Síndrome de Miller-Fisher: hallazgos clínicos, infecciones asociadas y evolución en 8 pacientes

Síndrome de Miller-Fisher: hallazgos clínicos, infecciones asociadas y evolución en 8 pacientes

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NOTA CLÍNICA Síndrome de Miller-Fisher: hallazgos clínicos, infecciones asociadas y evolución en 8 pacientes

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Juan Jesús Rodríguez Uranga, Francisco Delgado López, Emilio Franco Macías, María Bernal Sánchez Arjona, Carlos Martínez Quesada y Alfredo Palomino García Servicio de Neurología. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío. Sevilla. España.

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: El síndrome de Miller-Fisher (SMF) se considera la variante más común del síndrome de Guillain-Barré, y se caracteriza por la tríada clínica oftalmoplejía, ataxia y arreflexia. La afección respiratoria y las recidivas son raras. Normalmente la recuperación es buena sin déficit residuales. El objetivo de este trabajo es describir los hallazgos clínicos, infecciones asociadas y evolución en 8 pacientes con SMF. PACIENTES Y MÉTODO: Entre 1994 y 2003 se estudió a 8 pacientes con SMF. Todos presentaron la tríada clínica característica, sin debilidad importante en los miembros ni otros signos indicativos de afección del sistema nervioso central. RESULTADOS: La proporción de SMF respecto al síndrome de Guillain-Barré en el mismo período fue del 13,1%. Cuatro presentaron serologías positivas para el virus de Epstein-Barr, Salmonella enteritidis, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae. Hubo parálisis facial en el 75%, disfagia en el 75%, anormalidades pupilares en un 37,5% y necesidad de soporte respiratorio en un 37,5%. La determinación de anticuerpos antigangliósidos se realizó en 3 casos (4 episodios), el 50% fue positivo para GQ1b y el 50% para GD1b. En todos los casos había una marcada reducción de la amplitud sensitiva distal y frecuentes signos de degeneración axonal. De los 6 casos tratados con inmunoglobulinas intravenosas, solamente un caso no respondió ni con éstas ni con plasmaféresis. Los 3 pacientes de mayor edad presentaron recidiva y precisaron de soporte ventilatorio. CONCLUSIONES: Se describe la asociación de S. enteritidis y C. pneumoniae con SMF. Los pacientes de mayor edad en nuestra serie sufrieron una progresión más rápida, presentaron degeneración axonal en los estudios electrofisiológicos y precisaron de soporte ventilatorio, de modo que una mayor edad se asoció a peor pronóstico y recidivas. Palabras clave: Complicación respiratoria. Edad avanzada. Recidivas. Anticuerpos antigangliósidos. Síndrome de Miller-Fisher.

Miller-Fisher syndrome: clinical features, associated infections and evolution in 8 cases BACKGROUND AND OBJECTIVE: Miller-Fisher syndrome (MFS) is considered the most common variant of Guillain-Barré syndrome (GBS) and is characterized by the clinical triad of ophthalmoplegia, ataxia and areflexia. Respiratory involvement and relapses are unusual. Patients with MFS usually have a good recovery and no residual deficits. We describe the clinical features, associated infections and evolution in eight patients with MFS. PATIENTS AND METHOD: Eight cases of MFS and sixty-one of GBS were studied between 1994 and 2003. All cases showed the clinical triad of MFS without major limb weakness or other signs suggestive of CNS involvement. RESULTS: The proportion of MFS with repect to GBS during the same period was 13.1%. Four had a positive serology for Epstein-Barr virus, Salmonella enteritidis, Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae. Our cases showed facial palsy (75%), dysphagia (75%), pupillary abnormalities (37.5%) and ventilation support (37.5%). Antiganglioside antibodies, determined in three cases (4 episodes), were positive [GQ1b (50%) and GD1b (50%)]. In all cases, there was a markedly reduced amplitude of the distal sensory as well as frequent axonal degeneneration signs. The oldest three patients relapsed and required ventilation support. CONCLUSIONS: We report for the first time an association between S. enteritidis and C. pneumoniae and SMF. Older patients in our series suffered a faster disease progression with need of ventilation support. We conclude that an older age correlates with poor prognosis and relapses. Key words: Respiratory commitment. Older patients. Relapses. Antiganglioside antibodies. MillerFisher syndrome.

