Sindrome demenziale: diagnosi e gestione

Sindrome demenziale: diagnosi e gestione

¶ I – 5-0745 Sindrome demenziale: diagnosi e gestione M. Paulin, F. Pasquier La prevalenza delle demenze aumenta con l’invecchiamento della popolazio...

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Sindrome demenziale: diagnosi e gestione M. Paulin, F. Pasquier La prevalenza delle demenze aumenta con l’invecchiamento della popolazione ed è in costante aumento su scala mondiale. Una sindrome demenziale si definisce come un disturbo delle funzioni cognitive che evolve per alcuni mesi la cui gravità provoca una ripercussione sulla vita quotidiana del paziente. La sua valutazione comporta come minimo un colloquio con il paziente e con le persone a lui vicine, un esame clinico, una valutazione delle funzioni cognitive, una valutazione ematica e una diagnostica per immagini cerebrale. La causa più frequente delle sindromi demenziali è la malattia di Alzheimer, che colpisce il 20% dei soggetti oltre i 75 anni. Essa è caratterizzata da un disturbo mnesico in primo piano, ad aggravamento progressivo, associato a un’alterazione delle funzioni strumentali, esecutive, del ragionamento e del giudizio. Possono comparire disturbi psicocomportamentali con l’evoluzione della malattia. La demenza a corpi di Lewy (che associa una sindrome parkinsoniana e allucinazioni) e la demenza vascolare (caratterizzata da una disfunzione sotto-cortico-frontale e da disturbi comportamentali precoci) sono altre eziologie frequenti della sindrome demenziale. Queste diverse patologie sono spesso associate, particolarmente nei soggetti più anziani, rendendo difficile la diagnosi eziologica. La gestione pluridisciplinare delle demenze include trattamenti farmacologici (inibitori dell’acetilcolinesterasi e memantina per la malattia d’Alzheimer e la demenza a corpi di Lewy; trattamenti farmacologici dei disturbi psicocomportamentali), degli interventi non farmacologici (fisioterapia, ortofonia ecc.) e l’attivazione di ausili sociali per permettere la permanenza a casa dei pazienti e risparmiare i collaboratori. Attualmente, il miglioramento delle conoscenze sui meccanismi fisiopatologici della malattia di Alzheimer permette di sviluppare nuove prospettive terapeutiche a scopo curativo. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Demenza; Disturbi cognitivi; Malattia di Alzheimer; Demenza a corpi di Lewy; Demenza vascolare; Gestione medico-psico-sociale

Struttura dell’articolo ¶ Introduzione

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¶ Definizione di una sindrome demenziale

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¶ Diagnosi di una sindrome demenziale Anamnesi di un paziente affetto da disturbi cognitivi Valutazione globale delle funzioni cognitive Valutazione delle conseguenze dei disturbi cognitivi sulla vita quotidiana Ricerca di disturbi timici e comportamentali Esame clinico Esami di laboratorio Problema del prelievo cerebrale Diagnosi eziologica

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Trattato di Medicina Akos

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¶ Gestione medico-psico-sociale Trattamenti farmacologici specifici Inibitori dell’acetilcolinesterasi Trattamenti delle patologie associate Trattamenti dei disturbi psicocomportamentali «Primum non nocere»: i farmaci da evitare nelle demenze Interventi non farmacologici Nuove prospettive terapeutiche nella malattia di Alzheimer

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¶ Conclusioni

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■ Introduzione La prevalenza della demenza in Francia è stimata al 17,8% nella popolazione oltre i 75 anni. Su scala mondiale, questo valore raddoppia ogni 20 anni e colpirebbe 81,1 milioni di abitanti nel 2040. Questo aumento si spiega con il prolungamento della speranza di vita, il miglioramento della gestione medicosociale e il prolungamento della sopravvivenza dei pazienti dementi. Attualmente, quasi il 50% delle persone oltre gli 85 anni presenterebbe una sindrome demenziale [1-3]. Si stima che il numero di pazienti dementi al di sotto dei 65 anni sia pari a circa 32 000 in Francia [4].

