Osteocondrodisplasias letales

Osteocondrodisplasias letales

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Osteocondrodisplasias letales M. Le Merrer, V. Cormier-Daire Las condrodisplasias letales, relacionadas con anomalías considerables de la estructura del hueso o del cartílago, representan las formas más graves de las enfermedades óseas constitucionales. Su clasificación clínica y molecular es compleja, aunque las imágenes radiológicas orientan el diagnóstico. Estas condrodisplasias, que se sospechan ya en la ecografía morfológica practicada en el primer o segundo trimestre, se consideran letales por la existencia de miembros muy cortos, un cráneo de medidas normales o excesivas y signos de sufrimiento fetal (hidramnios, anasarca, higroma quístico, edema generalizado, disminución de los movimientos fetales). El pronóstico se considera desfavorable, incluso cuando todavía resulta difícil determinar el tipo exacto de condrodisplasia a pesar de las pruebas de imagen complementarias (radiografía del contenido uterino o tomografía computarizada 3D). El estudio fetopatológico con análisis histológico del cartílago y examen radiológico ex utero es fundamental para confirmar el diagnóstico y recomendar un consejo genético. Las osteocondrodisplasias más frecuentes son el enanismo tanatóforo y la osteogénesis imperfecta letal, que en su mayoría obedecen a mutaciones de novo. Algunas condrodisplasias letales más infrecuentes son de tipo autosómico recesivo, como las acondrogénesis de tipo 1 y el síndrome de costillas cortas y polidactilia; pueden ser objeto de estudios genéticos. Es fundamental detectar estas condrodisplasias para controlar mejor los embarazos ulteriores. © 2008 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Condrodisplasia letal; Higroma quístico; Ecografía; Tomografía computarizada 3D; Contenido uterino; Enanismo tanatóforo; Acondrogénesis; Síndrome de costillas cortas y polidactilia; Osteogénesis imperfecta letal; Hipofosfatasia

■ Introducción

Plan ¶ Introducción

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¶ Enanismo tanatóforo

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¶ Acondrogénesis Acondrogénesis de tipo I o de Parenti Fraccaro Acondrogénesis de tipo II

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¶ Síndromes de costillas cortas y polidactilia

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¶ Enanismos letales con platiespondilia

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¶ Atelosteogénesis

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¶ Enanismos letales con transparencia ósea excesiva Osteogénesis imperfecta Hipofosfatasia

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¶ Condrodisplasias letales con aumento de la densidad ósea

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¶ Otras condrodisplasias letales infrecuentes

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Aparato locomotor

Las condrodisplasias letales representan las formas más graves de las enfermedades óseas constitucionales y se relacionan con grandes anomalías de la estructura del hueso o del cartílago. La clasificación clínica resulta a menudo difícil, pero la reciente identificación de un gran número de genes ha llevado a considerar una clasificación molecular. Estos genes pueden estar implicados en la matriz cartilaginosa u ósea, en la proliferación celular o en la diferenciación terminal del condrocito en la zona de crecimiento. La nomenclatura internacional [1] ha recomendado una clasificación molecular de las condrodisplasias. Sin embargo, no todas las afecciones óseas han sido identificadas genéticamente y la clasificación es aún imperfecta. La más útil es una clasificación basada en el aspecto radiológico, que permite confirmar el diagnóstico mediante un estudio genético dirigido. Las condrodisplasias letales se identifican habitualmente con la ecografía morfológica del segundo trimestre, aunque a veces se sospechan en el primer trimestre,

