monoclonale sierica Tasso plasmacellule midollo osseo (mielogramma)

Manifestazioni sistemiche

Mieloma multiplo

IgG o IgA > 3 g/dl

Lesione organica, lesioni ossee litiche, anemia

> 10%

Ipercalcemia o insufficienza renale attribuita a una proliferazione plasmacellulare Mieloma indolente

IgG o IgA > 3 g/dl

> 10%

Assenza di manifestazioni di mieloma multiplo

Plasmocitoma solitario

IgG o IgA

Assenza

Assenza di manifestazioni sopra

Plasmacellule clonali alla biopsia ossea guidata Radiografia dello scheletro, RM rachide normali Malattia di Waldenström

IgM

> 10% linfoplasmacellulare da piccoli linfociti con differenziazione plasmacellulare

Sintomi di anemia costituzionale, iperviscosità, linfoadenopatia o epatosplenomegalia attribuibile al processo monoclonale

o plasmacellule con immunofenotipizzazione tipica(a) che esclude le altre sindromi linfoproliferative(b) Amiloidosi AL(c)

IgG, IgM, IgA, lambda; CLL(d)

Variabile

POEMS

IgG, IgA lambda

Plasmocitoma solitario, mieloma indolente, Organomegalia, manifestazioni cutanee mieloma Endocrinopatia, anasarca

Lesione cardiaca, renale, dimagrimento

Altro: perdita di peso MGUS

< 3 g/dl

< 10% plasmacellule o linfoplasmacellule

Nessuna manifestazione delle malattie sopra

Ig: immunoglobulina; POEMS: polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale, alterazioni cutanee (skin change); MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance; RM: risonanza magnetica. (a) Superficie IgM+, CD5+/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD23-. (b) Leucemia linfoide cronica, linfomi del mantello. (c) Catena leggera immunoglobulinica. (d) Catena leggera libera monoclonale.

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Neurologia

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Tabella 2. Criteri di sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale, alterazioni cutanee [skin change]) rivisti secondo Dispenzieri (2007). Criteri maggiori

1. Polineuropatia 2. Disordine proliferativo plasmacellulare monoclonale 3. Lesioni ossee sclerosanti 4. Malattia di Castleman 5. Innalzamenrto del VEGF

Criteri minori

6. Organomegalia

Splenomegalia, epatomegalia, adenopatia

7. Anasarca

Edema, pleurite, ascite

8. Endocrinopatia

Surrenale, tiroidea, ipofisaria, gonadica, pancreatica(a)

9. Modificazioni cutanee

Iperpigmentazione, ipertricosi, emangioma glomeruloide, eritrosi del volto, acrocianosi, flush, unghie bianche

10. Edema papillare 11. Trombocitosi/policitemia Altri sintomi e segni Ippocratismo digitale, dimagrimento, ipersudorazione, ipertensione polmonare, sindrome restrittiva polmonare, trombosi, diarrea, ipovitaminosi B12 Associazioni possibili

Artralgie, cardiomiopatia (disfunzione sistolica) e febbre

Sono necessari quattro criteri: tre criteri maggiori di cui criteri 1 e 2 e in più uno dei criteri minori. (a) Il solo diabete e il distiroidismo non sono sufficienti come criteri minori, essendo comuni; VEGF: vascular endothelial growth factor.

di Waldenström, il ricorso a un’immunofissazione-elettroforesi del siero e delle urine è indispensabile per individuare il picco monoclonale di tasso modesto delle MGUS, delle POEMS e dell’amiloidosi AL [6].

Gammopatie con significato Gammopatie maligne (Tabella 1) Esse sono classificate secondo il tipo di infiltrazione midollare, il bilancio osseo, la presenza di una sindrome immunoproliferativa e le manifestazioni sistemiche (lesioni viscerali) [1]. Mieloma multiplo Esso è definito in base a una proteina monoclonale sierica superiore a 3 g/dl, più del 10% di plasmacellule anormali nel midollo osseo e delle manifestazioni sistemiche ossee e lesioni d’organo. Le neuropatie si osservano nel 3,6% dei casi di mieloma multiplo [7]. Mieloma indolente È definito da un tasso eccessivo di picco monoclonale IgG o IgA superiore a 3 g/dl e da un tasso di plasmacellule midollari superiore al 10% senza manifestazioni sistemiche del mieloma multiplo. Plasmocitoma solitario È una proliferazione plasmacellulare isolata, di localizzazione il più delle volte ossea, con un tasso di plasmacellule monoclonali normale al mielogramma. I mielomi osteoaddensanti hanno una definizione radiologica e si osservano nel corso di un mieloma multiplo o di un plasmocitoma solitario.

verde al microscopio polarizzato, di struttura fibrillare alla microscopia elettronica, costituita da fibrille non ramificate di lunghezza variabile e di diametro fisso di 7-10 nm [8] . La proteina amiloidogenica nell’amiloidosi AL è una catena leggera di Ig o un frammento di catena leggera terminale variabile (NH2), prodotto da una popolazione clonale di plasmacellule nel midollo osseo. Il carico di plasmacellule in questa malattia è basso, del 5-10%, ma, nel 10-15% dei pazienti, l’amiloidosi AL insorge in associazione con un mieloma multiplo. Le neuropatie si osservano nel 15-35% delle amiloidosi AL [8-10] e possono essere inaugurali dell’amiloidosi nel 15% dei casi [9]. La diagnosi richiede una biopsia tissutale per caratterizzare i depositi amiloidi. L’amiloidosi complica il 3,3% delle gammopatie benigne, seguite da Kyle su un periodo di 20 anni, il 10% dei mielomi e, più raramente, la malattia di Waldenström.

Sindrome POEMS (Tabella 2) La sindrome POEMS o di Crow-Fukase è stata descritta nel 1956 da Crow durante un mieloma [11], ma è stata denominata secondo questo acronimo nel 1980 da Bardwick [12], associando polineuropatia (P), discrasia monoclonale (M) e delle manifestazioni sistemiche quali organomegalia (O), endocrinopatia (E) e manifestazioni cutanee (skin changes). I criteri diagnostici sono stati recentemente rivisti e semplificati per permetterne una diagnosi più precoce [13] , sapendo che questa sindrome è progressiva e con comparsa di manifestazioni sistemiche nel corso del tempo [14].

Classificazione delle neuropatie disglobulinemiche

Malattia di Waldenström Essa corrisponde a una sindrome clinica di tipo linfoproliferativo, con una IgM monoclonale sierica superiore a 3 g/dl e un’infiltrazione linfoplasmacellulare del midollo.

Amiloidosi di tipo AL (catena leggera immunoglobulinica) Si caratterizza per dei depositi amorfi extracellulari colorati con colorazioni specifiche (rosso Congo), una birifrangenza Neurologia

Difficoltà di classificazione Non esiste, a tutt’oggi, una reale classificazione delle neuropatie disglobulinemiche. Queste neuropatie si rivelano un gruppo molto eterogeneo. Sembra logico classificarle allo stesso tempo secondo il significato della GM: di tipo MGUS [5, 15-17] o maligna [7, 11, 18-20] o amiloidosi [21] o sindrome POEMS [22], sempre tenendo conto del tipo di catena pesante associata IgM [17, 23, 24] o IgG [25, 26] IgA [27] , delle modalità di

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Neuropatia distale simmetrica

Fenotipo clinico di neuropatia

Poliradicoloneurite

IgM kappa ++ demielinizzante sensitiva propriocettiva

Anti-MAG?