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In questi ultimi 10 anni lo sviluppo di nuovi strumenti ha permesso di ridurre il ritardo nella diagnosi, di approfondire le conoscenze fisiopatologiche e di sviluppare nuove strategie terapeutiche nel campo delle demenze. Se la diagnosi e la gestione di queste patologie richiedono la collaborazione di numerosi professionisti sanitari, il medico curante resta il perno del coordinamento delle cure e l’attore principale dello screening dei disturbi cognitivi.

■ Definizione di una sindrome demenziale Una sindrome demenziale è un disturbo della memoria e dell’ideazione, abbastanza rilevante da ripercuotersi sulla vita quotidiana, associato a un altro disturbo delle funzioni cognitive (linguaggio, prassie, gnosie, funzioni esecutive) e che dura da almeno 6 mesi (criteri del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM] IV-TR, Tabella 1) [5]. Alcuni disturbi del comportamento si possono associare fin dall’inizio o in un secondo tempo oppure in alcuni casi possono precedere i disturbi cognitivi. La perdita di autonomia che caratterizza la nozione di demenza non è necessariamente grave all’esordio della malattia e può rimanere moderata durante i primi anni di evoluzione, ritardando a volte la diagnosi. Essa significa che il paziente deve essere aiutato o supervisionato nella vita quotidiana, almeno per le attività elaborate che egli in precedenza realizzava da solo. In assenza di perdita dell’autonomia, si parla di disturbi cognitivi leggeri (Mild Cognitive Impairment [MCI]). I disturbi cognitivi leggeri corrispondono a un’entità eterogenea,

Tabella 1. Criteri diagnostici di demenza del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) IV [5]. A. Comparsa di deficit cognitivi multipli, come dimostrano al tempo stesso: 1- Un’alterazione della memoria (alterazione della capacità di apprendere delle nuove informazioni o di ricordare le informazioni apprese precedentemente) 2- Una (o più) delle seguenti alterazioni cognitive: a) afasia (alterazione del linguaggio) b) aprassia (alterazione della capacità di realizzare un’attività motoria nonostante funzioni motorie intatte)

caratterizzata dal declino cognitivo di uno o parecchi campi (fasico, prassico, gnosico, esecutivo) con un’efficacia cognitiva globale preservata. Essi possono essere legati a diverse patologie (degenerative, cerebrovascolari, metaboliche o psichiatriche) e avere evoluzioni diverse: aggravamento verso una demenza, stabilizzazione e, perfino, miglioramento.

■ Diagnosi di una sindrome demenziale La diagnosi di una sindrome demenziale è clinica. Essa si basa su un insieme di elementi raccolti durante una valutazione medica che comporta: • la raccolta dell’anamnesi dal paziente, completata da quella di un testimone affidabile; • una valutazione globale delle funzioni cognitive; • una valutazione funzionale che determini la ripercussione dei disturbi cognitivi sulla vita quotidiana; • la ricerca di disturbi timici e comportamentali associati ai disturbi cognitivi; • un esame clinico. Questa valutazione è completata in un secondo tempo da una valutazione neuropsicologica e da una diagnostica per immagini cerebrale che permettono di orientare la diagnosi eziologica.



Punto importante

Valutazione clinica iniziale Può essere eseguita da ogni professionista sanitario e deve essere proposta: • a ogni persona che lamenta una modificazione recente della sua cognizione o in cui le persone vicine notano la comparsa o l’aggravamento di disturbi cognitivi o psicocomportamentali, non spiegati da una patologia psichiatrica identificata; • a ogni paziente che si presenta a visita o che viene ricoverato per una patologia che rivela un declino cognitivo come la comparsa di una sindrome confusionale.

