Neuropatie periferiche nell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana

Neuropatie periferiche nell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana

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Neuropatie periferiche nell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana G. Saïd, P. Chemouilli Il numero di pazienti infettati dal virus dell’immunodeficienza umana aumenta in molti paesi in via di sviluppo mentre è più o meno stabile nei paesi industrializzati, dove i trattamenti moderni, molto efficaci, hanno modificato il profilo evolutivo e hanno fatto abbassare considerevolmente la mortalità e il rischio di infezioni opportunistiche. Il sistema nervoso rimane comunque esposto a complicanze la cui frequenza non sembra essere diminuita in modo rilevante, e il polimorfismo delle neuropatie che compaiono in questo contesto rimane considerevole. Le neuropatie più frequenti sono le polineuriti dolorose tardive, ma si possono anche osservare, o possono perfino rivelare la malattia, alcune forme focali e alcune neuropatie infiammatorie multifocali. Le neuropatie legate a infezioni opportunistiche da citomegalovirus sembrano attualmente meno frequenti. I trattamenti con gli analoghi nucleosidici espongono i pazienti a un rischio aumentato di polineurite dolorosa difficile da differenziare dalle polineuriti sensitive tardive. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Virus dell’immunodeficienza umana; Neuropatia periferica; Citomegalovirus; Biopsia nervosa

■ Introduzione

Struttura dell’articolo ¶ Introduzione

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¶ Frequenza dell’interessamento del sistema nervoso periferico nell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana

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¶ Aspetti clinici

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¶ Neuropatie multifocali subacute

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¶ Forme pseudopolineuritiche

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¶ Meningoradicoloneurite e sindrome di Guillain-Barré

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¶ Disautonomia nell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana Studi elettrofisiologici Esame del liquor cefalorachidiano

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¶ Neuropatia dovuta al citomegalovirus nella sindrome da immunodeficienza acquisita

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¶ Neuropatie, linfomi e pseudolinfomi

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¶ Aspetti neuropatologici Infiltrati infiammatori Lesioni delle fibre nervose

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¶ Aspetti morfologici delle neuropatie da citomegalovirus

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¶ Evoluzione e prognosi delle neuropatie osservate durante l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana

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¶ Neuropatie iatrogene

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¶ Trattamento

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¶ Conclusioni

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Neurologia

La lesione del sistema nervoso periferico si manifesta con una frequenza variabile, ai diversi stadi dell’immunodeficienza progressiva che caratterizza l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) [1-3] . Esamineremo i diversi aspetti di queste neuropatie riferendoci ai dati della letteratura e alla nostra esperienza in questo campo per illustrare la diversità e la complessità di tali lesioni. Queste ultime possono essere infatti in rapporto con l’infezione da HIV, con la reazione immunitaria che gli risponde e poi con l’immunodepressione e le infezioni opportunistiche, tra cui l’infezione da citomegalovirus (CMV), molto neurotropo su questo terreno. Infine, i trattamenti antiretrovirali possono indurre una neuropatia tossica ed eccezionalmente una reazione deleteria per il nervo al momento della ricostituzione delle difese immunitarie. Dopo la comparsa di questi trattamenti, il profilo e la frequenza delle neuropatie periferiche sono considerevolmente cambiati e la loro gestione è risultata migliorata da una migliore conoscenza del soggetto [4, 5].

■ Frequenza dell’interessamento del sistema nervoso periferico nell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana Una lesione subclinica, rilevata in base alla presenza di anomalie minori all’esame elettromiografico sistematico, era relativamente frequente all’inizio dell’epidemia, ma questo esame ci sembrava inutile in assenza di sintomi e segni di neuropatia, come inutile appariva la realizzazione sistematica di biopsie cutanee volte a quantificare la perdita di fibre e il cui carattere predittivo è mediocre [6]. In effetti, solo l’età, il numero di cellule CD4 e l’assunzione di didanosina (ddI) o di stavudina (d4T), tutti fattori di rischio ormai classici, erano associati a un aumento significativo del rischio di sviluppare una neuropatia

