Neuropatie sensitive

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 I – 17-112-A-90 Neuropatie sensitive J.-P. Camdessanché, J.-C. Antoine Le neuropatie sensitive sono le più frequenti tra le neuropatie. La difficol...

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Neuropatie sensitive J.-P. Camdessanché, J.-C. Antoine Le neuropatie sensitive sono le più frequenti tra le neuropatie. La difficoltà per il neurologo deriva dal fatto che, tra numerose neuropatie sensitive la cui eziologia è evidente o altre definite «idiopatiche» e relativamente poco evolutive, si nascondono delle neuropatie che richiedono una diagnosi eziologica, in quanto sono curabili, di origine genetica, gravi e/o di prognosi infausta. Dopo l’anamnesi e l’esame clinico, che permettono di «classificare» la neuropatia, il neurologo fa ricorso all’elettroneuromiografia per definire il carattere assonale e/o demielinizzante della lesione periferica. Essa lo informa anche sulla distribuzione dei disturbi così come sulla progressione e sulla gravità della neuropatia. Noi ci proponiamo di ritornare sui principali quadri delle neuropatie sensitive, ponendo in parallelo i dati fisiopatologici, clinici e neurofisiologici. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Amiloidosi; CANOMAD; ENMG; Genetica; HSAN; MAG; Mononeuropatia multipla; Neuropatia delle piccole fibre; Neuropatia sensitiva; Neuronopatia sensitiva; PIDC

Struttura dell’articolo ■

Introduzione

1



Polineuropatie sensitive lunghezza-dipendenti

1



Neuropatie sensitive associate a un’immunoglobulina M (IgM) ad attività anti-«myelin associated glycoprotein» (MAG)

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Poliradicoloneuropatie infiammatorie demielinizzanti croniche (PIDC)

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«Chronic ataxic neuropathy ophtalmoplegia IgM paraprotein, cold agglutins disialosyls» (CANOMAD)

3



Neuropatie amiloidi

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Neuronopatie sensitive

3



Mononeuriti multiple

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Neuropatie ereditarie sensitive e disautonomiche

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Neuropatie delle piccole fibre

5



Conclusioni

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 Introduzione Al momento di valutare un paziente che riferisce un disturbo sensitivo che genera il sospetto di una neuropatia periferica, il neurologo prende in considerazione diversi elementi dell’anamnesi e dell’esame clinico che gli consentono di «classificare» la neuropatia e di ipotizzare un orientamento diagnostico e, se del caso, di proporre un trattamento [1, 2] . Questi elementi sono la nozione di una storia familiare, la ricerca di argomenti a favore di una malattia generale di cui la neuropatia sarebbe solo EMC - Neurologia Volume 15 > n◦ 2 > maggio 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S1634-7072(15)70522-2

un elemento, l’esistenza eventuale di una iatrogenia, la modalità di instaurazione (acuta, subacuta, cronica), la distribuzione dei disturbi (simmetrica/asimmetrica), il carattere lunghezzadipendente oppure no della neuropatia, la presenza di un deficit motorio associato, la presenza di un dolore neuropatico o di una disautonomia e, infine, l’esistenza di un’atassia o di una lesione di nervi cranici [1, 2] . L’elettroneuromiografia (ENMG) è la tappa seguente dell’analisi e orienta il neurofisiologo clinico, determinando il carattere assonale e/o demielinizzante della lesione periferica. Essa informa anche sulla distribuzione dei disturbi così come sulla progressione e sulla gravità della neuropatia. Infine, secondo la concordanza tra la clinica e l’elettrofisiologia, alcune eziologie sono ricercate con un’attenzione particolare o, al contrario, escluse (neuropatia acquisita contro neuropatia ereditaria). Le neuropatie sensitive sono, senza dubbio, le più frequenti tra le neuropatie. Una volta posta la diagnosi, è importante identificarne la causa. La difficoltà deriva dal fatto che, tra numerose neuropatie sensitive la cui eziologia è evidente e altre definite idiopatiche e relativamente poco evolutive, si nascondono delle neuropatie che richiedono una diagnosi in quanto sono curabili, di origine genetica, gravi o di prognosi infausta. L’iter del neurologo diviene, allora, un’autentica sfida. Nel testo che segue, noi tentiamo di fornire dei reperi per valutare al meglio i grandi quadri di neuropatie sensitive e proporre un iter diagnostico semplice.