c) agnosia (impossibilità di riconoscere o identificare oggetti o visi malgrado funzioni sensoriali intatte) d) perturbazione delle funzioni esecutive (fare dei progetti, organizzare, ordinare nel tempo, avere un pensiero astratto). B. I deficit cognitivi dei criteri Al e A2 sono entrambi all’origine di un’alterazione significativa della funzione sociale o professionale e rappresentano un declino significativo rispetto al livello di funzionamento precedente. C. Evidenziazione, in base alla storia della malattia, all’esame fisico o agli esami di laboratorio, del fatto che l’alterazione sia la conseguenza fisiologica diretta di una delle patologie mediche generali che compaiono nel seguente elenco: - dovuta alla malattia legata al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) - dovuta a un trauma cranico - dovuta al morbo di Parkinson - dovuta alla malattia di Huntington - dovuta alla malattia di Pick - dovuta alla malattia di Creutzfeldt-Jakob - dovuta ad altre patologie mediche generali - dovuta a una causa non specifica. D. I deficit non compaiono in modo esclusivo nel corso dell’evoluzione di una confusione mentale.

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Attualmente, benché lo screening di un declino cognitivo non sia raccomandato nella popolazione generale, ogni lamentela cognitiva deve essere presa in considerazione. In effetti, ogni paziente che presenta una lamentela cognitiva ha un rischio maggiore di evolvere verso una demenza. La comparsa di disturbi cognitivi, in particolare mnesici, nel soggetto anziano non deve essere considerata un’evoluzione normale delle funzioni cognitive.



Punti essenziali

Modificazioni delle funzioni cognitive che possono verificarsi nell’invecchiamento normale • Lentezza di apprendimento. • Difficoltà di evocazione dei nomi propri. • Difficoltà in condizioni di doppio compito. • Rallentamento del trattamento dell’informazione. Queste difficoltà non provocano mai ripercussioni sulla vita quotidiana. Trattato di Medicina Akos

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MMS

MMS « anormale »

MMS normale

Test delle cinque parole

Normale

Disorientamento, Disturbi mnesici

Disturbo ansioso generalizzato?

Anormale

Fluenze

Disturbi attenzionali

Altri test No

Normali

Anomali

Follow-up

Figura 1.

Visita specialistica

Trattare

Follow-up

Algoritmo decisionale. Condotta da tenere al momento di una prima valutazione cognitiva. MMS: Mini Mental Status.

Questa valutazione medica iniziale permette, se necessario, di indirizzare precocemente il paziente verso una visita della memoria specialistica, per stabilire una chiara diagnosi eziologica e iniziare una gestione terapeutica e medicosociale. Questo tipo di valutazione cognitiva è raccomandato all’ingresso e durante il soggiorno in una struttura di assistenza per persone anziane non autosufficienti.

Anamnesi di un paziente affetto da disturbi cognitivi La raccolta dell’anamnesi deve essere eseguita, se possibile e con l’accordo del paziente, in presenza di un testimone attendibile, poiché il paziente può avere solo una consapevolezza parziale dei suoi disturbi. L’anamnesi permette di precisare i primi sintomi (disturbi cognitivi o comportamentali), la loro epoca e modalità di esordio (improvviso, progressivo e insidioso) e la loro evoluzione (peggioramento progressivo, scalare o fluttuante, stabilizzazione e miglioramento). Ogni funzione cognitiva deve essere esplorata ricercando: • disturbi della memoria dei fatti antichi e recenti; • disturbi dell’orientamento temporospaziale; • difficoltà di organizzazione e di pianificazione e dei disturbi del giudizio o del pensiero astratto che caratterizzano i disturbi disesecutivi; • disturbi del linguaggio (mancanza di parola, parafrasie, disturbi della comprensione); • difficoltà a realizzare dei gesti della vita quotidiana in assenza di un handicap motorio che fanno ipotizzare disturbi prassici; • difficoltà a riconoscere o individuare le persone o gli oggetti che corrispondono a disturbi gnosici. Questa anamnesi deve essere completata da: • i dati anagrafici del paziente: età, occupazione, livello di studio, modo di vita (in coppia o in famiglia, solo, isolato o meno); • i suoi precedenti personali, ricercando, in particolare, fattori di rischio cardiovascolare, altre malattie neurologiche (accidente vascolare cerebrale, trauma cranico grave, epilessia), patologie sistemiche (tipo distiroidismo, insufficienza renale, epatica ecc.) e precedenti psichiatrici; Trattato di Medicina Akos