Correspondencia: Dr. J.J. Rodríguez Uranga. Manuel Siurot, s/n. 41071 Sevilla. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 28-3-2003; aceptado para su publicación el 4-11-2003. 41

El síndrome de Miller-Fisher (SMF) es la variante clínica más frecuente del síndrome de Guillain-Barré (SGB), constituyendo el 5%1 de éstos en los países occidentales y hasta un 19% en los asiáticos2. La instauración del cuadro es habitualmente aguda, en horas o en días, con la tríada clínica clásica de oftalmoplejía parcial o completa, ataxia sensitiva y arreflexia. Es menos frecuente la presentación de parestesias distales, ligera paresia proximal en los miembros y afectación de otros pares craneales, particularmente blefaroptosis y debilidad facial periférica2 que ocasionalmente progresan a la forma clásica de SGB. Se han asociado anomalías de la musculatura ocular intrínseca al SMF3. Es excepcional la complicación con insuficiencia respiratoria, pero cuando ésta se presenta asociada a paresia en los miembros se interpreta como solapamiento entre SMF y SGB . En el 72% de los casos de SMF existe un precedente infeccioso respiratorio y en segundo lugar gastroentérico, que se ha relacionado, entre otros, con Campylobacter jejuni, Haemophilus influenzae4, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, varicela zoster, Staphylococcus aureus, virus de la inmunodeficiencia humana, Coxiella burnetii, Streptococcus pyogenes y Mycoplasma pneumoniae2. En cuanto al diagnóstico, se describe la existencia en suero de títulos elevados de anticuerpos antigangliósidos anti-GQ1b tipo IgG analizados mediante ensayo enzimático de inmunoabsorción (ELISA) y cromatografía en capa fina, que no suelen aparecer en el SGB, excepto en los casos que asocian oftalmoplejía5. La presencia de estos anticuerpos descrita por primera vez por Chiba et al6, es útil no sólo para confirmar la sospecha diagnóstica, sino para el diagnóstico diferencial con encefalitis, ictus y enfermedad inflamatoria de tronco cerebral. En la serie de Gallardo et al7, se describe la asociación del SMF con anticuerpos anti-GQ1b en el 97,3% que tenían un pico al inicio de la clínica y una disminución hasta desaparecer en 4-5 semanas, coincidiendo con la recuperación del paciente. Alrededor de un 50% presenta también anticuerpos contra otros gangliósidos, como GD3, GD1b o GT1b. Med Clin (Barc) 2004;122(6):223-6

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Al igual que en el SGB, la disociación albuminocitológica en el líquido cefalorraquídeo y la disminución o ausencia de la amplitud de los potenciales de acción sensitivos distales en el estudio electroneurofisiológico8 apoyan el diagnóstico; éstos pueden ser normales en los primeros días de evolución y aparecer sólo en estudios seriados. El tratamiento con inmunoglobulinas y plasmaféresis parece acelerar la recuperación9. Los primeros signos de mejoría clínica suelen evidenciarse a las 2-5 semanas del inicio de los síntomas, habitualmente la fase de recuperación se prolonga durante 4-6 meses y el pronóstico es relativamente benigno1,2. En este trabajo describimos las manifestaciones clínicas, los estudios complementarios, las infecciones asociadas, el tratamiento y la evolución de 8 casos diagnosticados en nuestro centro en los últimos años. Pacientes y método Se incluyó respectivamente en el estudio a los pacientes ingresados en el Servicio de Neurología del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla, con el diagnóstico de SMF y SGB entre los años 1994 y 2003. El grupo de estudio consistió en los pacientes diagnosticados de SMF según los criterios diagnósticos de Asbury y Cornblath10 para SGB, incluyéndose no sólo los que presentaban la tríada característica, sino también los que tenían paresia facial uni o bilateral, disfagia, disminución de la sensibilidad vibratoria en los miembros inferiores y/o tetraparesia proximal ligera. Se excluyó a 2 pacientes con tetraparesia moderada-grave, así como los casos sin ataxia importante. Se registraron la edad, el sexo, la estación de presentación, la presencia de infección asociada, la infección documentada serológicamente, las manifestaciones clínicas, el estudio del líquido cefalorraquídeo, el estudio electroneurofisiológico según los criterios

de Hadden et al12, potenciales evocados somestésicos, anticuerpos antigangliósidos mediante ELISA, días de hospitalización, tiempo requerido para la recuperación, tratamientos administrados y recidiva.