Piccole fibre (lesione termicodolorifica, disautonomia) Assonali

Amiloidosi AL?

IgG lambda, IgA lambda

Plasmocitoma solitario? POEMS?

Demielinizzante* Neuropatia Mono- multifocale Assonale*

Amiloidosi? Vasculite? Infiltrazione? Granuloma?

lgM ++ Neuropatia Motoria

Neuropatia disglobulinemica

Anti-GM1?

Mieloma multiplo

IgG lgA

Plasmocitoma solitario Amiloidosi AL

Significato di gammopatia

MGUS Malattia di Waldenström IgM

LLC Altro linfoma Amiloidosi AL MGUS

Figura 1. Algoritmo decisionale. Orientamento diagnostico davanti a una neuropatia disglobulinemica. MAG: anti-myelin associated glycoprotein; AL: a catena leggera; Ig: immunoglobuline; POEMS: polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale, alterazioni cutanee (skin change); LLC: leucemia linfoide cronica; MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance. * Secondo i dati dell’elettroneuromiografia.

presentazione clinica della neuropatia e dell’eventuale attività autoimmune antinervo della proteina monoclonale. Ciò è utile per la loro gestione diagnostica (Fig. 1).

Varietà di neuropatie periferiche con disglobulinemia Nelle neuropatie disglobulinemiche si possono incontrare tutte le varietà di neuropatie periferiche. Polineuropatie lunghezza-dipendenti La grande maggioranza delle neuropatie con GM è lunghezzadipendente [28] e si presenta sotto forma di polineuropatie a predominanza sensitiva e lesione delle grosse fibre marcata da

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alcuni disturbi propriocettivi ed epicritici. Più eccezionalmente, si tratta di una polineuropatia sensitiva con lesione predominante delle piccole fibre (dolori, disturbi superficiali che predominano sulle sensibilità termicodolorifiche e interessamento a volte vegetativo). Neuropatie tipo poliradicoloneurite cronica Delle poliradicoloneuriti croniche sono talora associate alle GM [29] . Uno dei problemi è sapere se si tratta o meno di un’associazione fortuita. Altre varietà più rare Sono possibili altre varietà di neuropatie: polineurite con una lesione asimmetrica asincrona degli arti che simula una lesione Neurologia

Neuropatie periferiche nel corso delle disglobulinemie ¶ I – 17-101-A-10

tronculare multipla [30] e tracciato elettro-neuro-miografico (ENMG) assonale, neuropatie motorie pure con lesione predominante deficitaria motoria [31], neuropatie dolorose o lesione dei nervi cranici.

Legami tra neuropatia e disglobulinemia Uno dei problemi principali è sapere se esiste un rapporto di causa-effetto tra la GM e la neuropatia periferica. Questo legame può concepirsi direttamente [32] attraverso un’attività anticorpale antinervo deleteria dell’Ig monoclonale contro un costituente della membrana nervosa (anti-myelin associated glycoprotein [MAG], antigangliosidi, ecc.) oppure a causa della presenza di frammenti di catene leggere monoclonali nell’endonevrio (amiloidosi AL). Questo legame può essere indiretto con il coinvolgimento dell’IgM monoclonale nella patogenesi della vasculite (crioglobulinemia) o attraverso un’attività tossica delle cellule plasmacellulari produttrici della GM che infiltrano l’endonevrio a livello del sistema nervoso periferico (neurolinfomatoso) [33].

■ Neuropatie con disglobulinemia IgM

una gammopatia IgM [38]. L’antigene situato sulla mielina è stato definito dagli autori anglosassoni myelin associated glycoprotein. Questa glicoproteina, di peso molecolare di 107 000 dalton, è una componente minore della mielina periferica (<0,1% delle proteine di membrana) e maggioritaria della mielina centrale (0,5-1% delle proteine). Essa è situata sulle incisure di Schmidt-Lanterman, sulle regioni periassonali e paranodali e sulla porzione esterna della mielina. La sua localizzazione suggerisce che essa possa avere un ruolo nelle varie fasi della mielinizzazione, nelle interazioni mielina-assone e nel mantenimento della coesione della mielina. Riscontrata positiva nel 50% [17]-90% [4, 17, 24] delle neuropatie associate a una IgM, questa attività anti-MAG corrisponde a un processo di demielinizzazione e, a volte, a una lesione mista demielinizzante e assonale. Essa è raramente riscontrata in assenza di una neuropatia e non è mai stata identificata nelle altre gammopatie. Si associa a una lesione propriocettiva più grave e a un’evoluzione più lenta. La tecnica enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) è più sensibile dell’immunoblot per l’individuazione dell’attività anti-MAG [39]. Antiglicolipidi

Le neuropatie periferiche sono, il più delle volte, rappresentate da neuropatie lunghezza-dipendenti distali simmetriche [23, 28].

Disialilato (CANOMAD). Degli anticorpi IgM sierici che reagiscono principalmente con gli epitopi disialilati NeuAc (alfa2-3) NeuAc (alpha2-3) Gal, comuni a diversi gangliosidi, GD1b, GD3, GT1b, GQ1b [36], sono stati osservati nel corso di neuropatie atassiche con oftalmoplegia della sindrome CANOMAD. Antiglicolipidi GM1. Più raramente sono state segnalate delle neuropatie motorie con attività anticorpale contro l’epitopo Gal (b1-3) GalNAc comune ai gangliosidi GM1 GD1b e asialo GM1 [37].

Sintomi

Elettroneuromiografia

Le neuropatie sono, il più delle volte, rivelate da parestesie distali degli arti inferiori e, più raramente, da crampi e dolori.

I tracciati ENMG sono moderatamente alterati, di tipo neurogeno, a volte con un’attività di fibrillazione spontanea. Sono presenti, il più delle volte, dei segni che testimoniano una demielinizzazione: allungamento delle onde F e delle latenze distali motorie. I rallentamenti delle velocità di conduzione motoria sono proporzionalmente meno importanti, a volte con dei blocchi di conduzione. I potenziali d’azione sensitivi sono, il più delle volte, assenti. Più raramente, il tracciato è assonale o misto. Una caratteristica elettrofisiologica dei pazienti con una neuropatia dovuta a una IgM anti-MAG è la predominanza distale dei rallentamenti della conduzione nervosa [28, 40].