Ricercare altre cause



• i suoi precedenti familiari: patologie neurologiche, psichiatriche e disturbi cognitivi, realizzando un albero genealogico. La raccolta dell’anamnesi deve inoltre ricercare l’assunzione di farmaci, di alcol o di sostanze tossiche che possono partecipare alla genesi dei disturbi cognitivi. La ripercussione dei disturbi sulla vita quotidiana è ricercata con l’aiuto di diverse scale (cfr. infra). Qualsiasi modificazione delle attività della vita quotidiana rispetto allo stato anteriore deve essere presa in considerazione.

Valutazione globale delle funzioni cognitive Si raccomanda di eseguire almeno una valutazione globale standardizzata con l’aiuto del Mini Mental Status Examination (MMSE) nella sua versione consensuale stabilita dal Groupe de recherche et d’évaluation des outils cognitifs (GRECO). Si deve tenere conto dell’età, del livello socioeducativo e di ogni altro fattore (deficit sensoriale, disturbo della vigilanza ecc.) che può interferire con il risultato. Non esiste alcun consenso riguardo agli altri test cognitivi da utilizzare; essi possono, in particolare, essere orientati in funzione del disturbo espresso dal paziente e comprendono: la prova del ricordo delle cinque parole di Dubois (per la memoria episodica verbale), le fluenze verbali (per le funzioni esecutive), il disegno dell’orologio (per le prassie costruttive), delle prove di denominazione delle immagini (per il linguaggio) ecc. Una strategia diagnostica è proposta nella Figura 1.

Valutazione delle conseguenze dei disturbi cognitivi sulla vita quotidiana La ripercussione dei disturbi cognitivi sulle attività della vita quotidiana può essere apprezzata in maniera rapida attraverso la scala semplificata Instrumental Activities of Daily Living (IADL) che comporta quattro elementi: l’utilizzo del telefono, l’utilizzo dei trasporti, l’assunzione dei farmaci e la gestione delle spese. La necessità di un aiuto a causa di disturbi cognitivi per almeno una di queste attività testimonia una ripercussione significativa dei disturbi sulla vita quotidiana. Si possono citare altre scale come l’activities of Daily Living (ADL) o la Disability Assessment for Dementia (DAD).

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Ricerca di disturbi timici e comportamentali I disturbi del comportamento sono definiti come i segni e i sintomi di distorsione di percezione, di contenuto del pensiero, di umore o di comportamento che compaiono nel corso delle sindromi demenziali. Possono essere in rapporto a disfunzioni neurobiologiche direttamente legate alla demenza, essere dovuti a una patologia somatica sovrapposta o a una causa iatrogena oppure essere una manifestazione reattiva alla consapevolezza della malattia, all’ambiente o a difficoltà relazionali con le persone dell’ambiente. Essi possono manifestarsi con: • modificazioni della personalità come la comparsa di un’apatia, di un disinteresse per le attività abituali, di un’indifferenza affettiva, di un’iperemotività, di una disinibizione e di un’irritabilità; • un’agitazione fisica o verbale e un’instabilità psicomotoria che sono spesso rivelatrici di una patologia somatica sovrapposta che bisogna ricercare; • disturbi del comportamento alimentare (anoressia, iperfagia, appetito per i dolciumi), disturbi sessuali, disturbi dei comportamenti sfinterici (incontinenza urinaria e poi fecale negli stadi evoluti) e dei disturbi del sonno (ipersonnolenza diurna, incubi, agitazione motoria nel sonno paradosso ecc.); • disturbi psicotici: idee deliranti (il più delle volte interpretative), allucinazioni (il più delle volte visive), convinzione che il coniuge è un impostore ecc. Questi disturbi psicotici sono predittivi di un declino cognitivo più rapido. Alcune scale come il Neuropsychiatric Inventory (NPI) [6] e la scala di disfunzione frontale (SDF) possono essere utilizzate per la valutazione dei disturbi comportamentali. I disturbi comportamentali sono spesso fonte di conflitti con le persone vicine, perfino di maltrattamenti, e possono essere all’origine di un’istituzionalizzazione. Essi devono essere sistematicamente ricercati ed essere oggetto di una gestione specifica, farmacologica o meno (cfr. infra). Una depressione (criteri DSM IV-TR) può accompagnare o inaugurare una sindrome demenziale. Una sindrome depressiva di rivelazione tardiva deve far sistematicamente ricercare disturbi cognitivi incipienti, soprattutto se si tratta del primo episodio e se la paziente non ha altri precedenti psichiatrici. La sindrome depressiva completa è rara in occasione delle demenze, e la depressione maggiore è eccezionale. All’inizio dell’evoluzione la depressione è spesso in rapporto con la coscienza del declino cognitivo e poi sarebbe in seguito legata alle disfunzioni neurobiologiche specifiche della demenza.