 Polineuropatie sensitive lunghezza-dipendenti Esse sono le più frequenti tra le neuropatie sensitive. La loro incidenza aumenta con l’età [3, 4] . L’evoluzione è lenta e la

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2 mV

Caviglia

5 ms

Cavo popliteo

Figura 1. Neuropatia con anticorpi anti-myelin associated glycoprotein (MAG). Biopsia del nervo peroneale superficiale. Microscopia elettronica. Allargamento delle lamelle di mielina (widening).

distribuzione dei disturbi è lunghezza-dipendente, rispondendo a un processo di degenerazione retrograda [4] . I pazienti descrivono delle parestesie e delle disestesie delle dita dei piedi e, poi, dei piedi. Può essere presente una componente dolorosa. La lesione rimane di solito clinicamente sensitiva pura o senza deficit motori notevoli e con una deambulazione conservata anche nel tempo [4, 5] . L’ENMG oggettiva una polineuropatia assonale sensitiva, anche se può essere presente in secondo piano una lesione motoria elettrica. L’eziologia non è riscontrata in più di un terzo dei casi, ma il bilancio di prima linea deve proporre, secondo le raccomandazioni della Haute Autorité de Santé del 2007, una glicemia a digiuno alla ricerca di un diabete, in quanto questa forma di neuropatia corrisponde molto da vicino a quanto si può riscontrare classicamente in caso di intolleranza ai carboidrati o di diabete accertato, un emocromo con formula (anemia, macrocitosi, emopatia maligna), delle gammaglutamiltranspeptidasi (GGT), una stima del volume globulare medio (VGM) (alcolismo cronico), un dosaggio delle transaminasi (epatiti), una creatininemia e un tasso di filtrazione glomerulare (insufficienza renale), un dosaggio della proteina C reattiva o una velocità di eritrosedimentazione (VES) (sindrome infiammatoria, emopatia maligna) e thyroid stimulating hormone (TSH) (ipotiroidismo) [6] . La maggior parte degli specialisti della patologia del nervo periferico vi aggiunge un’elettroforesi delle proteine alla ricerca di una gammopatia monoclonale. L’esistenza di una sindrome metabolica potrebbe preparare il campo ad alcune di queste neuropatie [4, 7] .

 Neuropatie sensitive associate a un’immunoglobulina M (IgM) ad attività anti-«myelin associated glycoprotein» (MAG) Le neuropatie associate a un’IgM anti-MAG, spesso chiamate «neuropatie anti-MAG», derivano dall’effetto deleterio di un’IgM monoclonale che esercita un’attività anticorpale diretta contro una proteina della mielina periferica definita MAG, di cui uno dei ruoli è la compattazione delle lamelle di mielina [8, 9] . L’IgM è, di solito, di significato indeterminato, ma può corrispondere alla malattia di Waldenström nel 25% dei casi [10] . I dati anatomopatologici sono caratterizzati da una lesione demielinizzante a volte associata a una perdita assonale. Un deposito di IgM nel nervo può essere evidenziato con una tecnica di immunoistochimica diretta. Alla microscopia elettronica, l’allargamento dell’ultima o delle ultime lamelle di mielina (widening degli anglosassoni) (Fig. 1) è caratteristico ma non specifico [11] .