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en asociación con un higroma quístico [2-4]. La exploración ecográfica ha contribuido ampliamente en su descripción y detección precoz. El desarrollo de nuevos criterios semiológicos permite que el ecografista formule el carácter letal de la condrodisplasia, aun cuando todavía no puede precisarse la índole exacta de la afección: • miembros muy cortos (por debajo del 3. er o 1. er percentil), a veces con huesos largos difícilmente individualizables, en contraste con dimensiones craneales normales o excesivas; • los signos de sufrimiento fetal son constantes, más o menos graves y precoces: hidramnios, anasarca, higroma quístico, edema generalizado, disminución de los movimientos fetales, etc.; • pueden asociarse diversas malformaciones viscerales, en especial en lo que se refiere a los síndromes letales con costillas cortas. El pronóstico puede considerarse desfavorable sólo desde el punto de vista ecográfico. El tipo preciso de condrodisplasia se sospecha a veces de entrada por el hallazgo de signos patognomónicos. Las pruebas de imagen complementarias (radiografía del contenido uterino) tienen poco interés debido a la poca edad del feto y su osificación insuficiente. Las técnicas de ecografía 3D son recientes, pero indudablemente interesantes. La irradiación generada por la tomografía computarizada 3D de cortes múltiples sería baja, pero todavía falta evaluarla respecto a su uso de rutina antes del final del segundo trimestre. Estas técnicas proporcionan pocos elementos útiles para la posible decisión de interrumpir el embarazo, ya que la sospecha del carácter letal de la afección ya se formuló en la ecografía estándar [5-7]. El diagnóstico exacto surge a menudo de la placa radiológica post mortem, que siempre debe solicitarse tras la interrupción médica del embarazo o después del parto. El estudio fetopatológico con análisis histológico del cartílago es muy útil para confirmar el diagnóstico y recomendar un consejo genético [8]. La buena práctica exige informar adecuadamente a los padres acerca de la necesidad de efectuar pruebas complementarias, sin las cuales no es posible formular un consejo genético ni recomendar un posible diagnóstico prenatal molecular. Cabe precisar que el alcance del diagnóstico ecográfico que genera las indicaciones de interrupción del embarazo, cada vez más precoces y a veces por aspiración, hace difícil o incluso imposible la identificación exacta de la afección. Ahora bien, hasta hoy sigue siendo el examen radiológico el que orienta el diagnóstico. Incluso así, para que el diagnóstico por imagen de cualquier tipo sea posible, es necesario que el feto esté suficientemente osificado. En este artículo se considerarán las osteocondrodisplasias letales más frecuentes.

■ Enanismo tanatóforo Es la condrodisplasia letal más frecuente (1/40.000) y se identifica a partir de la ecografía por micromelia extrema, macrocefalia (en ocasiones con cráneo en «trébol») y exceso de líquido amniótico. El tórax es angosto y más bien largo, los fémures están a menudo incurvados, los cuerpos vertebrales están aplanados y los dedos son muy cortos. En el examen radiológico, los huesos largos son muy cortos, de extremos irregulares y a veces desflecados. La pelvis tiene forma cuadrada. Los techos acetabulares son horizontales y se observan espolones laterales. Los cuerpos vertebrales están disminuidos de altura, pero con pedículos bien desarrollados que, en la placa anteroposterior, tienen forma de «H». A menudo los fémures están incurvados con forma de

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Figura 1. Enanismo tanatóforo, 25 semanas: cuerpos vertebrales en «H», incurvación femoral.

«auricular telefónico». Las costillas son muy cortas y el tórax más bien largo (Fig. 1). La enfermedad siempre es letal. En caso de diagnóstico un poco tardío, puede confirmarse con el estudio radiológico del contenido uterino. El enanismo tanatóforo casi siempre aparece de forma esporádica, por lo que el consejo genético debe ser tranquilizador. Se produce por mutaciones recientes (de novo, acontecimiento accidental en el caso índex), dominantes y autosómicas del receptor del factor de crecimiento fibroblástico FGFR-3, también incriminado en la acondroplasia o la hipocondroplasia [9]. Se han descrito varias mutaciones, ya sea en el dominio extramembranoso de este receptor o bien en la parte intracelular. Una mutación del segundo dominio tirosina cinasa es causa de un fenotipo singular con cráneo en «trébol» y fémures no incurvados.

■ Acondrogénesis Es un grupo heterogéneo caracterizado por una gran insuficiencia estatural con tronco muy corto y micromelia extrema, tempranamente detectados en la ecografía y a menudo asociados a higroma quístico y exceso de líquido amniótico. Desde el punto de vista radiológico, el signo más característico es el defecto de osificación de los cuerpos vertebrales. Los huesos largos son extremadamente cortos, a veces informes, y las metáfisis son cupuliformes. Las alas ilíacas son hipoplásicas y tienen un borde interno cóncavo. Se distinguen dos formas: I y II.

Acondrogénesis de tipo I o de Parenti Fraccaro Consiste en una anomalía grave de los huesos, que se reducen a esbozos. Los cuerpos vertebrales no están osificados. Aparato locomotor

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Figura 2. Acondrogénesis de tipo Ia: defecto de osificación de los cuerpos vertebrales, fracturas costales, pelvis en «acento circunflejo».

Figura 4. Acondrogénesis de tipo II: cuerpos vertebrales cervicales no osificados, huesos largos cortos, espícula metafisaria, pelvis en «acento circunflejo».