Esame clinico L’esame clinico deve valutare lo stato generale, cardiovascolare e respiratorio, la presenza di deficit sensoriali e la stabilità posturale. Esso deve comportare un esame neurologico alla ricerca di deficit focali e segni piramidali (a favore di una demenza vascolare), di segni extrapiramidali (nella malattia a corpi di Lewy e nella demenza parkinsoniana), della reinsorgenza di riflessi arcaici (malattia di Alzheimer [MA] evoluta o demenza vascolare) e delle mioclonie (frequenti nella malattia di Creutzfeldt-Jakob e negli stadi molto evoluti di MA).

Esami di laboratorio La diagnosi eziologica delle demenze si basa su un insieme di elementi clinici e laboratoristici. Gli esami diagnostici da richiedere in prima intenzione in una sindrome demenziale sono una valutazione laboratoristica e una diagnostica per immagini cerebrale, che sono completate da altre indagini (valutazione neuropsicologica, se necessario diagnostica per immagini cerebrale funzionale, puntura lombare ecc.).

Valutazione neuropsicologica specialistica Questa valutazione è, il più delle volte, realizzata nel quadro di una visita specialistica sulla memoria. Comporta una valutazione dettagliata della memoria (in particolare della memoria

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episodica verbale), delle funzioni esecutive, dell’attenzione, delle funzioni strumentali (linguaggio, prassie, gnosie, funzioni visuocostruttive, calcolo), del giudizio e del ragionamento. Essa permette di determinare il profilo neuropsicologico del paziente e di orientare la diagnosi eziologica e di valutare l’evoluzione dei disturbi nel corso del follow-up.

Esami di laboratorio Alcuni esami di laboratorio sono da realizzare in modo sistematico nel quadro di una valutazione della demenza. Hanno per obiettivo quello di ricercare una causa curabile dei disturbi cognitivi o di diagnosticare una comorbilità.



Punti importanti

Esami di laboratorio di prima intenzione da realizzare nel quadro di una valutazione della demenza • Emocromo. • Ionogramma ematico con calcemia. • Glicemia a digiuno. • Albuminemia. • Dosaggio dell’urea e della creatinina ematiche. • Dosaggio del TSH. Il dosaggio delle vitamine B1 , B6 e B12 e dei folati, la funzionalità epatica e la sierologia per sifilide e virus dell’immunodeficienza umana e della malattia di Lyme sono da prescrivere in funzione del contesto.