2

Sedi

Segmenti

Caviglia

Left caviglia-CFGO

Cx Pop

Left Cx Pop-Caviglia

Figura 2. Neuropatia con anticorpi anti-myelin associated glycoprotein (MAG). Elettroneuromiografia. Velocità di conduzione motoria del nervo tibiale destro (flessore breve dell’alluce). Demielinizzazione a predominanza distale con indice di latenza terminale (ILT) inferiore a 0,3. Left caviglia-CFGO: caviglia sinistra-flessore breve dell’alluce; left cavo popliteo-caviglia: cavo popliteo sinistro-caviglia; Dist: distanza; CV: velocità di conduzione; Area: area sotto la curva; Amp: ampiezza.

I pazienti portatori di una neuropatia anti-MAG presentano dei disturbi sensitivi che interessano le grosse fibre mieliniche con, in primo piano, un’atassia propriocettiva. I sintomi hanno una distribuzione distale dapprima agli arti inferiori, quindi, più tardivamente, agli arti superiori. Infine, anche se è possibile una lesione motoria, essa non è tipicamente in primo piano e può manifestarsi con un deficit delle logge anteroesterne che può arrivare fino allo steppage [10] . L’ENMG è una tappa importante della diagnosi delle neuropatie anti-MAG. La sua formula è molto stereotipata e deve immediatamente allertare il neurofisiologo clinico. Così, l’ampiezza dei potenziali d’azione sensitivi (PAS) è nettamente diminuita; talvolta, anche i nervi non sono più irritabili, in particolare agli arti inferiori. Soprattutto, le fibre motorie non sono elettricamente risparmiate, con un profilo demielinizzante molto particolare, perché predomina distalmente (Fig. 2). Le latenze distali sono molto allungate, anche al di fuori dei siti di «intrappolamento» classici come i canali carpali per i nervi mediani, per esempio. Benché le velocità di conduzione possano essere rallentate nei segmenti intermedi (avambraccio, gambe), lo sono proporzionalmente meno di quanto lascerebbe presagire l’allungamento delle latenze distali. Gli indici di latenza terminale (ILT) o terminal latency index (TLI), che corrispondono al rapporto della velocità di conduzione motoria distale sulla velocità misurata sul segmento intermedio, sono, allora, diminuiti. Questa velocità distale è, in realtà, solo un’estrapolazione, poiché corrisponde al rapporto della distanza catodo dello stimolatore/elettrodo attivo sulla latenza distale [12–14] .

 Poliradicoloneuropatie infiammatorie demielinizzanti croniche (PIDC) Le PIDC sono, nella loro presentazione classica, responsabili dell’instaurazione progressiva in almeno due mesi di deficit sensitivomotori globalmente simmetrici associati a un’areflessia spesso generalizzata [15] . Sono disponibili varie serie di criteri per porne la diagnosi, a partire dallo studio delle velocità di conduzioni nervose motorie [15] . Benché il meccanismo disimmune delle PIDC sia indubbio, la fisiopatologia esatta rimane sconosciuta. Sembra che il 6-15% dei pazienti con PIDC abbia una presentazione clinica ingannevole limitata o che inizia con una sintomatologia puramente sensitiva [16–24] . Talvolta, la tappa dell’ENMG è sufficiente per correggere la diagnosi, rilevando dei criteri di demielinizzazione per i nervi motori registrati che corrispondono ai criteri suscitati [15] . In altri casi, i criteri rigorosi non sono soddisfatti e il neurofisiologo clinico deve, allora, essere attento a diversi segni sottolineati nel lavoro EMC - Neurologia

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del gruppo francese di studio delle PIDC (situazioni D ed E) [24, 25] . Degli argomenti clinici possono aiutare alla diagnosi, come un’età giovane, un’evoluzione per ricadute, l’interessamento degli arti superiori o prossimale, l’interessamento della faccia o del tronco, l’areflessia diffusa e/o l’atassia. Uno studio del liquido cerebrospinale, la realizzazione di una risonanza magnetica (RM) dei plessi e/o, all’occorrenza, la realizzazione di una biopsia del nervo sono consigliati in tali condizioni. Per quanto riguarda l’elettrofisiologia, la registrazione dei potenziali evocati somestesici (PES) permette, a volte, di confermare l’ipotesi che il sito della lesione sensitiva sia prossimale e radicolare. Al momento dell’ENMG, alcuni dati devono far ipotizzare la PIDC: PAS più interessati agli arti superiori che agli arti inferiori, riduzione grave delle velocità di conduzione sensitiva, aspetto allargato dei PAS e PAS conservati contrastanti con l’importanza dei disturbi sensitivi [25, 26] .