Acondrogénesis de tipo II En la acondrogénesis de tipo II o Langer Saldino, los huesos largos están mejor modelados y las metáfisis sólo son levemente cupuliformes. Los cuerpos vertebrales se individualizan bien pero están osificados de forma insuficiente, sobre todo en la región cervical. Las alas ilíacas son pequeñas y tienen un borde inferior en arco circular. Las ramas isquiopúbicas no están osificadas, ni aun después de la 25.a semana (Fig. 4). Algunas formas son menos graves y han permitido describir la hipocondrogénesis como una forma intermedia de la displasia espondiloepifisaria congénita. En su mayor parte son casos esporádicos vinculados a neomutaciones dominantes. Se han comunicado algunos casos de mosaicos germinales que exigen cierta prudencia respecto al consejo genético tras un primer caso. Se han visto mutaciones de falso sentido o deleciones parciales del gen de la cadena alfa del colágeno de tipo 2 [12].

Figura 3. Acondrogénesis de tipo Ib: cuerpos vertebrales puntiformes pero osificados, huesos largos muy pequeños, pelvis en «acento circunflejo».

Harris y Houston individualizaron el tipo Ia, con costillas finas y fracturas múltiples. La transmisión es recesiva autosómica y hasta hoy no se ha identificado el gen responsable (Fig. 2). En el tipo Ib o tipo Fraccaro, también de transmisión autosómica recesiva, los dedos son muy anómalos (pulgar de autoestopista) y las costillas no están fracturadas. Recientemente se han identificado mutaciones en el gen DTDST, también implicado en la displasia diastrófica [10, 11]. Algunos casos son más moderados y han sido agrupados bajo el término atelosteogénesis de tipo II, cuyas características son: paleta humeral bífida, falanges muy anárquicas y duplicación de la última falange (Fig. 3). Aparato locomotor

■ Síndromes de costillas cortas y polidactilia Este grupo se caracteriza por costillas extremadamente cortas y brevedad de los huesos largos. La característica común es un tórax muy largo y angosto, en general con vértebras normales. Según la morfología de los huesos largos, se distinguen varios tipos, todos transmitidos de modo autosómico recesivo y hasta hoy sin identificación del gen responsable [2]: • el tipo Saldino Noonan (tipo I) se caracteriza por extremidades metafisarias en «pavesa» y pelvis en «tridente»; • el tipo Majewski (tipo II) se caracteriza por una polidactilia pre y postaxial y una hipoplasia de la tibia. También se asocian hendiduras medianas, frenillos bucales y diversas anomalías viscerales: hipoplasia de la epiglotis y la laringe, aplasia renal o displasia quística, malrotación intestinal, arrinencefalia; • el tipo Verma Naumoff (tipo III) (Fig. 5) se caracteriza por pelvis en «tridente» y metáfisis en «cucurucho de helado» o en «plátano pelado». La polidactilia es

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Figura 5. Síndrome de las costillas cortas y la polidactilia de tipo Verma Naumoff: metáfisis cupuliformes, prominencia mediana en «cucurucho de helado» y acetábulo en «tridente». Figura 7. Atelosteogénesis de tipo 1: aspecto desflecado de los extremos distales de los húmeros y fémures, falta de peroné.

mutaciones del colágeno de tipo 2 similares a la acondrogénesis [12], mientras que algunos otros descritos como de tipo Luton en realidad eran mutaciones de FGFR-3 [9] y fenotípicamente parecidos al enanismo tanatóforo. Sin embargo, existen algunas observaciones que no corresponden a estas entidades [2].

■ Atelosteogénesis

Figura 6. Síndrome de las costillas cortas y la polidactilia de tipo Beemer: metáfisis redondeadas, alas ilíacas redondeadas.

inconstante y las malformaciones asociadas son frecuentes: cardíacas, renales, genitales, situs inversus; • el tipo Beemer (tipo IV) (Fig. 6) se caracteriza por la falta de polidactilia y por metáfisis redondeadas. El peroné es corto y los huesos del antebrazo están a menudo incurvados. Las malformaciones asociadas son igualmente frecuentes: anomalías cardíacas, quistes renales, etcétera.