Neuropatie da immunoglobuline M tipo MGUS Manifestazioni cliniche

Esame obiettivo All’esame obiettivo, i disturbi sensitivi superficiali sono discreti, distali, a «guanto» e a «calza»; l’interessamento della sensibilità profonda, frequentemente riscontrato, è molto più marcato con disturbi importanti della sensibilità propriocettiva, vibratoria in particolare, e, nella metà dei casi, con un’atassia fastidiosa. Il deficit motorio e incostante insorge, a volte, parecchi anni dopo i primi segni sensitivi, è moderato, distale, simmetrico, con areflessia osteotendinea e, talvolta, con amiotrofia. Un tremore di atteggiamento, a volte rivelatore, è frequente [34] ed è osservato in una percentuale di casi che arriva al 75% [4]. Esso è indipendente dalla lesione sensitiva ed è dovuto a un aumento del tremore fisiologico per un deficit motorio minimo [35]. La lesione dei nervi cranici è associata eccezionalmente. A volte, il quadro è quello di neuropatie croniche atassianti con oftalmoplegia e un’altra lesione dei nervi cranici nel quadro della sindrome CANOMAD (chronic ataxic neuropathy, ophthalmoplegia, IgM paraprotein, cold agglutinins and disialosyl antibodies) [36] o, più raramente, è quello di neuropatie motorie [37].

Lesioni istopatologiche

Attività anticorpale antimielina dell’IgM

La biopsia nervosa ha mostrato, nella grande maggioranza dei casi, delle lesioni nervose demielinizzanti o assonodemielinizzanti [34], spesso con una rarefazione importante delle fibre mieliniche di grosso diametro e con il rispetto delle fibre amieliniche. Essa può, talvolta, mostrare degli infiltrati di cellule mononucleate, endo- o perineurali. Delle lesioni di demielinizzazione segmentaria sono spesso associate a dei fenomeni di remielinizzazione e a una proliferazione schwanniana a «bulbo di cipolla» nelle lesioni croniche [34] e a un aspetto tomaculare delle fibre isolate. All’esame in microscopia elettronica, si nota, in circa la metà dei casi, un allargamento dello spazio tra le lamelle di mielina [24], che corrisponde a un distanziamento anomalo delle linee dense maggiori, a causa della dilatazione regolare delle bande chiare e che interessa, il più delle volte, le regioni paranodali e le spire periferiche (Fig. 2). Dei depositi di IgM visualizzati per immunofluorescenza sono frequenti nel corso delle neuropatie demielinizzanti [24]. Essi sono situati, il più delle volte, lungo le guaine mieliniche, talvolta nell’endonevrio. Una lesione assonale predominante è insolita nelle neuropatie associate alle IgM benigne; essa può essere in rapporto con una vasculite (contesto di crioglobulinemia) o secondaria all’accumulo di materiale anomalo fibrillare amiloide o tubulare ben visibile alla microscopia elettronica.

Anti-MAG

Meccanismo delle neuropatie associate alle IgM

Un’attività anticorpale anti-MAG dell’IgM monoclonale è stata identificata nel 1980 nel corso delle neuropatie associate a

Esistono diversi meccanismi possibili nelle neuropatie periferiche associate alle GM da IgM: ruolo patogeno dei depositi di

Esami di laboratorio Immunofissazione-elettroforesi La GM è, il più delle volte, scoperta al momento della valutazione eziologica della neuropatia periferica, ma può essere scoperta più tardi (10%). Si tratta, nella maggioranza dei casi (>80%), di un picco monoclonale a catena leggera kappa. Liquor cefalorachidiano La proteinorrachia è elevata nella maggioranza dei casi (>80% dei casi), in media di 1 g/l senza reazione cellulare.

Neurologia

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anti-CD20 (rituximab) hanno mostrato, in uno studio randomizzato contro placebo su 26 pazienti con neuropatia IgM antiMAG dopo quattro terapie settimanali, dei risultati significativi all’8o mese, con un miglioramento, in 4 pazienti su 13 trattati con rituximab, di un punto del punteggio European Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) (contro 0/13 pazienti sotto placebo) e della durata di deambulazione su 10 m. Il tasso di IgM era ridotto del 34% e il titolo di antiMAG del 50%. I pazienti con risultati migliori erano quelli con alti titoli anti-MAG e deficit sensitivi più gravi all’inizio [47]. Il tremore può diminuire in caso di regressione della neuropatia, con i betabloccanti o anche con il ricorso a una chirurgia stereotassica di stimolazione [48].

Neuropatie con immunoglobulina M maligne Neuropatie nel corso della malattia di Waldenström Le neuropatie sono rare nel corso della malattia di Waldenström; esse compaiono nel 5% dei casi [49]. Figura 2. Sezione trasversale in microscopia elettronica di una fibra mielinica proveniente dalla biopsia di un paziente con una neuropatia demielinizzante associata a un’immunoglobulina M monoclonale. Si noti il distanziamento delle lamelle di mielina, frequente in questo contesto. Acetato di uranile e citrato di piombo.

Ig fortemente sospettato per le neuropatie demielinizzanti che suggerisce un’origine autoimmune. Questa interpretazione si basa sulla presenza dell’attività anti-MAG riscontrata in due terzi dei casi [4, 24, 41] dei depositi frequenti di Ig sulla mielina alla microscopia ottica [24]. Tuttavia, si spiega male il passaggio di macromolecole come le IgM attraverso la barriera sanguenervo, tranne se si ammettono delle alterazioni di quest’ultima o la secrezione di Ig nello spazio endoneurale da parte di linfociti endoneurali [42]. Per le neuropatie assonali più rare, si ipotizza un ruolo svolto da una vasculite associata a una crioglobulina o da depositi amiloidi.

Evoluzione delle neuropatie Le neuropatie demielinizzanti evolvono, il più delle volte, in modo progressivo, su diversi anni, con un lento aumento del deficit motorio; la perdita della funzione deambulatoria è rara [43]. Un’età più elevata all’esordio e una demielinizzazione aumentano il rischio di sviluppare un punteggio di Rankin superiore o uguale a 3, mentre gli anticorpi anti-MAG riducono questo rischio nelle polineuropatie associate a IgM monoclonale di tipo MGUS [44].

Trattamento È difficile valutare l’efficacia dei trattamenti data la predominanza sensoriale delle neuropatie e la loro lentezza d’evoluzione e dato il fatto, tra l’altro, che alcune di esse presentano una stabilità spontanea [45]. Non esiste alcuna prova affidabile per raccomandare un trattamento con immunoterapia per le neuropatie da IgM-GM con o senza anticorpi anti-MAG. Cinque studi terapeutici randomizzati contro placebo (97 partecipanti) hanno sperimentato le Ig endovenose (Ig e.v.), l’interferone alfa o gli scambi plasmatici. Solo due, che sperimentavano delle Ig e.v., avevano modalità e risultati simili [45], ma erano a breve termine. Le Ig e.v. hanno mostrato dei vantaggi in termini di miglioramento della scala di Rankin a 2 settimane e del tempo di deambulazione di 10 m a 4 settimane. Sono stati sperimentati vari altri trattamenti: la chemioterapia, che ha permesso un miglioramento in alcuni pazienti con il clorambucile, soprattutto per alcune neuropatie di comparsa recente. Le plasmaferesi sono, talvolta, efficaci, ma lo sarebbero meno che nella neuropatie delle gammopatie IgA o IgG [46]. Si deve proporre un trattamento per le neuropatie gravi. Gli anticorpi monoclonali