Diagnostica per immagini cerebrale Ogni sindrome demenziale deve essere sottoposta a indagini di diagnostica per immagini cerebrale per non rischiare di misconoscere una causa curabile di demenza (per esempio, processo espansivo intracranico, idrocefalo cronico dell’adulto) e per orientare la diagnosi eziologica. L’esame di elezione è la risonanza magnetica (RM) con sequenze T1 (in particolare T1 coronale per valutare il volume ippocampico), T2, T2* (per ricercare dei microsanguinamenti) e FLAIR (per evidenziare meglio le anomalie della sostanza bianca). Una TC cerebrale può essere realizzata in caso di controindicazioni alla RM o in caso di disturbi cognitivi gravi (MMS ≤ 15), che non permettono di realizzare la RM in buone condizioni. Alcuni esami di diagnostica per immagini funzionale, come la tomoscintigrafia a emissione monofotonica (TEMP), la scintigrafia di perfusione o il Dat-Scan, possono essere richiesti in alcuni casi. La TEMP permette di apportare degli elementi diagnostici per alcune patologie neurodegenerative come la MA, la demenza a corpi di Lewy (DCL), la demenza frontotemporale e le atrofie focali. Il Dat-Scan permette di evidenziare un deficit dopaminergico nello striato, presente nella DCL e nel morbo di Parkinson. È normale nella MA.

Puntura lombare L’esecuzione di una puntura lombare può essere necessaria in due casi: • in caso di presentazione clinica atipica che fa sospettare un’eziologia infiammatoria, infettiva e paraneoplastica o in caso di evoluzione rapida alla ricerca, in particolare, di una malattia da prioni; • per realizzare un dosaggio dei bioindicatori di una patologia neurodegenerativa nel liquor cefalorachidiano (LCR): proteine Tubulin Associated Unit (TAU) totali, fosfo-TAU e Ab42. L’associazione di un aumento delle proteine TAU totali e fosfo-TAU con la diminuzione della proteina Ab42 permette di Trattato di Medicina Akos

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affermare la presenza di lesioni cerebrali di tipo MA con sensibilità e specificità superiori all’80% [7]. Lo sviluppo di questo strumento diagnostico ha lo scopo di contribuire alla diagnosi precoce, in uno stadio predemenziale, della MA al fine di proporre una gestione terapeutica efficace a questo stadio e di quantificare l’efficacia dei trattamenti realizzati. Questo esame può attualmente essere ipotizzato nella pratica corrente nella MA. Non deve essere interpretato da solo, ma si integra agli elementi clinici e agli altri risultati di laboratorio. Il dosaggio di questi bioindicatori non trova attualmente alcuna applicazione nella diagnosi delle altre demenze. Infine, questo gesto è ben tollerato nel soggetto anziano e può essere realizzato nella maggior parte dei casi in ambulatorio, tenuto conto della bassa prevalenza degli effetti indesiderabili quali la sindrome post-puntura lombare.

Studio genetico Le forme monogeniche della MA, a trasmissione autosomica dominante, sono rare. Esse rappresentano meno dell’1% dei casi e iniziano, il più delle volte, prima dei 65 anni. La ricerca di una delle tre mutazioni note (sui geni APP, PS1 e PS2) è proposta nei pazienti giovani, che hanno almeno un antecedente di primo grado di MA esordita prima dei 65 anni, o in caso di storia familiare che fa sospettare una trasmissione autosomica dominante. Questa nozione sottolinea l’importanza di realizzare un albero genealogico davanti a ogni sindrome demenziale al fine di ricercare la presenza di disturbi cognitivi familiari e, in caso di necessità, di precisare l’età di inizio dei disturbi. Questa ricerca è particolarmente importante in caso di demenza del soggetto giovane (prima dei 60 anni).

Problema del prelievo cerebrale L’esame anatomopatologico cerebrale rimane, ad oggi, il solo modo di formulare una diagnosi eziologica di certezza di una sindrome demenziale. Nel corso della malattia i pazienti e i loro familiari devono essere informati della possibilità di conferma diagnostica dopo il decesso e della procedura di esecuzione da parte di uno specialista che assicura il follow-up. Si tratta, da una parte, di un diritto nei confronti delle famiglie che disporranno dei risultati al termine della procedura se lo desiderano; dall’altra, in caso di antecedenti familiari che fanno sospettare una trasmissione ereditaria, il raggiungimento di una diagnosi certa è particolarmente importante perché permette di orientare eventuali esami genetici. Infine, il prelievo cerebrale permette di progredire nella diagnosi delle sindromi demenziali (in particolare nelle forme atipiche o quando si intrecciano diverse eziologie), realizzando correlazioni anatomocliniche. Questo iter è possibile grazie alla collaborazione di tutti gli specialisti che intervengono nel corso della gestione, in particolare quella dei medici generici, che sono spesso i primi avvertiti del decesso del paziente.