 «Chronic ataxic neuropathy ophtalmoplegia IgM paraprotein, cold agglutins disialosyls» (CANOMAD) Nel 1985, Ilyas et al. hanno segnalato una neuropatia associata a un’attività anticorpale dovuta a un’IgM monoclonale diretta contro l’epitopo disialilato di alcuni glicosfingolipidi di membrana (GD1b, GT1b, GQ1b, GD2, GD3) [27] . L’acronimo CANOMAD è stato proposto da Willison et al. nel 2001, ma il quadro riunisce solo incostantemente tutti gli elementi dell’acronimo [28] . La clinica della CANOMAD è dominata da un disturbo della sensibilità profonda responsabile di un’atassia e l’associazione atassia-ipoestesia-areflessia è riscontrata molto ampiamente. Possono essere presenti dei movimenti coreoatetosici per deafferentazione sensitiva lemniscale. Possono essere riscontrate delle parestesie distali e periorali. La muscolatura scheletrica è rispettata, contrastando con la possibilità di un deficit motorio oculobulbare con oftalmoplegia, disfagia e/o disartria [28, 29] . I dati dell’ENMG in caso di CANOMAD sono correlati alla clinica con l’evidenziazione di una perdita di ampiezza dei PAS o, anche, di PAS aboliti. Le latenze distali motorie, le velocità di conduzione motorie e le latenze di onde F sono poco alterate. Per altri pazienti, il profilo elettrofisiologico corrisponde a quanto si riscontra in caso di PIDC [29] .

 Neuropatie amiloidi Le neuropatie amiloidi possono essere di origine genetica, il più delle volte per mutazione del gene della transtiretina, o, meno frequentemente, possono essere associate a una mutazione del gene della gelsolina o dell’apolipoproteina A1 [30] . Il tipo di mutazione genetica condiziona l’origine del deposito nel nervo. Le neuropatie amiloidi possono anche essere acquisite e sono, allora, la conseguenza di un deposito nel nervo periferico di una sostanza amiloide derivata dall’accumulo di catene leggere AL, esse stesse conseguenza di una discrasia plasmacellulare o di una sindrome linfoproliferativa B [30, 31] . Altri organi sono interessati dall’accumulo di sostanza amiloide, come il cuore, i reni, il fegato o il tubo digerente. Questa lesione multisistemica costituisce la prognosi infausta di questa malattia, con una mediana di sopravvivenza, in assenza di trattamento, di 25 mesi [30] . Per quanto riguarda la neuropatia in caso di amiloidosi AL, essa è riscontrata clinicamente in oltre un terzo dei pazienti, sotto forma di una polineuropatia, di un «intrappolamento» del nervo mediano al tunnel carpale o di una neuropatia disautonomica. Il quadro più classico non è molto differente da quello delle neuropatie amiloidi familiari TTR e consiste in un paziente di circa 60 anni, soprattutto un uomo, e in una neuropatia rapidamente invalidante, di distribuzione lunghezza-dipendente, simmetrica, EMC - Neurologia