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sintomatica. Viceversa, l’utilizzo di antiproteasi non sembrava aumentare il rischio di neuropatia [7]. Tuttavia, uno studio più recente individua come fattori di rischio di neuropatie sintomatiche nei pazienti affetti da HIV solo il sesso, con gli uomini affetti più frequentemente delle donne, e l’età ma, per quest’ultimo fattore, l’età media dei soggetti colpiti è di 47 anni vs i 45 dei soggetti non neuropatici. Al contrario, è sottolineata la responsabilità di altri fattori come l’alcolismo o un’altra tossicodipendenza; tuttavia, i trattamenti antiretrovirali non sembrano implicati in maniera significativa [8]. In una casistica personale di 40 pazienti affetti da una neuropatia sintomatica esaminati in un ambiente neurologico prima della comparsa delle antiproteasi, la neuropatia è stata osservata nel 57% dei casi nella fase di sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS), nel 10% dei casi in soggetti sieropositivi asintomatici fino a quel momento e, nel 2% dei casi, al momento della sieroconversione. È importante sottolineare che la neuropatia ha rivelato l’infezione da HIV in sette pazienti su 40, ossia nel 17,5% dei casi, sottolineando la necessità di sospettare questa causa nell’indagine eziologica delle neuropatie acquisite.

■ Aspetti clinici Le neuropatie osservate tra i pazienti infettati da HIV sono molto polimorfe e rappresentano una nuova entità clinica nel campo delle neuropatie periferiche, di modo che molto spesso le denominazioni tradizionali diventano approssimative e fonte di confusione. Nel corso dell’infezione da HIV si possono osservare neuropatie focali o multifocali, radicolari, tronculari o plessiche, eventualmente associate tra di loro, patologie simmetriche distali degli arti inferiori di andamento polineuritico, patologie simultanee o rapidamente progressive dei quattro arti, spesso asimmetriche, che evocano una poliradicolopatia infiammatoria, una sindrome di Guillain-Barré tipica, paralisi isolate o multiple, acute o subacute dei nervi cranici, una paralisi facciale che ricorda una paralisi a frigore, una paralisi facciale che si associa secondariamente ad altre malattie periferiche infiammatorie e una disautonomia isolata o associata ad altre manifestazioni periferiche. Questa varietà è legata alla molteplicità dei fattori che intervengono in queste neuropatie, al primo posto dei quali si situano le lesioni infiammatorie endoneurali direttamente o indirettamente in rapporto con la presenza di HIV. Queste lesioni periferiche si associano spesso a lesioni più o meno marcate del sistema nervoso centrale ed eventualmente a un interessamento muscolare, anch’esso spesso polimorfo.

■ Neuropatie multifocali subacute È difficile schematizzare una forma tipica di neuropatia nell’infezione da HIV, ma le neuropatie multifocali rapidamente progressive sono una delle manifestazioni più originali. L’esordio della neuropatia è marcato da intorpidimento, dolori urenti, crampi o pizzicori, che iniziano, il più delle volte, nella parte distale degli arti inferiori, in modo generalmente asimmetrico; possono essere seguiti in alcune settimane da un interessamento degli arti superiori o rimanere localizzati agli arti inferiori. Può comparire un deficit motorio, localizzato e di intensità variabile, che si accompagna a un’ipoestesia distale che coinvolge tutti gli aspetti della sensibilità. Questa lesione sensitiva può tuttavia predominare sulla sensibilità tattile e sensitiva profonda o, al contrario, sulla sensibilità termica e dolorosa e, allora, evocare un interessamento predominante delle piccole fibre mieliniche e delle fibre amieliniche. Una perdita di sensibilità che interessa la parte distale degli arti con ipoestesia degli arti superiori e inferiori e della parte anteromediana del tronco può tradurre l’accumulo di lesioni endoneurali e la degenerazione delle fibre più lunghe, come quella che si osserva nelle neuropatie amiloidi, per esempio. In alcuni casi la lesione motoria è più importante, inducendo uno steppage o anche una paraplegia. I riflessi achillei, aboliti nella maggior parte dei casi, possono essere conservati, o anche esagerati, così come i riflessi rotulei, malgrado la presenza della neuropatia. Questa vivacità paradossa dei riflessi in occasione di una lesione nervosa periferica