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Neuropatie sensitive e sensitivomotorie Esse sono più eterogenee delle neuropatie IgM benigne. Può trattarsi di polineuropatie sensitive o sensitivo-motorie simili alle neuropatie delle IgM di tipo MGUS a carattere demielinizzante. Sono stati descritti altri quadri clinici: polineuropatie sensitive con disautonomia, neuropatie motorie pure e polineuriti [50]. Quanto al meccanismo lesionale, si è ipotizzato il ruolo svolto dai depositi di Ig, nelle polineuropatie sensitive lunghezza-dipendenti demielinizzanti [51] ; in altri casi, si è ipotizzato quello degli infiltrati linfocitari monoclonali [32] o dei depositi amiloidi [52, 53]. Neuropatie motorie Sono rare, con dei casi che suggeriscono una forma motoria di poliradicoloneurite (rallentamento delle velocità di conduzione nervosa e iperproteinorrachia). Lo studio autoptico ha potuto dimostrare una degenerazione delle radici anteriori e dorsali e un aspetto di cromatolisi dei motoneuroni [54]. In altri casi, il quadro è quello di un’amiotrofia spinale progressiva con paralisi progressiva, amiotrofia, fascicolazioni diffuse e areflessia osteotendinea, senza disturbi obiettivi della sensibilità e con velocità di conduzione nervosa normali. È stato riscontrato, al momento dell’autopsia, un discreto impoverimento delle radici anteriori [31, 55] con un aspetto di cromatolisi centrale dei motoneuroni e, talvolta, con un infiltrato linfocitario endoneurale delle radici motorie e della cauda equina [31]. Sul piano laboratoristico, si discute il ruolo svolto dagli anticorpi antiganglioside GM1 oppure dall’epitopo GalGalNAc comune al GD1b e asialo-GM1 [37]. Queste forme di poliradicoloneurite motoria o di amiotrofia spinale progressiva con GM giustificano un trattamento immunosoppressivo, in quanto è stato segnalato, a volte, un miglioramento dopo la chemioterapia [31, 55, 56].

Neuropatie nel corso di linfomi Le neuropatie nel corso dei linfomi B non-Waldenström con GM sono eccezionali e, in questi casi, rivelatrici del linfoma; la loro modalità di presentazione è eterogenea: neuropatia lunghezza-dipendente demielinizzante anti-MAG [57], polineurite da amiloidosi [58] e motoria, legata a un’attività anticorpale anti-GM1 [59].

■ Neuropatie con disglobulinemia IgG o IgA Si tratta di un gruppo eterogeneo che comprende delle polineuropatie sensitive o sensitivomotorie, delle poliradicoloneuriti o, anche, delle neuropatie motorie pure. Esse si possono riscontrare nel corso delle disglobulinemie benigne e maligne e, a volte, nel quadro della sindrome di POEMS o possono essere secondarie a un’amiloidosi AL. Neurologia

Neuropatie periferiche nel corso delle disglobulinemie ¶ I – 17-101-A-10

Neuropatie con tipo MGUS Manifestazioni cliniche Si tratta, il più delle volte, di polineuropatie lunghezzadipendenti sensitive o a predominanza sensitiva e, più raramente, di poliradicoloneuriti [4]. Le polineuropatie sensitive sono raramente propriocettive, contrariamente alle neuropatie con IgM; le poliradicoloneuriti possono essere acute, subacute o croniche. Lo studio del liquor cefalorachidiano rivela, il più delle volte, un’iperproteinorrachia, a volte con l’evidenziazione dell’IgG, che corrisponde al trasudato dell’immunoglobulina. Esse sono caratterizzate da una lesione assonale o mista assonodemielinizzante sul piano elettromiografico. Un interessamento dei nervi cranici è possibile nelle forme poliradicoloneuritiche [4]. Gli studi istopatologici rivelano, secondo i casi, degli aspetti di neuropatie assonali, assonodemielinizzanti o demielinizzanti [4].

Esami di laboratorio Non vi è un’attività anticorpale dell’Ig nei casi di neuropatie associate alle IgG o IgA monoclonali, contrariamente alle neuropatie con IgM monoclonale.

Evoluzione Le polineuropatie sensitive o sensitivomotorie sono stabili o lentamente progressive. Le poliradicoloneuriti possono evolvere in modo scalare o per puntate [4, 15].

Trattamento Si deve proporre un trattamento nelle forme gravi e/o evolutive; esso fa ricorso agli immunosoppressori (cloraminofene, ciclofosfamide), ai corticosteroidi e alle plasmaferesi [46]. Gli scambi plasmatici permetterebbero di migliorare le neuropatie associate alle IgA e alle IgG secondo uno studio che ha valutato a breve termine l’effetto di sei scambi plasmatici in 3 settimane [46]. La ciclofosfamide mensile associata ai corticosteroidi permetterebbe di migliorare le neuropatie IgG [60] . Nessuno studio randomizzato ha permesso di precisare la migliore scelta terapeutica [61].

Neuropatie con gammopatia maligna Mieloma multiplo L’incidenza delle polineuropatie nel corso dei mielomi multipli è solo del 3,5% [7]. Si tratta essenzialmente di polineuropatie sensitivomotorie assonali predominanti agli arti inferiori e di evoluzione molto progressiva. Esse sono in rapporto, in quattro casi su dieci [18] , con un’amiloidosi [18, 62, 63] . La presenza di una polineuropatia sensitiva con una lesione predominante delle piccole fibre e disautonomia deve far ipotizzare questa diagnosi. L’interessamento dei nervi cranici, a volte segnalato, corrisponde, il più delle volte, a un’osteolisi della base del cranio o a una meningite plasmacellulare [64]. Si può trattare di un’infiltrazione plasmacellulare maligna endoneurale nell’ambito di neuropatie multifocali [33].

Plasmocitoma solitario L’associazione di una polineuropatia a un plasmocitoma solitario è rara; in letteratura è riportata una cinquantina di casi [19, 65, 66]. La polineuropatia è rivelatrice della gammopatia, che permette la scoperta di una lesione ossea il più delle volte mista, litica e osteoaddensante, localizzata prevalentemente al rachide, al bacino o alle coste (Fig. 3). Manifestazioni cliniche La neuropatia si presenta come una poliradicoloneurite subacuta o cronica. Lo studio elettrofisiologico mostra un aspetto di demielinizzazione o di lesione assono-mielinico. Lo studio del liquor cefalorachidiano rivela, il più delle volte, un’iperproteinorrachia. La biopsia nervosa mostra delle lesioni miste assonali e demielinizzanti. La disglobulinemia è, in Neurologia

Figura 3. Radiografia del bacino. Plasmocitoma solitario sulla branca iliopubica destra. La lesione è litica con un aspetto discretamente soffiato e un profilo lievemente osteoaddensante (frecce).

genere, di tipo IgA lambda o IgG lambda e a tasso modesto e può essere scoperta in ritardo. La biopsia ossea di queste lesioni permette di dimostrare la proliferazione plasmacellulare monoclonale maligna. Evoluzione La neuropatia è solitamente grave, evolutiva in qualche mese in una volta sola e, a volte, verso una tetraplegia. L’irradiazione del plasmocitoma permette, il più delle volte, di migliorare la neuropatia [19]. Trattamento Il trattamento di elezione è l’irradiazione della lesione ossea che permette di ottenere una remissione clinica ed ematologica e, perfino, una guarigione [67]. Il recupero motorio è lento e progressivo e, comunque, con la possibilità di sequele tipo steppage. La recidiva della neuropatia deve far ipotizzare una recidiva plasmacellulare con un nuovo plasmocitoma o un’evoluzione verso un mieloma multiplo [19].