puramente sensitiva o sensitivomotoria, dominata nettamente dalla componente sensitiva almeno all’inizio. Anche se possono essere interessate le diverse modalità sensitive, il dolore precoce è un segno di richiamo diagnostico importante. La disautonomia, a volte precoce, è, in ogni caso, sistematicamente presente a uno stadio più avanzato della malattia. L’ipotensione ortostatica ne è la manifestazione più frequente [30, 31] . L’ENMG, in funzione dell’anzianità dei disturbi, può evidenziare una neuropatia di profilo assonale/demielinizzante o assonale, a volte in anticipo sui dati clinici [30, 31] . Per quanto riguarda le neuropatie amiloidi familiari, la vigilanza deve essere di rigore, in quanto, alla fine dei conti, in Francia, poco a poco, il fenotipo «portoghese» diviene più raro e rappresenterebbe solo un quarto dei pazienti, mentre gli altri hanno delle forme clinicamente molto più ingannevoli con un esordio più tardivo e una presentazione multifocale, sensitivomotoria fin dall’inizio, a predominanza motoria e/o atassizzante. Analogamente, la prevalenza della mutazione Met30TTR diminuirebbe per essere riscontrata solo in due terzi dei casi [32] .

 Neuronopatie sensitive Le neuronopatie (ganglionopatie) sensitive derivano dalla lesione/distruzione del corpo cellulare dei neuroni sensitivi nel ganglio spinale posteriore con, come conseguenza, la degenerazione dei prolungamenti sensitivi periferici e centrali e una perdita assonale non lunghezza-dipendente. Esse possono essere ereditarie (Fabry, Tangier, Friedreich, A␤-lipoprotidemia/vitamina E, mitocondriopatie sensory ataxia neuropathy dysarthria ophthalmoplegia [SANDO], neuropatia, atassia, retinite pigmentaria [NARP]) o acquisite (paraneoplastiche, disimmuni [GoujerotSjögren, disglobulinemia, epatiti autoimmuni, malattia celiaca, male classificabile], infettive [virus dell’immunodeficienza umana [HIV], virus Epstein-Barr] e tossiche [sali di platino, vitamina B6 ]). È importante notare che, per un numero elevato di queste neuronopatie sensitive, la causa non è formalmente identificata [33, 34] . Porre la diagnosi di neuronopatia sensitiva non è sempre facile, per la buona ragione che il sito della lesione, il ganglio vertebrale posteriore, non è facilmente o direttamente accessibile all’esplorazione. I PES e la RM possono, talvolta, essere utili per la diagnosi [26, 35] . Dei criteri antichi e definiti empiricamente indicavano per la diagnosi una sintomatologia sensitiva pura con, all’ENMG, dei PAS notevolmente ridotti o aboliti [36] . A partire da uno studio casi-controlli, noi abbiamo proposto nuovi criteri di neuronopatia sensitiva basati su dati clinici ed elettrofisiologici semplici [33] . I dati clinici suggestivi di neuronopatie sensitive sono l’interessamento degli arti superiori, della faccia o del tronco, l’asimmetria dei sintomi, l’esistenza di una sintomatologia lemniscale e, in particolare, di un’atassia e la presenza di una disautonomia. Per quanto riguarda la neurofisiologia, i PAS sono anomali agli arti superiori, contrastando con dei potenziali globali d’azione motoria rispettati. Agli arti inferiori, i nervi motori sono poco coinvolti. Così noi abbiamo stabilito un punteggio che, se è superiore a 6,5, permette di definire il quadro elettroclinico come possibilmente in rapporto con una neuronopatia sensitiva (Tabella 1). Deve essere realizzata un’indagine complementare adeguata per ricercare un’eziologia specifica [33] . Una strategia è proposta nella Figura 3 [34] .

 Mononeuriti multiple Tipicamente, le mononeuriti multiple corrispondono a delle lesioni tronculari la cui instaurazione è successiva nel tempo e che sono responsabili di deficit sensitivomotori asimmetrici. È anche possibile che la mononeurite multipla si esprima sotto forma sensitiva pura, sensitiva predominante o sensitiva recessiva. Si può trattare di una vasculite, di un linfoma, di un diabete, di una malattia di Lyme, di un’infezione da HIV o da parvovirus, di una crioglobulinemia con o senza epatite C, di una sarcoidosi o di una lebbra. La possibilità di una sindrome di Lewis e Sumner o di una neuropatia ereditaria per ipersensibilità alla pressione può essere puntualmente discussa [37, 38] . La sindrome di Wartenberg rimane