Resultados Se diagnosticaron 61 casos de SGB y 8 de SMF, que constituyen el 13,1% de los casos. La edad estuvo comprendida entre 29 y 71 años, con una edad media de 55. Todos los pacientes eran varones. La presentación siempre tuvo lugar en los meses comprendidos entre enero y junio. Se asoció un cuadro infeccioso previo a la instauración de la clínica neurológica en 5 pacientes (62,5%). En 2 casos hubo faringitis, en uno, cuadro seudogripal, en otro, neumonía y en el quinto, una gastroenteritis. Microbiológicamente se documentó infección previa en 4 casos: C. pneumoniae en un caso de faringitis, M. pneumoniae en un caso coincidente con neumonía (caso publicado), S. enteritidis en un caso coincidente con gastroenteritis e infección reciente por virus de Epstein-Barr en un caso sin claro foco infeccioso (tabla 1). Además de la clínica característica, presente en todos los pacientes, 6 presentaron blefaroptosis bilateral (75%) y también en 6 casos se documentó afección de pares craneales bajos (75%), con parálisis del velo y disfagia, 2 casos necesitaron la colocación de una sonda nasogástrica (25%). En 3 pacientes se documentó anisocoria con hiporreactividad pupilar (37,5%). Tres casos presentaron tetraparesia proximal ligera, y otros 3 (37,5%), insuficiencia respiratoria con necesidad de

ingreso en la unidad de cuidados intensivos e intubación endotraqueal. Se obtuvo al menos una muestra de líquido cefalorraquídeo en todos los pacientes, 5 de los cuales presentaron disociación albuminocitológica, y hubo pleocitosis de 6 y 8 células en 2 de los casos. La muestra de líquido cefalorraquídeo en los pacientes en los que fue negativa para disociación se extrajo en los días 4, 6 y 8 de evolución. En los 8 pacientes se realizó electroneurografía, tomando como referencia los criterios electrodiagnósticos de los subtipos de SGB de Hadden et al11. En 5 casos el estudio fue patológico (realizado en 2 de ellos en la primera semana de evolución y en 3 casos de forma posterior), y normal o no concluyente en los restantes 3 casos, en los que se realizó en los primeros 10 días de evolución. Los 5 casos que se interpretaron como patológicos presentaban disminución o ausencia de la amplitud de los potenciales de acción sensitivos distales, estando la velocidad de conducción motora conservada y la amplitud del potencial evocado motor disminuida en 4 de ellos, y disminuida la velocidad de conducción motora en uno; es decir, axonal en el 80% y desmielinizante en el 20%. En los 3 casos que sufrieron recurrencia de SMF, se constató disociación albuminocitológica. El estudio electroneurofisiológico mostró disminución de la amplitud de los potenciales de acción sensitivos en 2 y ausencia de éstos en un caso; las velocidades de conducción estaban conservadas (tabla 2). Los potenciales evocados somestésicos, que se realizaron en 4 de los 8 casos, fue-

TABLA 1 Epidemiología, diagnóstico, tratamiento y evolución del primer episodio Edad Casos (años) Sexo

Estación

Infección documentada

Precedente

1

29

V

Primavera Faringitis

2

33

V

Primavera Faringitis

3

55

V

Invierno

4

60

V

5

62

V

6

64

V

7

66

V

8

71

V

IOT

EMG-ENG

Chlamydia No Normal pneumoniae – No Normal

Neumonía Mycoplasma No Ausencia de pneumoniae potenciales sensitivos. Desmielinizante Primavera Gastroen- Salmonella Sí Ausencia de teritis enteritidis potenciales sensitivos. Axonal Invierno No Virus de No Ausencia de presentó Epstein-Barr potenciales sensitivos. Axonal Invierno No – Sí Normal presentó Invierno Cuadro – No Ausencia de seudopotenciales gripal sensitivos. Axonal Invierno No – Sí Disminución de presentó potenciales sensitivos. Axonal

DisociaAnticuerpos ción en antigangliósidos LCR

No

Anti-GQ1b

Sí Sí

Eran pregangliósidos* No se realizó



PES

Tratamiento

Normales

IG i.v.