■ Sindrome POEMS (Tabella 2) Nel corso di questa sindrome rara, la polineuropatia si associa a una GM e a delle manifestazioni sistemiche. In letteratura sono stati pubblicati più di 300 casi, la maggioranza dei quali in Giappone. I soggetti sono, il più delle volte, di sesso maschile (rapporto fra i sessi: 2/3); la loro età è molto variabile, dai 20 agli 85 anni. La polineuropatia è rivelatrice in più della metà dei casi. La diagnosi non è facile, in quanto le manifestazioni sistemiche sono, il più delle volte, discrete, richiedendo un esame obiettivo minuzioso (rivestimento cutaneo, aree linfonodali superficiali) e la prescrizione di diversi esami complementari (immunofissazione-elettroforesi, TC toraco-addominopelvica, biopsia linfonodale [per caratterizzare una malattia di Castleman], radiografia dello scheletro completo, biopsia ossea guidata).

Aspetti clinici Neuropatia periferica La neuropatia periferica è costante. Si tratta, generalmente, di una poliradicoloneurite cronica con un deficit motorio predominante. Questa poliradicoloneurite è lunghezza-dipendente ascendente e di esordio subacuto; si manifesta con un disturbo sensitivo e motorio distale degli arti inferiori e con una debolezza degli arti inferiori. Questa neuropatia è grave, in quanto tre quarti dei pazienti non possono più camminare al momento della prima visita [68]. È presente un interessamento della sensibilità superficiale a «guanto» e a «calza», con un interessamento frequente della sensibilità propriocettiva, così come è presente una tetraparesi. Eccezionalmente, è stata segnalata una paralisi dei nervi cranici.

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Manifestazioni sistemiche (Tabella 2)

Aspetti nosologici

I sintomi più frequenti sono cutanei, una «organomegalia» (epatomegalia, splenomegalia, adenopatie), più raramente dei disturbi endocrini e un anasarca (edemi degli arti inferiori, ascite, versamento pleurico). Un dimagrimento è frequente. La sindrome POEMS è spesso completa in Giappone [22] (con almeno cinque manifestazioni differenti) comportando, oltre alla polineuropatia e alla discrasia plasmacellulare, tre manifestazioni extraneurologiche principali, ma è incompleta in Occidente [14]. Altre manifestazioni sono associate e più rare: ippocratismo digitale, dimagrimento, ipersudorazione, ipertensione arteriosa polmonare, malattia restrittiva polmonare, predisposizione a trombosi, responsabili, in particolare, di accidenti cerebrovascolari ischemici e diarrea.

Il numero minimo di criteri richiesti per parlare di sindrome POEMS è stato rivisto [13, 14] e non arriva a più di quattro: tre principali, di cui la polineuropatia e la GM costanti, e uno minore, che corrisponde a una delle sei manifestazioni sistemiche proposte. Esiste, verosimilmente, un continuum tra le entità di neuropatie associate al plasmocitoma solitario o multiplo e alla sindrome POEMS. La sindrome è progressiva, con l’aggiunta delle manifestazioni, come aveva mostrato Bardwick, in un caso che comportava inizialmente una neuropatia, un plasmocitoma solitario e un diabete (cioè tre criteri), che è evoluto secondariamente verso una sindrome POEMS completa che associava, in più, una lesione cutanea, un’organomegalia e un anasarca [12]. Un caso di neuropatia associata a un plasmocitoma solitario è progredito 18 anni più tardi, in occasione di una recidiva mielomatosa, verso una sindrome POEMS [75].

Studio elettrofisiologico Esso mostra, generalmente, degli aspetti di demielinizzazione [69, 70]. Essi si distinguono da quelli delle poliradicoloneuriti idiopatiche per un rallentamento franco delle velocità di conduzione nervose, che predomina nella zona intermedia piuttosto che in quella distale dei nervi e per rari blocchi di conduzione (6%) [70]; la riduzione delle velocità di conduzione nervose e delle ampiezze dei potenziali d’azione motori e sensitivi è più frequente e marcata negli arti inferiori che negli arti superiori [69].

Anomalie laboratoristiche Alterazioni laboratoristiche Esse sono varie: velocità di sedimentazione aumentata (un terzo dei casi) [22], poliglobulia (12-19%) [22, 71], trombocitosi (39-84%) [71] e disturbi endocrini [72]. La proteinorrachia è, il più delle volte, elevata.

Elevazione del tasso sierico di vascular endothelial growth factor (VEGF) Il VEGF è un fattore angiogenetico riscontrato a tassi molto elevati nel siero nella sindrome POEMS [73, 74]. Esso sarebbe considerato come un bioindicatore della sindrome POEMS. La soglia di positività varia a seconda dei sistemi Elisa utilizzati, andando da 680 pg/ml [74] a 946 pg/ml [73]. La specificità per la POEMS è inferiore al 100%. Il valore predittivo positivo a favore di POEMS per il tasso di VEGF dipende dal tasso di VEGF sierico, andando dal 19% per tassi modesti (946 pg/ml) al 100% per i tassi superiori a 3489 pg/ml. Dei tassi positivi di VEGF sierico si riscontrano anche in altre neuropatie autoimmuni con IgM monoclonale (attività anti-MAG o antisolfatide), in neuropatie motorie con blocchi di conduzione, in neuropatie non disimmunitarie, così come nelle sclerosi laterali amiotrofiche, ma non nei mielomi multipli o MGUS senza neuropatia. I tassi elevati di VEGF sono più significativamente frequenti nelle sindromi di Guillain-Barré (38%), nelle poliradicoloneuriti croniche (24%) e nelle polineuropatie IgM che nelle altre polineuropatie (4%). Dei tassi molto elevati, vicini a quelli osservati nella sindrome POEMS, sono stati segnalati nella sindrome di Guillain-Barré o in una neuropatia da vasculite [73].

Sindrome plasmoproliferativa Il bilancio rivela, nella metà dei casi, una GM maligna (plasmocitoma solitario o multiplo, mieloma multiplo), in un terzo dei casi una GM benigna e, a volte, un incremento policlonale delle Ig. Nella maggioranza dei casi, la GM è una IgG lambda oppure una IgA lambda a tasso modesto, più facilmente diagnosticata con immunofissazione-elettroforesi che con elettroforesi dei protidi [6]. Il bilancio radiologico rivela, il più delle volte, delle lesioni ossee miste litiche e addensanti uniche o multiple, richiedendo una lettura attenta delle radiografie dello scheletro. La RM si rivela particolarmente utile e sensibile per evidenziare le lesioni vertebrali.