■ Enanismos letales con platiespondilia Este grupo, caracterizado por un gran aplanamiento vertebral, se revela muy heterogéneo. El estudio molecular ha demostrado que algunos casos descritos como una entidad definida de tipo Torrance guardaban relación con

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La atelosteogénesis define un defecto de osificación de algunas piezas del esqueleto. Desde el punto de vista genético es sumamente heterogéneo. Los tipos I y III parecen ser dos formas del mismo espectro, al que además se suman afecciones no letales como el síndrome de Larsen. Se manifiestan por huesos largos de aspecto característico y con extremos desflecados (Fig. 7) [13]. La forma más grave se describe con el nombre de displasia de Boomerang, con fémures de aspecto típico y alas ilíacas de forma triangular. El conjunto de estas afecciones guarda relación con mutaciones de la filamina B [14, 15].

■ Enanismos letales con transparencia ósea excesiva Osteogénesis imperfecta Es una de las causas más frecuente de enanismo letal. También es variable su gravedad, desde las formas extremas identificadas a partir de los 2 meses de embarazo hasta las formas subletales de diagnóstico ecográfico tardío. Los signos que permiten identificarla son las incurvaciones de los huesos largos, la deformabilidad del cráneo y las fracturas múltiples. Aparato locomotor

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Figura 8. A. Osteogénesis imperfecta letal, fracturas costales múltiples. B. Osteogénesis imperfecta grave, deformaciones de los huesos largos.

Estas formas letales corresponden al tipo II de la clasificación de Sillence. Desde el nacimiento se observa una micromelia acentuada con incurvaciones asimétricas de los miembros, a veces con crepitación al movilizarlos. El tórax es angosto. El cráneo es ancho y con un defecto de osificación de la bóveda que favorece su compresión. Desde el punto de vista radiológico, los huesos largos tienen forma achaparrada e irregular y presentan fracturas; la transparencia es excesiva y se encuentran deformados por múltiples callos (Fig. 8). Por el contrario, a veces los huesos largos son muy finos y acintados. Las costillas son a menudo cortas y tienen forma en «bambú», mientras que en otros casos son muy finas. La bóveda del cráneo está poco o nada osificada, sobre todo en la zona occipital. En las formas detectadas precozmente los huesos están deformados y muy poco mineralizados. Por una parte, se distinguen las formas graves y no letales, que se detectan en el transcurso del embarazo por una o más fracturas o deformaciones de los huesos largos, en especial una incurvación de los fémures. En otros casos, la lesión de los huesos largos es menos acentuada, pero existe deformabilidad del cráneo bajo la compresión del transductor ecográfico, lo que indica un defecto de osificación de la calota craneal. En el nacimiento, los huesos wormianos tienen forma de mosaico en la zona parietooccipital. Las costillas son delgadas y allí pueden verse algunas fracturas; debido a éstas, la evolución puede ser grave desde los primeros días. El pronóstico es a menudo difícil de establecer en los primeros meses de vida. El estado general suele ser precario y la estatura final apenas supera los 130 cm o incluso menos. Habitualmente se observan grandes deformaciones del cráneo: ensanchamiento transversal, prominencia occipital posterior e impresión basilar. A la platiespondilia se añaden luego las desviaciones raquídeas, lo que corresponde al tipo III de Sillence. Sin embargo, algunas formas de revelación prenatal son regresivas, con un cuadro clínico y radiológico más moderado: brevedad de los fémures o bien incurvación femoral y/o tibial, fracturas descubiertas in utero o en el momento del nacimiento, presencia de callos óseos o de desprendimientos metafisarios. En cambio, el tronco, los miembros superiores y las vértebras se modifican poco. La osificación del cráneo está poco alterada, pero en Aparato locomotor