No se realizó

Sintomático

Días de Recupehospita- ración lización (semanas)

16

10

Recidiva

No

14

12

No

Respuestas IG i.v. disminuidas asimétricas

28

12

No

Anti-GD1b

Normales

IG i.v.

24

15





Eran pregangliósidos*

No se realizó

Sintomático

15

10

No

No

No se realizó

Normales

IG i.v.

58

16



No

Eran pregangliósidos*

No se realizó

Sintomático

15

24

No



No se realizó

No se realizó

IG i.v.

60

20

Sí (fallecido)

V: varón; IOT: intubación orotraqueal; EMG: electromiografía; ENG: electroneurografía; LCR: líquido cefalorraquídeo; IG i.v.: inmunoglobulinas por vía intravenosa PES: potenciales evocados somestésicos. *Se refiere a la época en que no se conocía la relación de los anticuerpos antigangliósidos.

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ron normales en 3. En uno las respuestas somestésicas se evocaron con formas degradadas y latencias alargadas asimétricamente; estaban más afectadas las de la región parietal izquierda (tabla 1). Sólo en 4 de los 11 episodios, incluidas las recidivas, se realizó un estudio de anticuerpos antigangliósido que fue positivo en los 3 pacientes en quienes se realizó (100%) durante el primer mes de evolución, 2 para GQ1b (66,6%) y uno para GD1b (33,3%), que también se positivizó en la recidiva. El anti-GQ1b de tipo IgG se negativizó en el caso 1 en el control realizado a los 45 días (tablas 1 y 2). En 4 pacientes se realizó una resonancia magnética craneal, sin que existiera captación en el troncoencéfalo ni en los pares craneales oculomotores en ningún caso. Cinco pacientes (3 de ellos con compromiso respiratorio) se trataron con inmunoglobulinas intravenosas durante 5 días, con buena evolución. Sólo el paciente número 8 (tabla 1), en el segundo episodio sufrido, se trató primero con inmunoglobulinas intravenosas y posteriormente con plasmaféresis, sin que hubiera respuesta, y desarrolló parálisis facial bilateral completa tras la realización de ésta. No hubo fallecimientos durante el primer episodio. La estancia media hospitalaria fue de 27,8 días y los pacientes mejoraron progresivamente hasta quedar asintomáticos en un período de 6 meses, excepto por la presencia de arreflexia miotática residual en 3 casos y de parálisis facial en otro, asociada a abolición de vibratoria en los miembros inferiores. El tiempo requerido para recuperarse osciló entre 10 y 24 semanas. En 3 pacientes –casos 4, 6 y 8– hubo recidivas del SMF (tabla 2), a los 13, 3 y 9 meses, respectivamente. Todos ellos ha-

bían sido tratados en el episodio inicial con inmunoglobulinas. Éstos eran los pacientes que habían tenido afectación inicial más grave, con compromiso respiratorio. En 2 de ellos la recidiva fue más leve, sin afectación de la musculatura respiratoria, y en uno volvió a producirse un fallo respiratorio con necesidad de ingreso en la unidad de cuidados intensivos e intubación. Discusión Con la limitación que supone el hecho de que éste sea un estudio retrospectivo, 2 aspectos llaman la atención: en primer lugar, ha habido un neto predominio masculino (100%) en los casos registrados en nuestra institución en los últimos años en relación con la serie de Berlit y Rakicky12 (proporción de varones:mujeres, 2:1), y en segundo lugar, en todos los pacientes la enfermedad comenzó en la primera mitad del año, hechos compartidos con los casos de Mori et al2. Encontramos una prevalencia algo mayor (13,1%) a la descrita en series previas, en pacientes occidentales (5-10%1,2,13). Varios hechos clínicos son destacables en esta revisión de casos de SMF. En primer lugar, como también se ha descrito en otras series, parece relativamente frecuente que, al margen de la tríada clásica, puedan existir otros síntomas-signos neurológicos en el SMF. Destacamos como frecuentes la debilidad facial periférica (75%) y la afectación de pares craneales bajos (75%), que se presentan con mayor frecuencia que en la serie de Mori et al2. Por otra parte, 3 de 8 pacientes, un 37,5%, presentaron dificultad respiratoria con necesidad de ingreso en la unidad de cuidados intensi-