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Paziente che soddisfa i criteri di NNS Sì Verificare: età, storia familiare, sostanza tossica, insorgenza, evoluzione, dolore, atassia Bilancio minimo: B12, anticoagulante lupico, AC anti-SSA e SSB, mitocondri, gammopatia monoclonale No



Acuta/subacuta e almeno un altro criterio: inizio doloroso, lesione AS, sesso maschile, età > 60 anni, LCS anomalo Sì

No

Giovane età, storia familiare Giovane età, storia familiare

NNS ereditaria

NNS disimmune NNS paraneoplastica

No

Progressione lenta e almeno altri due criteri clinici: atassia precoce, lesione faccia/tronco, assenza di dolore o disestesia ≥ 1 PAS assente AS





Cercare spesso la sindrome Gougerot e altre malattie autoimmuni

No

No

NNS idiopatica

Ricercare sostanza tossica o PET-TC FDG, virus, infezione Sì

Sì NNS autoimmune

NNS tossica NNS infettiva NNS paraneoplastica senza AC onconeurale

Figura 3. Algoritmo decisionale. Strategia diagnostica di fronte a una neuronopatia sensitiva. AC: anticorpi; FDG: fluorodesossiglucosio; PET: positron emission tomography; LCS: liquido cerebrospinale; NNS: neuronopatia sensitiva; PAS: potenziale d’azione sensitivo; AS: arti superiori.

Tabella 1. Criteri clinici ed elettroneuromiografici di neuronopatia sensitiva, secondo Camdessanché et al., 2009. Neuronopatia possibile se punteggio totale superiore a 6,5



Punti

Atassia

x

+ 3,1

Sintomi asimmetrici

x

+ 1,7

Anomalie sensitive non solamente a livello degli arti inferiori

x

+ 2,0

Un nervo sensitivo o più non registrabile o tre nervi sensitivi con potenziale d’azione sensitivo inferiore al 30% della norma a livello degli arti superiori

x

+ 2,8

Meno di due nervi motori anomali a livello degli arti inferiori

x

+ 3,1

Totale

un’entità più discussa. Una neuronopatia sensitiva può presentarsi come una multineurite sensitiva, e la possibilità di lesioni di vasculite nervosa accoppiata alla lesione ganglionare rende, a volte, difficile una diagnosi precisa. La presentazione asimmetrica deve portare alla realizzazione di un bilancio paraclinico e, in particolare, laboratoristico ben codificato. Il ricorso alla realizzazione di una biopsia del nervo è frequente [38] . L’ENMG, in caso di multineurite sensitiva, è uno strumento prezioso in quanto illustra il carattere asimmetrico delle anomalie e la buona correlazione tra i deficit clinici e le anomalie elettriche. Essa può anche riscontrare delle lesioni infracliniche; permette, inoltre, di guidare la biopsia nervosa [38] .

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 Neuropatie ereditarie sensitive e disautonomiche Le neuropatie ereditarie sensitive e disautonomiche, o hereditary sensory and autonomic neuropathies (HSAN) per gli anglosassoni, riuniscono dei quadri neuropatici eterogenei rappresentati da dei disturbi sensitivi profondi, dei disturbi sensitivi termicodolorifici che possono andare dall’ipoestesia all’anestesia, dei disturbi disautonomici e delle lesioni ulceromutilanti. Può essere associata un’osteoartropatia. La lesione motoria è assente o in secondo piano, a eccezione della sindrome di CharcotMarie-Tooth tipo 2B, caso particolare in cui essa fa parte del quadro. L’insieme di queste neuropatie è, in generale, grave e sfugge a qualsiasi terapia al di fuori di un approccio palliativo [39] . L’ENMG identifica il contingente sensitivo e/o motorio delle fibre nervose colpite con un profilo assonale. In due terzi dei casi, malgrado l’evidenza di una trasmissione familiare, le anomalie genetiche responsabili non sono identificate. In una dozzina di altre situazioni, è stata segnalata una mutazione. Può trattarsi di neuropatie di trasmissione autosomica dominante, per le quali la disautonomia non è predominante mentre la lesione motoria è spesso non aneddotica. In caso di trasmissione autosomica, l’esordio è più precoce, la disautonomia è importante e la lesione motoria è molto più rara [39] . La Tabella 2 riassume le neuropatie descritte con una mutazione identificata. La fisiopatologia del processo neuropatico varia in funzione della mutazione causale e può corrispondere o a una neuronopatia o a una neuropatia (assonopatia) attraverso delle anomalie del trasporto assonale, dell’eccitabilità di membrana o, anche, dello sviluppo proprio delle terminazioni nervose [39] . EMC - Neurologia