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dimostra la presenza di una lesione piramidale concomitante per diffusione della lesione infiammatoria al sistema nervoso centrale. Questo interessamento piramidale può limitarsi alla presenza di un segno di Babinski. Sono frequenti lievi disturbi sfinterici, con minzioni imperiose. Alcuni segni di interessamento encefalico possono accompagnare la neuropatia. Una delle importanti caratteristiche della neuropatia periferica è quindi quella di associarsi spesso a discreti segni centrali. In presenza di un danno periferico focale è a volte molto difficile precisare la sede, radicolare o tronculare, delle lesioni; in effetti, si rileva che spesso esiste una reazione infiammatoria e linfocitaria nel liquor, che testimonia l’interessamento delle radici midollari e delle meningi. Le lesioni sono infatti spesso multifocali e disseminate. Queste neuropatie focali colpiscono più spesso gli arti inferiori che gli arti superiori, ma tutti i territori possono essere interessati: nervo crurale, sciatico popliteo esterno, radiale, ulnare, circonflesso e via dicendo; queste lesioni possono associarsi eventualmente a lesioni dei nervi cranici, con o senza una reazione cellulare nel liquor.

■ Forme pseudopolineuritiche Descritte nel 1983 da Snider et al. [3], sono state ampiamente confermate in seguito. La loro comparsa è di solito tardiva, allo stadio di AIDS. Nell’insieme, queste forme tardive sono spesso bilaterali e simmetriche, dolenti e tali da causare insonnia e spesso sono localizzate alle estremità degli arti inferiori e sono accompagnate da un’allodinia molto intensa. Il deficit motorio è moderato o assente. Si notano spesso un’eritrosi delle zone declivi e un raffreddamento dei piedi. Atrofia cutanea e perdita dei peli si osservano nel territorio della neuropatia. Le forme tardive realizzano più spesso delle neuropatie simmetriche distali, mentre le poliradicoloneuriti infiammatorie subacute o croniche insorgono generalmente in una fase più precoce dell’evoluzione. In effetti, esistono alcune eccezioni e una lesione pseudopolineuritica può rappresentare la manifestazione rivelatrice della malattia. Tra queste forme simmetriche, solo quelle che compaiono precocemente hanno un’evoluzione relativamente favorevole. Nella maggior parte degli altri casi le manifestazioni rimangono stabili o peggiorano.

■ Meningoradicoloneurite e sindrome di Guillain-Barré La sindrome di Guillain-Barré, ricordiamo, è caratterizzata dallo sviluppo, generalmente alcuni giorni dopo un episodio suggestivo di infezione virale, di un deficit motorio di intensità variabile fino alla tetraplegia flaccida. Il coinvolgimento dei nervi cranici, in particolare la diplegia facciale, è frequente, così come i disturbi della deglutizione con l’interessamento delle radici dei nervi misti. I disturbi sensitivi sono in secondo piano, ridotti, il più delle volte, a un’ipoestesia a «guanto» e a «calza», predominante sul tatto, e a una lesione propriocettiva che testimonia lesioni delle grosse fibre mieliniche. I riflessi sono precocemente aboliti. Esistono numerose varianti della sindrome di Guillain-Barré. L’iperproteinorrachia precoce o ritardata di alcuni giorni rispetto alle manifestazioni inaugurali, senza alcuna reazione cellulare nel liquor, è un’importante caratteristica della sindrome. Si tratta della classica dissociazione albumino-citologica precoce, chiave della diagnosi. Il numero di cellule mononucleate per millilitro di liquor dovrebbe essere inferiore a 10, anche se può eccezionalmente salire fino a 50, ma oltre questo valore la diagnosi diventa dubbia. La sindrome di Guillain-Barré, che è considerata una reazione immunitaria, secondaria, il più delle volte, a una lesione virale, identificata o meno, ha un’evoluzione di solito favorevole in poche settimane. La plasmaferesi precoce o le infusioni di immunoglobuline polivalenti sembrano abbreviarne leggermente l’evoluzione e, forse, ridurre la gravità degli eventuali postumi. Sotto questa forma classica la sindrome di Guillain-Barré è eccezionale nell’infezione da HIV. Noi l’abbiamo riscontrata una sola volta sotto questa forma pura in un paziente immunocompetente e una volta al momento della sieroconversione in un Neurologia