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Lesioni istopatologiche nervose La biopsia nervosa mostra generalmente un aspetto di neuropatia mista assonale e demielinizzante con riduzione della densità delle fibre mieliniche. Dei depositi di Ig sono stati, a volte, evidenziati nell’endonevrio nel corso di studi di immunomarcatura ottica [76] o ultrastrutturale con oro colloidale [77].

Evoluzione Neuropatia Questa neuropatia è generalmente rapidamente evolutiva, progressiva e resistente alle Ig e.v.; il 50-75% dei pazienti diviene allettato [22, 78]. La progressione rapida (definita dalla perdita della deambulazione entro 6 mesi dall’esordio) sembra associata alla presenza di un versamento pleurico o di ascite al momento della comparsa della neuropatia (75% contro 25%; p=0,04) e di un tasso sierico di VEGF nettamente più elevato, 5 000 contro 1 900 pg/ml [68].

Sopravvivenza La sindrome POEMS è grave poiché può coinvolgere la prognosi vitale, con una mediana di sopravvivenza di 3 anni nelle casistiche iniziali [22]. I soggetti decedono per anasarca, embolia polmonare o complicanze da decubito [78].

Meccanismo delle lesioni nervose Il meccanismo della neuropatia periferica è molto verosimilmente infiammatorio. Il ruolo patogeno della GM è stato ipotizzato dopo l’evidenziazione di depositi di Ig endoneurali talvolta descritti [76, 77]. Tuttavia, non è stata identificata alcuna attività anticorpale diretta contro una componente della mielina [79] . È stato ipotizzato il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie nella patogenesi della sindrome POEMS [80], con dei tassi sierici elevati di interleuchina 1b (IL1b), di tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) e di IL6 nei pazienti con una sindrome POEMS, più elevati che nei pazienti che hanno un mieloma multiplo senza neuropatia; si è anche osservata una produzione di IL1b nei linfonodi e nel midollo osseo tumorale. L’ipersecrezione di queste citochine può spiegare varie manifestazioni sistemiche [81]. Il ruolo di fattori angiogenetici nella patogenesi è stato proposto dopo l’evidenziazione, nei nervi dei pazienti affetti da sindrome POEMS, di un’iperespressione di VEGF nei vasi, correlata a una gravità maggiore delle lesioni dei vasi endoneurali e delle lesioni nervose [82].

Trattamento Trattamento delle neuropatie della sindrome POEMS Non esiste, a tutt’oggi, alcuno studio clinico randomizzato [83]. Vari trattamenti sono possibili per la sindrome POEMS: radioterapia, chemioterapia o altri trattamenti più recenti. La scelta del trattamento dipende dalla valutazione ematooncologica, dalla gravità della sindrome POEMS e dall’età del Neurologia

Neuropatie periferiche nel corso delle disglobulinemie ¶ I – 17-101-A-10

paziente [13]. La radioterapia deve essere proposta in caso di plasmocitoma solitario e di neuropatia isolata, mentre la chemioterapia con melfalan ad alte dosi seguita dall’autotrapianto di cellule staminali emopoietiche oppure a basse dosi mensili deve essere proposta negli altri casi.

Melfalan intensivo e autotrapianto di cellule staminali periferiche In letteratura, è stata pubblicata una quarantina di casi di sindromi POEMS trattate con melfalan intensivo. Si tratta di un trattamento efficace che permette di migliorare la neuropatia nella maggioranza dei casi, con un effetto osservato già 3 mesi dopo il trattamento, con il recupero della deambulazione in un periodo di 6 mesi per i soggetti sulla sedia a rotelle, documentato anche dal miglioramento della forza di prensione e dei parametri ENMG. Il miglioramento è di buona qualità e permette anche a sei pazienti su nove di tornare a correre. Esso si accompagna a una diminuzione rapida, nel mese successivo, del tasso di VEGF fino a valori normali [74, 84]. La tolleranza di questo trattamento è eccellente se si selezionano i pazienti: soggetti di età inferiore a 66 anni e senza lesioni renali e respiratorie, insufficienza cardiaca e infezioni [84]. Un trasferimento in rianimazione può essere necessario a causa di un’insufficienza respiratoria che può giustificare una ventilazione assistita [85].

Altri trattamenti Associazione di melfalan-prednisone in cicli mensili L’associazione di melfalan-prednisone in cicli mensili per un periodo prolungato è stata proposta con una certa efficacia [78]. Tra i sei pazienti trattati per un periodo che andava dai 20 ai 56 mesi, con l’associazione di melfalan-prednisone da sola (n=2) o con ciclofosfamide e/o radioterapia (n=4), un effetto sulla neuropatia ha permesso la ripresa della deambulazione nei tre pazienti inizialmente sulla sedia a rotelle; un paziente è deceduto per pneumopatia. Nei sei pazienti non trattati, la neuropatia non è migliorata; cinque pazienti sono deceduti per insufficienza cardiaca o renale con una mediana di 15 mesi. Talidomide La talidomide è stata più recentemente proposta in nove pazienti, di età mediana di 65 anni, che avevano una controindicazione alla chemioterapia ad alte dosi (età > 65 anni [n=5]), vale a dire insufficienza renale (n=1) e assenza di raccolta di cellule staminali (n=2). Essi hanno ricevuto delle dosi che andavano da 100 mg/die a 200-300 mg con 20 mg/m 2 di prednisone (4 giorni/mese). L’effetto sulla neuropatia ha permesso il recupero di una deambulazione autonoma (n=3) e una riduzione del tasso di VEGF sierico (n=5/9) con una normalizzazione per quattro di essi; la tolleranza era giudicata buona [86].

■ Neuropatie amiloidi AL Aspetti clinici Neuropatia periferica Il più delle volte, la neuropatia è una polineuropatia sensitiva lunghezza-dipendente a piccole fibre, inizialmente sensitiva (lesione predominante termico-dolorifica a «cosciale» e a «guanto», rispetto della sensibilità epicritica e propriocettiva, assenza di deficit motorio, areflessia achillea). Il deficit motorio è più tardivo. È presente una disautonomia nel 50% dei casi, con ipotensione ortostatica, disturbi digestivi (alterazioni del transito, gastroparesi) o genitosfinterici e così via. Fra le manifestazioni inaugurali, i dolori sono frequenti (60%); essi sono neurogeni spesso intensi e resistenti agli analgesici abituali, giustificando il ricorso a un centro antidolore; possono essere distali agli arti inferiori o focali. Il loro carattere atipico e, talora, isolato li fa spesso ritenere non organici, soprattutto se l’elettromiografia è normale, da cui l’importanza di prendere sul serio Neurologia

A

B

Figura 4. Neuropatia amiloide a catena leggera. Biopsia del nervo muscolocutaneo. Voluminoso deposito amorfo extracellulare pericapillare nello spazio endoneurale (freccia) con una rarefazione massiva di fibre mieliniche (sezione semifine trasversale) (A); immunomarcatura con antisiero lambda di deposito amiloide pericapillare, sezione longitudinale di un nervo congelato (freccia) (DAB) (B).

questi dolori in un paziente con GM. Tra le altre manifestazioni, si riscontrano le parestesie o, più raramente, dei disturbi digestivi. In un terzo dei casi, sono state riferite delle presentazioni ingannevoli: neuropatie multifocali [87-89] e polineuriti che, a volte, colpiscono inizialmente gli arti superiori [87, 89] o simulano una lesione della radice o del plesso lombosacrale [88].