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Tabella 2. Neuropatie ereditarie sensitive e disautonomiche con mutazione genetica segnalata secondo Rotthier et al., 2012. Sottotipo

Mutazione

Clinica

Età di esordio

HSAN-I

SPTLC1

Ipoestesia termicodolorifica, dolori, lesioni ulceromutilanti, deficit motorio distale variabile

Adolescenza

HSAN-I

SPTLC2

Ipoestesia termicodolorifica, dolori, lesioni ulceromutilanti, deficit motorio distale variabile

Adulta

HSAN-I

ATL1

Ipoestesia distale grave, amiotrofia degli arti inferiori, disturbi trofici di cute e unghie, lesioni ulceromutilanti

Adulta

CMT2B

RAB7A

Ipoestesia lemniscale grave, lesioni ulceromutilanti, deficit motorio distale

Adulta

HSAN-1 con demenza e sordità

DNMT1

Ipoestesia lemniscale grave, dolore, lesioni ulceromutilanti, sordità, demenza

Adulta

HSAN-IB

3p27-p22

Ipoestesia, tosse, reflusso gastroesofageo, rare ulcerazioni dei piedi

Adulta

HSAN-II

WNK1

Ipoestesia tattile e termicodolorifica, lesioni ulceromutilanti di mani e piedi, acropatia

Infanzia

HSAN-II

FAM134B

Ipoestesia dolorosa, lesioni ulceromutilanti di mani e piedi, osteomielite, acro-osteolisi

Infanzia

HSAN-II

KIF1A

Ipoestesia lemniscale, lesioni ulceromutilanti, deficit motorio distale minore

Infanzia Adolescenza

HSAN-III

IKBKAP

Anestesia termicodolorifica, alacrimia, lingua priva di papille, disturbi vasomotori e iperidrosi

Congenita

HSAN-IV

NTRK1

Ipo/anestesia del dolore, anidrosi, febbre, ritardo mentale lieve, lesioni cutanee e corneali, deformità articolari

Congenita

HSAN-V

NGFB

Anestesia del dolore, fratture non dolorose, deformità articolari

Congenita

HSAN con paraplegia spastica

CCT5

Ipoestesia lemniscale, lesioni ulceromutilanti, acropatia, paraplegia spastica

Prima infanzia

Trasmissione autosomica dominante

Trasmissione autosomica recessiva

HSAN: heriditary sensory and autonomic neuropathy; CMT: Charcot-Marie-Tooth.