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altro paziente, nel quale, atipia notevole, era presente una reazione cellulare nel liquor (da 100 a 250 linfociti per millilitro di liquor), associata, peraltro, a una sindrome mononucleosica. Questa patologia si accompagnava a una sindrome confusionale transitoria che, come la poliradicoloneurite, era evoluta favorevolmente in un primo tempo. Una biopsia nervosa eseguita alcuni mesi più tardi a causa della recrudescenza dei dolori agli arti inferiori ci ha mostrato una rarefazione assonale e la persistenza di un infiltrato infiammatorio discreto senza lesione evolutiva delle fibre nervose. Questa evoluzione favorevole della neuropatia si è invece complicata con la comparsa di un’encefalopatia progressiva. Altri casi di meningoradicoloneurite acuta vicini alla sindrome di Guillain-Barré sono stati segnalati al momento di una sieroconversione HIV in associazione con un quadro di virosi acuta con febbre, diarrea, esantema e poliadenopatia con sindrome mononucleosica. La sieroconversione era osservata entro un tempo di 20-50 gg [9]. Infine, in rari casi di meningoradicoloneurite, l’evoluzione avviene per recidive verso una poliradicoloneurite cronica con corticodipendenza [10]. Come nella sindrome di Guillain-Barré classica, la predominanza motoria dei deficit può essere marcata, al punto da far pensare a un interessamento dei motoneuroni del corno anteriore del midollo [11]. Un fatto interessante da notare è la comparsa di una sindrome di Guillain-Barré in un bambino nel decorso immediato del trattamento efficace che aveva generato una sindrome di ricostituzione immunitaria [12]. Una paralisi facciale periferica può rivelare l’infezione da HIV [13]. Queste lesioni facciali si accompagnano generalmente ad anomalie del liquor. È stata osservata una diplegia facciale paragonabile a quelle osservate nelle poliradicoloneuriti. La maggior parte di queste paralisi facciali si osserva all’inizio dell’evoluzione e ha un decorso favorevole, come la maggior parte delle meningoradicoloneuriti, a cui sono simili. Sono possibili recidive.

■ Disautonomia nell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana Si sa che una disautonomia può comparire nelle forme gravi di poliradicoloneurite di tipo Guillain-Barré [14] e, in questo contesto, essere all’origine di alcuni evoluzioni fatali. Questa disfunzione vegetativa si manifesta con variazioni tensive e con un’ipotensione ortostatica eventualmente responsabile di sincopi nell’alzarsi o, ancora, di crisi ipertensive. Si osservano anche disturbi sfinterici, disturbi del transito intestinale, disturbi della motilità pupillare e del ritmo cardiaco, alterazioni della sudorazione e variazioni termiche. Analogamente, nell’infezione da HIV una disautonomia si può integrare nel contesto di una neuropatia infiammatoria o apparire isolata, senza altri segni apparenti di neuropatia periferica [14, 15]. In una delle nostre osservazioni, una grave disautonomia ha avuto un’evoluzione spontaneamente favorevole in poche settimane. Lesioni infiammatorie dei gangli simpatici sono state illustrate su materiale autoptico [16].

Studi elettrofisiologici I risultati degli studi elettrofisiologici eseguiti su pazienti affetti da neuropatia sintomatica rispecchiano l’eterogeneità delle lesioni nervose riscontrate nell’infezione da HIV. Quando predomina la perdita assonale, si riscontra una riduzione dell’ampiezza del potenziale di azione muscolare e del potenziale di azione sensitivo, ma le velocità di conduzione sono normali o poco ridotte. Nelle lesioni distali simmetriche le anomalie predominano nella parte distale degli arti inferiori, dove possono essere rilevati dei potenziali di fibrillazione, che indicano la denervazione. Nelle forme demielinizzanti sono stati registrati rallentamenti localizzati delle conduzioni nervose, in associazione con l’aumento della latenza dell’onda F e delle latenze distali. In queste forme demielinizzanti si osservano blocchi di conduzione nervosa che corrispondono, in linea di Neurologia

principio, a una demielinizzazione focale di un tronco nervoso e si traducono in un crollo del potenziale di azione muscolare durante la stimolazione del nervo motorio a monte (prossimalmente) della regione in cui ha sede il blocco di conduzione rispetto alla risposta ottenuta dopo una stimolazione distale alla zona del blocco.

Esame del liquor cefalorachidiano Le alterazioni del liquor sono frequenti nell’infezione da HIV, tanto nei pazienti che presentano una lesione sintomatica del sistema nervoso centrale o periferico che tra i soggetti asintomatici. Nella nostra casistica di pazienti affetti da neuropatia sintomatica, la citorrachia media era di 80 cellule, linfociti, per millimetro cubo.