Esami diagnostici Elettro-neuro-miografia L’ENMG rivela, il più delle volte, una lesione assonale, ma è possibile un aspetto normale per questa neuropatia a piccole fibre.

Biopsia nervosa La biopsia nervosa permette di caratterizzare una neuropatia assonale evolutiva e dei depositi endoneurali di sostanza amiloide (Fig. 4). La rarefazione delle fibre nervose prevale sulle fibre mieliniche di piccolo diametro e sulle fibre non mieliniche. Questi depositi sono riscontrati solo in due terzi dei casi. Essi sono spesso disposti intorno ai vasi o nelle pareti dei vasi dell’endonevrio o del perinevrio. Possono anche essere evidenziati in altri tessuti (biopsia): ghiandole salivari accessorie, ma anche muscolo, rene, mucosa rettale e tessuto adiposo addominale. Per aumentare la resa di queste biopsie e per individuare questi depositi a volte unici, sono necessarie la realizzazione e, quindi, la lettura attenta di sezioni seriate (una quarantina di sezioni).

Laboratorio L’immunofissazione-elettroforesi sierica mostra una GM varia (IgG, IgM o IgA) nel 60% dei casi o una catena leggera libera monoclonale a volte a tasso molto basso nel 30% dei casi. La GM può essere già nota oppure può essere rivelata in questa occasione. Essa può essere maligna (mieloma multiplo [62] o malattia di Waldenström [52]) nel 30% dei casi. La proteina monoclonale può mancare nel 10% dei casi.

Manifestazioni sistemiche Le manifestazioni sistemiche sono frequenti nel corso delle amiloidosi AL, il più delle volte cardiache o renali. Un importante dimagrimento è presente nell’80% dei casi (mediana di 13 kg) [90] . Esse richiedono sistematicamente lo studio di proteinuria, uremia e creatininemia, una valutazione cardiaca ecografica e un Holter-elettrocardiogramma.

Evoluzione Neuropatia La neuropatia è progressiva e invalidante. La neuropatia sensitiva superficiale si estende in modo progressivo e centripeto

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I – 17-101-A-10 ¶ Neuropatie periferiche nel corso delle disglobulinemie

secondo una modalità ascendente. Più tardi, compare il deficit motorio alla porzione distale degli arti inferiori che può realizzare una tetraplegia a estensione centripeta. La sindrome del tunnel carpale è rara (5%). I nervi cranici sono raramente interessati [91]. Il carattere invalidante deriva dai dolori intensi che richiedono della morfina e una gestione in un centro antidolore o dalla perdita dell’autonomia alla deambulazione (50% dei casi) legata alla gravità del deficit motorio o da un’ipotensione ortostatica.

Affezione sistemica. Sopravvivenza Le neuropatie amiloidi AL coinvolgono la prognosi vitale. La mediana di sopravvivenza senza trattamento è breve, di 20 mesi [92]. I pazienti decedono per insufficienza cardiaca o improvvisamente, per disturbi del ritmo o della conduzione.

Meccanismo delle lesioni Le lesioni nervose hanno un’origine multifattoriale: • processo meccanico con compressione delle fibre nervose da parte dei depositi di amiloidosi; le lesioni multifocali stratificate delle fibre nervose a livello delle radici posteriori spinali, dei plessi e dei tronchi distali potrebbero spiegare una degenerazione assonale distale delle fibre in base alla lunghezza delle fibre; • un effetto tossico o metabolico dei depositi amiloidi sulle strutture endoneurali. La lesione preferenziale delle fibre non mieliniche potrebbe spiegarsi con un effetto protettivo della mielina nei confronti delle alterazioni del contenuto dello spazio endoneurale.

Trattamento Trattamento specifico I trattamenti attuali fanno ricorso a una chemioterapia con melfalan-desametasone [93] in cicli mensili oppure con melfalan a forti dosi, seguita da un trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche [94, 95] . Essa deve essere instaurata il prima possibile, tenuto conto della grande evolutività e «malignità» della malattia. Per valutare l’efficacia di questo trattamento, questi pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio ravvicinato, neurologico, emato-oncologico e laboratoristico. Le visite neurologiche regolari valutano la progressione eventuale dei disturbi neurologici soggettivi (dolori) oppure obiettivi (schemi di sensibilità termicodolorifica, testing motorio); sul piano laboratoristico, si devono controllare il tasso del picco monoclonale e delle catene leggere libere sieriche e la normalizzazione del rapporto kappa/lambda. In caso di mancata risposta laboratoristica e di aggravamento neurologico, si deve modificare il trattamento. Si può sperare, con un trattamento efficace, di arrestare la progressione di questa neuropatia e di prolungare la sopravvivenza. Trattamento sintomatico della neuropatia Il ruolo del trattamento sintomatico è importante per controllare i dolori e le manifestazioni disautonomiche (ipotensione ortostatica, disturbi digestivi). Trattamento delle altre manifestazioni sistemiche della malattia amiloide È, talora, necessaria una gestione delle complicanze cardiache e renali (emodialisi in caso di insufficienza renale grave).

Aspetti nosologici La valutazione eziologica delle neuropatie amiloidi apparentemente sporadiche deve comportare un’immunofissazioneelettroforesi sierica, un dosaggio delle catene leggere libere e uno studio di genetica molecolare alla ricerca di mutazioni del gene della transtiretina (TTR). In effetti, la sensibilità e la specificità dell’immunomarcatura dei depositi sono incomplete e inferiori al 100%; i depositi amiloidi AL sono raramente marcati. Peraltro, due terzi delle neuropatie amiloidi ereditarie

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di origine francese hanno una presentazione apparentemente sporadica e sono secondari a delle mutazioni patogene del gene della TTR [96], una trentina delle quali è stata identificata in Francia. Infine, è stata segnalata l’associazione di mutazione del gene di TTR e GM [97].

■ Neuropatie nel corso delle crioglobulinemie La crioglobuline sono delle proteine di tipo globulina, che hanno la proprietà di precipitare a freddo (+ 4 °C) e di disciogliersi a 37 °C. Le neuropatie compaiono più spesso associate alle crioglobuline miste di tipo 2 (con componente monoclonale di tipo IgM-IgG) o 3 (policlonali) che alle crioglobuline di tipo 1 (crioglobulina monoclonale di tipo IgM o IgG). Si tratta di polineuropatie croniche a predominanza sensitiva, di mononeuriti o di polineuriti [98], a esordio acuto o subacuto, spesso dolorose e peggiorate in modo incostante dal freddo. Talvolta, il quadro è evocatore (porpora, ecchimosi, fenomeni di Raynaud, ulcerazioni mucocutanee, lesione renale o epatica). L’elettromiografia è a favore di una lesione assonale. La biopsia mostra, il più delle volte, una lesione assonale, che interessa soprattutto le grosse fibre; si associa, talvolta, una vasculite con infiltrazione perivascolare di cellule mononucleate, che si estende al perinevrio e all’epinevrio. Il meccanismo ischemico è il più documentato [30, 99] . Il trattamento fa ricorso alla ciclofosfamide eventualmente associata alle plasmaferesi.