general se observan huesos wormianos y no existe dismorfismo facial. La evolución de la fragilidad ósea suele ser bastante favorable, pero el número de fracturas es imprevisible. Estas formas deben distinguirse de las formas letales; su hallazgo durante el embarazo plantea el difícil problema de establecer el pronóstico. Estas variantes de descubrimiento prenatal son a menudo el motivo de una solicitud de interrupción médica del embarazo. Aunque en las formas muy graves y a veces acompañadas por sufrimiento fetal (hidramnios, disminución de los movimientos fetales), la indicación de la interrupción casi no se discute, no sucede lo mismo con las formas regresivas, en las que es posible indicar nuevas modalidades terapéuticas como, por ejemplo, el tratamiento con bifosfonatos. En su mayoría, las osteogénesis imperfectas se producen por mutaciones heterocigóticas y dominantes de una de las cadenas alfa 1 o alfa 2 del colágeno de tipo 1 [13]. Estas mutaciones están ampliamente distribuidas en el conjunto de los dos genes y se localizan, respectivamente, en los cromosomas 17 y 7. Se trata de genes de 52 exones cada uno que codifican dos cadenas proteicas que sufren una maduración antes de integrarse en una triple hélice compuesta por dos cadenas alfa 1 y una cadena alfa 2, en cuyo centro anidan las glicinas. Las mutaciones responsables de las formas graves o letales afectan a menudo una glicina y desestabilizan la hélice. Hay otros mecanismos posibles [16, 17]. Las formas graves y letales son generalmente esporádicas y se relacionan con mutaciones recientes (de novo). Sin embargo, la existencia de recidivas en algunas familias hizo pensar durante mucho tiempo que las formas recesivas autosómicas no eran excepcionales; en realidad, la mayoría de las veces se trata de mosaicos germinales: uno de los padres clínicamente sano es portador de las células mutadas en sus gónadas, lo que explica la recurrencia. La probabilidad de un mosaico se calcula en alrededor del 5% de los casos esporádicos. En este caso, el riesgo de recurrencia es de más o menos 1 cada 2. Sin embargo, en publicaciones recientes se hace referencia a mutaciones de genes que codifican las enzimas de maduración del colágeno de tipo 1, responsable de unos pocos casos de osteogénesis imperfecta.

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Puede mencionarse la fibrocondrogénesis, parecida al enanismo tanatóforo y con una deformación piriforme de los cuerpos vertebrales. Otras asocian fragmentaciones óseas, como la displasia diafisaria moteada o bien la displasia de Greenberg. Esta última es recesiva autosómica y guarda relación con una anomalía del metabolismo del colesterol. Son afecciones muy excepcionales. Junto a ellas, existen numerosos casos mal clasificados y de diagnóstico difícil, con más razón si la interrupción del embarazo es precoz. Sin embargo, algunos tienen características muy particulares [21] pero sólo son conocidos por los especialistas, a quienes puede ser necesario pedir interconsulta: por esto es indispensable hacer placas radiológicas tras la interrupción del embarazo y conservar el material analítico con el fin de precisar, si es necesario, el consejo genético. .

■ Bibliografìa [1] Figura 9. Displasia de Blomstrand, maduración ósea adelantada y densidad excesiva.

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Hipofosfatasia [4] Su expresividad es sumamente variable y puede detectarse durante el embarazo por osificación insuficiente de los huesos del cráneo y, a menudo, de todo el esqueleto, con la diáfisis de los huesos largos visible de forma parcial, costillas filiformes y huesos cortos sin mineralizar. En ocasiones, sólo hay algunos islotes osificados en la base del cráneo, la pelvis o la columna vertebral; el hidramnios es frecuente. En las formas más moderadas, las imágenes de cúpulas metafisarias en cáliz pueden aparecer durante el tercer trimestre. El diagnóstico se confirma por la demostración de mutaciones del gen TNALP en estado homocigótico o doble heterocigótico en estas formas graves, por lo general de transmisión recesiva autosómica [18].

■ Condrodisplasias letales con aumento de la densidad ósea Son sumamente excepcionales pero muy características. La displasia de Blomstrand (Fig. 9) se distingue por la depresión acentuada de la raíz de la nariz y una lengua gruesa protruida, además de una osteosclerosis generalizada y un adelanto considerable de la maduración ósea, incluso de los cartílagos traqueales: la transmisión es autosómica recesiva y obedece a mutaciones inactivadoras del gen PTHR1 (receptor de la hormona paratiroidea) [19]. El síndrome de Raine también es autosómico recesivo. Asocia microcefalia, densificación del esqueleto, exoftalmía e hipertrofia gingival. Se han informado calcificaciones intracraneales y fracturas de los huesos largos. También se ha considerado una anomalía de la biosíntesis del colesterol [20].

■ Otras condrodisplasias letales infrecuentes

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[15] Se han descrito muchas otras condrodisplasias letales. Su diagnóstico preciso es a menudo difícil, sobre todo cuando la interrupción del embarazo es muy precoz.

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M. Le Merrer ([email protected]). V. Cormier-Daire. Département de génétique médicale et Inserm U 39, hôpital Necker-Enfant-Malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Le Merrer M., Cormier-Daire V. Ostéochondrodysplasies létales. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Appareil locomoteur, 14-023-A-10, 2007.

Disponible en www.emc-consulte.com/es Algoritmos

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