■ Neuropatia dovuta al citomegalovirus nella sindrome da immunodeficienza acquisita La neuropatia da CMV occupa un posto a parte nelle complicanze nervose periferiche dell’infezione da HIV, poiché rappresenta un’infezione virale opportunistica del sistema nervoso periferico che non era nota prima dell’epidemia di HIV [17-19]. Il CMV è un virus del gruppo degli herpesvirus, il cui virione completo ha un diametro di 180-250 nm. A livello cellulare, il fatto patologico più rilevante è l’aumento di volume delle cellule infettate, con la formazione di inclusioni nucleari e citoplasmatiche. Benché queste inclusioni consistano in gran parte in virioni e in aggregati di proteine virali, una gran parte di questa citomegalia proviene dalla stimolazione della sintesi di acidi nucleici e di proteine che accompagna l’infezione da CMV. Le complicanze neurologiche dell’infezione da CMV sono appannaggio dell’immunodepresso, dopo un trapianto d’organo o l’AIDS. In effetti, il CMV è molto diffuso, poiché circa l’1% dei bambini è contagiato in utero e secerne il virus alla nascita, mentre quasi l’80% degli adulti di meno di 40 anni possiede, negli Stati Uniti, anticorpi anti-CMV che fissano il complemento. I contatti sessuali potrebbero rappresentare una modalità di contagio importante. Nella maggior parte dei casi l’infezione da CMV rimane asintomatica nel giovane adulto o comporta solo una sindrome mononucleosica con una viremia che può persistere diversi mesi. Il virus può, in seguito, essere isolato dalle urine per 1 anno o più, mentre l’infezione è controllata con la risposta immunitaria cellulare e umorale. Il virus diviene allora, latente, senza che la sua sede di latenza sia identificata, contrariamente agli altri herpesvirus. La riattivazione può avvenire a causa di uno stato di immunodepressione indotta da una chemioterapia o dall’infezione da HIV. Solo nel corso dell’infezione da HIV, e unicamente a uno stadio di immunodepressione molto avanzata, la presenza di CMV nel sistema nervoso sembra suscettibile di complicarsi con una neuropatia periferica. Questa eventualità non deve essere trascurata poiché è possibile stabilizzare o far migliorare questi pazienti con un trattamento specifico precoce. Nel soggetto non immunodepresso il CMV è stato incriminato, sulla base di reazioni sierologiche, nello sviluppo della sindrome di Guillain-Barré, ma la neuropatia da CMV dell’AIDS è del tutto diversa da quella della sindrome di Guillain-Barré. Le lesioni del sistema nervoso periferico sono infatti spesso associate in questo caso a lesioni del sistema nervoso centrale, encefalite e mielite, anatomicamente molto più frequenti. Clinicamente, le neuropatie periferiche del CMV si manifestano con il rapido sviluppo, in pochi giorni o settimane, di una neuropatia multifocale progressiva, in uno stadio tardivo dell’AIDS [3, 19]. Questa neuropatia molto evolutiva si accompagna a cachessia febbrile. Essa colpisce in modo preferenziale gli arti inferiori e gli ultimi nervi sacrali, si accompagna a disturbi sfinterici e può evocare una lesione del cono terminale o della cauda equina. Anche gli arti superiori possono essere affetti in modo asimmetrico, con l’interessamento successivo di territori radicolari e/o tronculari multipli. Possono essere coinvolti i nervi cranici. I segni periferici possono associarsi ad altre

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manifestazioni neuromeningee: mielite, encefalite o meningite. Il liquor può risultare normale o rivelare una meningite con una reazione linfocitaria o, ancora, neutrofila, più suggestiva. La diagnosi di neuropatia da CMV è resa difficile dal carattere ubiquitario, e spesso senza alcun rapporto con le manifestazioni cliniche, di questo virus, che si può ritrovare nei prodotti di secrezione, nel sangue e anche nei tessuti. Inoltre, le reazioni sierologiche dell’infezione da CMV non sono molto affidabili in questo contesto. L’associazione con altre determinazioni sintomatiche del CMV, in particolare la retinite, molto frequente, e le localizzazioni digestive o polmonari sono tutti elementi importanti di orientamento. In effetti, la prova formale della responsabilità del CMV potrebbe essere fornita solo con la dimostrazione della sua presenza nei tessuti, in associazione con le lesioni di questi tessuti. L’evidenziazione del CMV e di lesioni infiammatorie e necrotiche secondarie alla sua presenza avviene, a volte, sui frammenti di biopsia nervosa; l’assenza di una lesione specifica alla biopsia non esclude la diagnosi, poiché le lesioni possono localizzarsi sulle radici o a livello dei motoneuroni del midollo, senza accompagnarsi ad anomalie dei tronchi nervosi a livello del prelievo bioptico. La decisione di trattare si basa spesso su elementi indiretti se non si è potuta evidenziare la patologia specifica.