 Neuropatie delle piccole fibre Le neuropatie che interessano le piccole fibre hanno un’espressione sensitiva pura, principalmente dolorosa, a causa della lesione considerata esclusiva delle fibre non mieliniche di tipo C e debolmente mieliniche di tipo A␦. I pazienti riferiscono dei dolori neuropatici (bruciore, puntura, scarica elettrica, impressione di compressione, freddo doloroso, dolore lancinante), frequentemente associati a un’allodinia e, a volte, a un’ipoestesia. Può essere associata una lesione disautonomica. L’esame clinico oggettiva l’allodinia. L’ipoestesia termicodolorifica nei territori dolorosi può mancare. La sensibilità lemniscale è conservata, ma è tollerata un’eliminazione isolata della pallestesia a livello dell’alluce. Analogamente, anche se i riflessi osteotendinei devono essere presenti, un’abolizione dei soli achillei non esclude la diagnosi [40] . Sono descritte due grandi entità cliniche di neuropatie delle piccole fibre. La forma «storica» è distale, lunghezza-dipendente, e corrisponde al classico quadro dei «piedi scottano» o burning feet descritto fin dagli anni  90 [41, 42] . Una forma non lunghezza-dipendente è stata segnalata da altri autori come un’entità a parte che può corrispondere a una neuronopatia sensitiva, benché non sia stata fornita la dimostrazione di una distruzione selettiva dei neuroni nocicettivi nei gangli spinali posteriori [43] . Per Lacomis (2002), nell’80% dei casi, la causa non è ritrovata [40] . Per il restante 20%, le eziologie si dividono tra patologie acquisite ed ereditarie. Per quanto riguarda le eziologie acquisite, diabete, intolleranza al glucosio e amiloidosi sistemica, sono le eziologie da sospettare per prime, ma la neuropatia delle piccole fibre può corrispondere alle complicanze di un etilismo cronico, a una sindrome di Gougerot-Sjögren, a un lupus eritematoso sistemico, a una sarcoidosi, a una vasculite, a una sindrome paraneoplastica, a un’infezione da HIV, a un’epatite C cronica, a una malattia celiaca, a un’iperlipidemia, a una sindrome di Guillain-Barré o a una neurotossicità farmacologica [40, 44, 45] . Per le eziologie ereditarie, una lesione delle piccole fibre si può riscontrare in caso di amiloidosi familiare (cfr. supra), di neuropatia EMC - Neurologia

ereditaria sensitiva e disautonomica (cfr. supra), di malattia di Fabry, di malattia di Tangier, di atassia di Friedreich (lesione delle grosse fibre nettamente predominante) o di sindrome di Ross [40] . Infine, molto recentemente, è stata descritta una mutazione che interessa i canali sodici in pazienti che presentano una neuropatia delle piccole fibre [46] . Di fronte a un paziente in cui si sospetta una lesione delle piccole fibre, il neurofisiologo clinico è spesso in difficoltà per oggettivare la lesione con i suoi strumenti abituali, che sono l’ENMG e i PES, in quanto queste tecniche non esplorano le fibre poco mielinizzate o non mielinizzate. Senza escludere la diagnosi di neuropatia, egli deve fare ricorso ad altre tecniche, che sono la biopsia cutanea per la valutazione della densità in fibre nervose intraepidermiche e i potenziali evocati nocicettivi [47, 48] .

“ Punti importanti Un paziente che presenta una neuropatia sensitiva deve essere sottoposto a un bilancio particolarmente attento alla ricerca di un’eziologia nei seguenti casi: • neuropatia non lunghezza-dipendente; • atassia; • areflessia generalizzata; • presenza di disturbi trofici; • ENMG demielinizzante; • demielinizzazione molto distale o, al contrario, prossimale; • abolizione/diminuzione grave diffusa dei PAS; • anomalie elettrofisiologiche asimmetriche.

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 Conclusioni Di fronte a numerosi pazienti che esprimono un disturbo sensitivo, una volta confermata la lesione del sistema nervoso periferico, il neurofisiologo clinico deve sapersi fermare su alcune anomalie cliniche e/o elettrofisiologiche che costituiscono delle “bandiere rosse” che impongono un iter diagnostico accurato: neuropatia non lunghezza-dipendente, atassia, areflessia generalizzata, presenza di disturbi trofici, ENMG demielinizzante, demielinizzazione molto distale o, al contrario, prossimale, abolizione/diminuzione grave diffusa dei PAS e anomalie elettrofisiologiche asimmetriche.

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