vos e intubación endotraqueal, descrita en pocos casos de SMF, que apareció en relación, con solapamiento o no, con el SGB1,8,13. Una última observación de interés es que los 3 pacientes con enfermedad inicial complicada con afección respiratoria presentaron meses más tarde una recidiva, en un caso con curso fatal y en el otro recuperación incompleta a los 6 meses. En este sentido, cabe plantear que pudiera existir en el SMF una asociación entre edad avanzada, formas clínicas iniciales graves, recidivas y secuelas, relación conocida en el SGB, en contra de lo descrito en otras series2. Ante la presencia de insuficiencia respiratoria en un paciente con sospecha de SMF es fundamental descartar que se trate de un SGB con oftalmoplejía, lo que resulta difícil por la inespecificidad de las pruebas diagnósticas y por tratarse de un diagnóstico fundamentalmente clínico. Los 3 pacientes que presentaron insuficiencia respiratoria, además del cuadro clínico característico, asociaron tetraparesia proximal ligera durante su curso, que podríamos interpretar como solapamiento con el SGB o no, al estar descrita en sí misma en el SMF1. Sólo en uno de estos 3 casos el anti-GQ1b fue positivo en uno de los episodios, lo cual apoya el diagnóstico, y en otro fue positivo el anti-GD1b tipo IgG, que no ayuda por sí mismo, al estar descrito en ambas entidades14-16. El hallazgo de anti-GD1b en los 2 episodios sufridos por un mismo paciente lleva a plantear su asociación con formas más graves y recidivantes. Serían necesarios estudios más amplios para poder afirmarlo. En el tercer caso de recidiva (caso 6) sólo la clínica orientó al diagnóstico, al no realizarse la determinación de anticuerpos

TABLA 2 Casos en los que recidivó el síndrome de Miller-Fisher: necesidad de ventilación mecánica, tratamiento, diagnóstico y evolución Edad

Clínica

Diagnóstico

VM Tratamiento

Evolución

Recidiva (meses)

Caso 4

60

Tríada Disociación a-c Disfagia Anti-GD1b Disartria ENG axonal Ptosis Tetraparesia proximal



IG i.v.

Parálisis facial residual

13

Caso 6

64

Tríada No se realizó Sí Disfagia estudio de Ptosis anticuerpos Tetraparesia antigangliósido proximal

IG i.v.

Recuperación completa

Caso 8

71

Tríada Disociación a-c Sí Disfagia ENG axonal Disartria No se realizó Ptosis estudio de Tetraparesia anticuerpos proximal antigangliósido

IG i.v.

Arreflexia residual

Clínica

Diagnóstico

VM

Tratamiento

Tríada Disfagia Tetraparesia proximal

Disociación a-c Anti-GD1b ENG axonal

No IG i.v.

3

Tríada

No Sintomático

9

Tríada Disfagia Disartria Tetraparesia proximal Parálisis facial durante la plasmaféresis

Disociación a-c ENG patológico No se realizó estudio de anticuerpos antigangliósido Disociación a-c Anti-GQ1b ENG axonal



Evolución

Parálisis facial residual Sensibilidad vibratoria abolida en miembros inferiores Recuperación completa

IG i.v. Fallecimiento Plasmaféresis por sepsis

Recidiva: se entiende como tal el tiempo desde la recuperación completa; VM: ventilación mecánica; IG i.v.: inmunoglobulinas no específicas por vía intravenosa; tríada: oftalmoparesia, ataxia, arreflexia; disociación a-c: disociación albuminocitológica en el líquido cefalorraquídeo; ENG: electroneurografía; GQ1b: anticuerpo contra el gangliósido GQ1b; GD1b: anticuerpo contra el gangliósido GD1b.