■ Indicazioni della biopsia neuromuscolare Nella grande maggioranza dei casi di neuropatia associata a una GM, non è necessario realizzare una biopsia nervosa. La biopsia del nervo (di solito safeno esterno) è utile soprattutto in caso di sospetto di: • amiloidosi; • vasculite (per esempio, a causa di crioglobulinemia); • infiltrazione maligna linfoproliferativa; • neuropatia demielinizzante con GM IgM senza anticorpi antiMAG o associata a una IgG o IgA a evoluzione progressiva cronica, dove la scoperta di mielina abbondantemente distanziata alla microscopia elettronica o di depositi di Ig e/o di complemento sulla mielina apporterebbe degli argomenti di relazione causale tra la paraproteina e la neuropatia; • in pratica, davanti a presentazioni cliniche atipiche: polineurite, neuropatie motorie, neuropatie assonali evolutive, specialmente nel corso delle GM maligne, e neuropatie con crioglobulinemia.

■ Apporto degli esami di laboratorio Gli esami di laboratorio sono fondamentali nel corso delle neuropatie disglobulinemiche: da una parte, essi consentono di identificare le GM, di affermare o meno il carattere maligno, di ricercare dei bioindicatori come un’attività anticorpale antinervo dell’Ig o quelli di una malattia sistemica come catene leggere libere o VEGF (Tabella 3). La puntura lombare può rivelarsi utile in caso di disglobulinemia maligna e di sospetto di infiltrazione maligna leptomeningea [100].

■ Gestione terapeutica (Fig. 5) La gestione terapeutica delle neuropatie periferiche associate alle disglobulinemie dipende dall’entità identificata dopo il bilancio iniziale, dal disturbo funzionale e dalla progressione della neuropatia e dall’età del paziente. Neurologia

Neuropatie periferiche nel corso delle disglobulinemie ¶ I – 17-101-A-10

Tabella 3. Bioindicatori utili nel corso delle neuropatie disglobulinemiche. Bioindicatore

Entità clinica

Quadro clinico

Titolo richiesto unità

Tipo Ig

VEGF

Sindrome POEMS

Poliradicoloneurite sensitivomotoria

> 680 pg/ml

IgGl, IgAl

Anti-MAG

Neuropatia sensitiva atassica

> 3 000 TBU

IgMk

Anti-ganglioside GM1

Neuropatia motoria; poliradicoloneurite motoria

> 400

IgMl

Antiganglioside GD1b, GQ1b, CANOMAD GD3, GT1b

Neuropatia atassica, oftalmoplegia; nervi cranici

Catene leggere libere monoclonali sieriche

Neuropatia lunghezza-dipendente piccole fibre; polineurite, iperalgica

Amiloidosi AL

Rapporto kappa/lambda

IgM

Lambda: 5,71-26,30 mg/l

IgGl, IgMl, IgAl

Kappa: 3,30-19,40 mg/l Rapporto anormale: 0,26-1,65

VEGF: vascular endothelial growth factor; POEMS: polineuropatia, organomegalia, endocrinopatie, proteina monoclonale, alterazioni cutanee (skin change); MAG: myelin associated glycoprotein; CANOMAD: chronic ataxiante neuropathy with ophthalmoplegia, M-protein and antidisialiosyl antibodies; Ig: immunoglobulina; k: kappa; l: lamda.

Multineurite

Amiloidosi

Melfalan Desametasone Mensile

Infiltrazione linfoma

Chemioterapia

Vasculite

Corticosteroidi

Melfalan ad alte dosi Autotrapianto di cellule staminali

Radioterapia POEMS

Neuropatia disglobulinemica

Melfalan ad alte dosi Autotrapianto di cellule staminali

Melfalan Desametasone mensile

Poliradicoloneurite Plasmocitoma solitario

Radioterapia

Neuropatia demielinizzante IgG, IgA, IgM MGUS

Ig e.v.

Scambi Plasmatici

Amiloidosi AL

Melfalan Desametasone mensile

Melfalan ad alte dosi Autotrapianto di cellule staminali

Neuropatia MGUS IgM anti-MAG

Chemioterapia Melfalan

Rituximab

Talidomide

Ig e.v.

Astensione terapeutica

Figura 5. Algoritmo decisionale. Strategia terapeutica di fronte a una neuropatia disglobulinemica. MAG: anti-myelin associated glycoprotein; AL: a catena leggera; Ig: immunoglobuline; POEMS: polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale, alterazioni cutanee (skin change); ATCS: autotrapianto di cellule staminali; MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance; e.v.: per via endovenosa.

■ Conclusioni Le neuropatie periferiche associate alle disglobulinemie sono rare ma costituiscono un gruppo eterogeneo che richiede un’indagine precisa, che giustifica un minimo di esami Neurologia

complementari e, a volte, una biopsia nervosa per individuare il meccanismo e proporre un trattamento adatto. Alcune di queste neuropatie hanno una ripercussione funzionale importante e mettono in forse, senza trattamento, la prognosi vitale.

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Punti importanti

• La gestione delle neuropatie associate alle disglobulinemie deve essere doppia, neurologica ed emato-oncologica. • Un esame neurologico e clinico dettagliato è importante per precisare la varietà di neuropatia periferica. • Si deve richiedere un’immunofissazione-elettroforesi del siero di fronte a qualsiasi neuropatia apparentemente idiopatica: poliradicoloneurite cronica lunghezzadipendente per individuare un’eventuale GM. • Alcune neuropatie associate alle disglobulinemie possono mettere in forse la prognosi vitale: amiloidosi AL, POEMS. • Esistono dei bioindicatori utili per le neuropatie con GM: catene leggere libere, VEGF, anti-MAG e antigangliosidi. • I trattamenti sono vari e dipendono dalla varietà di neuropatia e dalla gravità. • Di fronte a una poliradicoloneurite rapida associata a una IgG o IgA lambda monoclonale, si devono ricercare una sindrome POEMS e un plasmocitoma solitario.

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▲ Attenzione! • Un’elettroforesi dei protidi normale non esclude l’esistenza di una GM a tasso modesto (MGUS, amiloidosi AL, sindrome POEMS); è raccomandata un’immunofissazione-elettroforesi. • La diagnosi di sindrome POEMS e di neuropatia amiloide AL non è facile e richiede un esame clinico approfondito e diversi esami complementari. • Non esiste alcuna correlazione tra il tasso di picco monoclonale e la gravità della neuropatia. • L’assenza di un deposito amiloide su una biopsia nervosa non esclude la diagnosi.

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Disponibile su www.em-consulte.com/it Algoritmi decisionali

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Iconografia supplementare

Videoanimazioni

Documenti legali

Informazioni per il paziente

Informazioni supplementari

Autovalutazione

Caso clinico

Neurologia