■ Neuropatie, linfomi e pseudolinfomi Una proliferazione dei linfociti B, che si traduce con un’ipergammaglobulinemia policlonale, è quasi sempre associata all’infezione da HIV. Questa proliferazione si accompagna, a volte, a epatomegalia, a splenomegalia e ad adenopatie, senza segni di malignità. Viceversa, è possibile lo sviluppo di linfomi maligni negli stadi avanzati dell’immunodepressione. Questi linfomi possono essere associati a una lesione nervosa periferica con un’invasione radicolare o tronculare. Questi «pseudolinfomi», o forse questi prelinfomi, possono essere accompagnati da una neuropatia multifocale progressiva demielinizzante, eventualmente rivelatrice dell’infezione [20-22]. Alcuni linfomi sono stati rivelati anche da lesioni nervose periferiche multifocali in tre dei quattro casi di Gold et al. Queste forme sono associate generalmente, ma non inevitabilmente, a una reazione linfocitaria del liquor. Le lesioni nervose periferiche possono corrispondere a un’infiltrazione compressiva o a distruzioni mieliniche probabilmente in rapporto con l’azione dei prodotti di secrezione dei linfociti.

■ Aspetti neuropatologici Le lesioni nervose periferiche dei pazienti che presentano delle neuropatie sintomatiche nell’infezione da HIV associano, a gradi diversi, infiammazione, vasculiti, alterazioni delle fibre nervose con demielinizzazione segmentale e degenerazione assonale. Le lesioni osservate non sono patognomoniche, eccezion fatta per i casi di neuropatia da CMV.

Infiltrati infiammatori Vi è un importante aumento del numero di cellule nei differenti spazi che costituiscono i tronchi nervosi (epinevrio, perinevrio ed endonevrio), nelle neuropatie dell’infezione da HIV. Un infiltrato perivascolare di cellule mononucleate è abituale nei nervi dei pazienti affetti da neuropatia associata all’infezione da HIV. Esso si riscontra anche in altri organi, in particolare nei vasi intramuscolari. In alcuni casi la vasculite diviene necrotizzante, provocando un’ischemia distale.

Lesioni delle fibre nervose Le demielinizzazioni segmentarie si associano alle lesioni di degenerazione walleriana in proporzioni variabili. La gravità delle neuropatie è correlata al grado di degenerazione walleriana e di perdita assonale.

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■ Aspetti morfologici delle neuropatie da citomegalovirus Le lesioni nervose periferiche associate al CMV sono caratterizzate da focolai multipli di lesioni necrotiche endoneurali e da infiltrati perivascolari. Le lesioni necrotiche multifocali si accompagnano alla presenza di polimorfonucleati neutrofili, specifica di questa patologia. Queste lesioni infiammatorie multifocali assumono l’aspetto di «microascessi» endoneurali disseminati. La reazione a polimorfonucleati, molto peculiare dell’infezione da CMV, può verificarsi anche nelle meningi e provocare una reazione meningea con una predominanza di polimorfonucleati. La certezza diagnostica è fornita con l’evidenziazione di inclusioni caratteristiche, nel nucleo e nel citoplasma delle cellule infette: cellule endoteliali, macrofagi e fibroblasti.

■ Evoluzione e prognosi delle neuropatie osservate durante l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana Il decorso delle neuropatie osservate durante l’infezione da HIV è variabile, ma si possono sottolineare alcuni fattori prognostici. Nell’insieme, le neuropatie che compaiono nella fase di sieroconversione o in soggetti sieropositivi per altri versi asintomatici hanno un’evoluzione favorevole, spontaneamente o dopo un trattamento antinfiammatorio, steroideo o meno. Le polineuropatie tardive sono di prognosi più sfavorevole, in particolare le polineuropatie sensitive, dolorose, distali, lentamente progressive e dai dolori spesso ribelli. Le neuropatie dovute al CMV compaiono anche in uno stadio già avanzato della malattia e sono di prognosi sfavorevole, poiché la sopravvivenza non supera, il più delle volte, le poche settimane. Questa gravità giustifica l’attuazione più rapida possibile di un trattamento specifico, spesso su elementi presuntivi. Nell’insieme, gli elementi di prognosi infausta sono un tasso molto basso di cellule CD4 nel sangue e un’alta percentuale di fibre in degenerazione walleriana nel nervo. Viceversa, la presenza di lesioni demielinizzanti e la presenza di segni infiammatori marcati nel nervo, comprese le lesioni di vasculite necrotizzante, non hanno un significato peggiorativo. Al contrario, queste lesioni appaiono relativamente sensibili alla corticoterapia.