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antigangliósidos; el diagnóstico se vio apoyado por la disociación albuminocitológica en el segundo episodio y los hallazgos en el estudio electroneurofisiológico. Encontramos un precedente infeccioso en 5 de 8 pacientes (6,5%) y documentamos serológicamente infección asociada en 4 de 8 (50%), siendo la primera vez que se relaciona S. enteritidis y C. pneumoniae con SMF. Destacamos que en 2 casos el proceso infeccioso se solapó con la clínica neurológica, de manera que la ataxia, la oftalmoplejía y la arreflexia coincidieron con la fiebre y la gastroenteritis en un caso, y con la fiebre y la neumonía en otro, lo que se describe de forma aislada en la bibliografía revisada. Estos hallazgos nos inducen a plantear que infecciones de mayor gravedad pueden desencadenar de forma más temprana el cuadro neurológico17. Aunque en algún caso previo se han descrito lesiones de características desmielinizantes agudas en el troncoencéfalo y captación de gadolinio en nervios oculomotores, que apuntan a un origen central en el SMF, no evidenciamos lesiones en los 4 casos en los que se realizó resonancia magnética de cráneo18-20. El estudio electroneurofisiológico mostró hallazgos de polineuropatía más axonal y sensitiva, excepto en uno de los casos. Es conocido el peor pronóstico de las formas axonales2, que también se demuestra en este estudio. Se trató con inmunoglobulinas a los pacientes con afección clínica más grave, particularmente aquellos con disfunción bulbar. Una presentación clínica más benigna puede explicar la menor duración de la estancia hospitalaria de los pacientes a los que sólo se les aplicó tratamiento sintomático. Sin embargo, al valorar el número de semanas necesarias para alcanzar una recuperación completa, se observa que las diferencias entre los 2 grupos fueron menos llamativas, con una mayoría de pacientes que alcanzaron esta recuperación en un período de 2 a 6 meses, hecho que puede atribuirse a un efecto beneficioso del tratamiento inicial con inmunoglobulinas o a la evolución espontánea hacia la curación del síndrome. Menos experiencia se tiene con la plasmaféresis, que queda reservada para los pacientes sin respuesta a las inmunoglobulinas, como en el segundo episodio sufrido por el caso 8, que tampoco tuvo respuesta a aquélla. Durante la realización de la plasmaféresis se presentó una parálisis facial periférica bilateral, descrita por Chida et al21 en 2 casos y por Mori et al2. El tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas, a pesar de no estar exento de posibles efectos secundarios, es más cómodo, y por ello más disponible en cualquier situación de urgencia.

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En nuestra serie observamos que los casos que no respondieron a las inmunoglobulinas tampoco lo hicieron tras plasmaféresis, pero este hallazgo es poco valorable por el pequeño tamaño muestral, teniendo en cuenta la amplia experiencia con plasmaféresis en otros centros22. Cabe resaltar la baja frecuencia de recurrencias en la bibliografía revisada23-27, que en esta serie fue del 37,5%. Los casos citados en la bibliografía correspondían a pacientes relativamente jóvenes, en los que la recurrencia se produjo muchos años tras el episodio inicial. Nuestros casos, todos mayores y con un primer episodio más grave, podrían orientar hacia una presentación más temprana de la recurrencia. Estas evidencias parecen contradecir la idea previa sobre la relativa benignidad en el curso clínico del SMF. En conclusión, los resultados de la serie de pacientes referidos permite describir la asociación del SMF con la infección por C. pneumoniae y por S. enteritidis. La coincidencia en el tiempo del cuadro infeccioso y neurológico nos lleva a pensar que cuadros infecciosos más graves pueden actuar como potenciador o facilitador de la respuesta autoinmunitaria. Es de destacar la alta frecuencia de insuficiencia respiratoria y su relación con una mayor edad y con posterior recidiva, así como los hallazgos de polineuropatía con preferente afección axonal y sensitiva y su relación con un peor pronóstico. Se ha observado además una asociación de anti-GD1b con formas recidivantes. Por otra parte, el tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas en formas moderadas-graves acelera la recuperación, aunque no evita las recidivas. Es preciso resaltar por último el pronóstico no siempre benigno, como se describe, en personas de mayor edad, por los riesgos de problemas respiratorios y recidivas.

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