■ Neuropatie iatrogene L’azidotimidina (AZT) non è tossica per i nervi, ma le terapie con gli analoghi nucleosidici 2’3’-didesossicitidina (ddC), la 2’3’didesossinosina (ddI) e la d4T possono indurre una neuropatia ai dosaggi terapeutici. Questi prodotti causano una polineurite sensitiva spesso dolorosa 9-12 settimane dopo l’inizio del trattamento, in particolare quando sono utilizzate forti dosi. Questa neuropatia si manifesta con sensazioni di bruciori ai piedi, raramente complicate da un deficit motorio. I disturbi sono reversibili in alcune settimane dopo un’eventuale accentuazione transitoria nonostante la sospensione del trattamento. In uno stadio avanzato della malattia queste polineuriti tossiche si associano spesso a una neuropatia distale tardiva da HIV. Si deve notare che le antiproteasi non sono neurotossiche. I fattori individuali svolgono, tuttavia, un ruolo preponderante nella comparsa di queste neuropatie [23]. Bisogna riconoscere che i recenti studi epidemiologici americani producono qualche confusione in questo campo, poiché il primo chiama in causa gli analoghi nucleosidici come fattore di rischio di neuropatia [6], mentre il secondo no [8]. Resta il fatto che i risultati statistici di questi studi non sono validi su scala individuale e che conta solamente il disturbo riferito dal paziente. Neurologia

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■ Trattamento

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Le neuropatie infiammatorie precoci, generalmente demielinizzanti o associate a importanti vasculiti, hanno spesso una prognosi spontaneamente favorevole, ma alcune forme gravi richiedono una corticoterapia, ben tollerata a questo stadio. Noi consigliamo in questi casi un dosaggio di 0,8-1 mg/kg/die per circa 4-6 settimane, seguito da una progressiva riduzione della dose. Il trattamento delle neuropatie dovute al CMV richiede trattamenti con ganciclovir o foscarnet. Il ganciclovir è utilizzato per via venosa alla posologia di 2,5 mg/kg ogni 8 h per 10 gg e, quindi, con un trattamento di mantenimento alla dose di 5-7,5 mg/kg 5 gg alla settimana. Il foscarnet è utilizzato in infusione endovenosa alla dose di 60 mg/kg tre volte al giorno per 3 settimane e, quindi, di 90 mg/kg/die nel trattamento di mantenimento. I trattamenti sintomatici, in particolare i trattamenti analgesici, sono spesso necessari. L’associazione di imipramina (30 mg/ die) o di amitriptilina (20-80 mg) e di clonazepam (1/2-2 mg) è spesso efficace. Gli analgesici più recenti come il gabapentin (600-1.500 mg/die), la pregabalina (75 mg mattino e sera, dose media) e la duloxetina (60 mg/die in unica assunzione), sono spesso efficaci. Gli oppiacei sono poco efficaci nei dolori neuropatici e devono essere evitati nei limiti del possibile.

■ Conclusioni Il profilo evolutivo della malattia dovuta all’HIV è notevolmente cambiato dopo l’avvento dei trattamenti attuali, molto efficaci. Le complicanze neurologiche sono proporzionalmente meno frequenti che in passato, anche se le polineuriti tardive restano frequenti. Il prolungamento della sopravvivenza dei pazienti spesso rende questo problema delle neuropatie tardive più difficile da gestire.

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G. Saïd, Professeur ([email protected]). Fédération des maladies neurologiques, Hôpital de la Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France. P. Chemouilli. Service de neurologie, Hôpital Albert Chenevier, 40, rue de Mesly, 94010 Créteil cedex, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Saïd G., Chemouilli P. Neuropatie periferiche nell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologia, 17-103-A-10, 2010.

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