Diagnosi eziologica Le principali eziologie delle demenze degenerative e non degenerative sono illustrate nella Figura 2. L’associazione di diverse eziologie (per esempio, di una MA e di lesioni vascolari cerebrali) è frequente, specialmente nelle persone più anziane.

Malattia di Alzheimer La MA è la causa più frequente di demenza degenerativa e rappresenta circa il 70% delle eziologie nei soggetti oltre i 65 anni. In Francia il numero di pazienti affetti da MA è stimato pari a 600 000, con 150 000 nuovi casi ogni anno. L’incidenza aumenta con l’età, in particolare oltre i 70 anni. Le forme sporadiche sono le più frequenti e iniziano tipicamente dopo i 65 anni, mentre le forme familiari autosomiche dominanti esordiscono generalmente prima dei 60 anni. Queste Trattato di Medicina Akos

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forme sono rare e rappresentano solo l’1% dei casi di MA. Si conoscono attualmente tre mutazioni: una mutazione sul gene Amyloid Protein Precursor (APP) che codifica il peptide amiloide b (23% dei casi in Francia), una mutazione sul gene della presenilina 1 (PS1, 66% dei casi) e una sul gene della presenilina 2 (PS2, 11% dei casi). I fattori di rischio di MA attualmente riconosciuti sono principalmente l’età, il sesso femminile, i fattori di rischio vascolare (in particolare l’ipertensione arteriosa) e l’allele epsilon 4 dell’apolipoproteina E. Sul piano anatomopatologico le lesioni caratteristiche della MA associano placche amiloidi, corrispondenti a depositi extracellulari di peptide b-amiloide, e degenerazioni neurofibrillari che corrispondono a inclusioni intraneuronali di proteine TAU abnormemente fosforilate. La presenza in numero elevato di queste lesioni permette di confermare la diagnosi di certezza di MA. Il loro sviluppo inizia molto precocemente nell’evoluzione della malattia, circa 20 anni prima di conoscere i primi segni clinici, da cui l’interesse di sviluppare strumenti diagnostici precoci e trattamenti nella fase predemenziale. Clinicamente, la MA si manifesta con disturbi cognitivi a esordio progressivo che iniziano con disturbi della memoria episodica verbale, un disorientamento temporospaziale, disturbi attenzionali e disesecutivi e disturbi del linguaggio tipo mancanza di parola. Questi disturbi evolvono progressivamente verso una sindrome afaso-aprasso-agnosica a cui si associano disturbi psicocomportamentali e una riduzione dell’autonomia. I criteri diagnostici attualmente utilizzati sono quelli del DSM IV-TR o del NINCDS-ADRDA. Tuttavia, questi criteri sono privi di specificità. Sono stati proposti nuovi criteri che includono la diagnostica per immagini cerebrale e il dosaggio dei bioindicatori nel LCR, in particolare per la ricerca clinica, che devono essere validati [8]. La diagnostica per immagini cerebrale della MA è caratterizzata da un’atrofia corticale globale predominante nelle regioni ippocampali e parietali. Alla SPECT si osserva classicamente un ipoafflusso a livello dei carrefour. Il dosaggio dei bioindicatori nel LCR mostra le anomalie già descritte (cfr. supra).

Demenza a corpi di Lewy La DCL è la seconda causa di demenza degenerativa dopo la MA. Rappresenta il 10-15% delle demenze ed è caratterizzata da inclusioni intraneuronali di a-sinucleina chiamate «corpi di Lewy», localizzate nella corteccia. Queste lesioni sono molto spesso associate a lesioni di MA (70% dei casi). Sul piano clinico la DCL è caratterizzata da disturbi cognitivi fluttuanti che predominano sulle funzioni esecutive e spaziali, da allucinazioni precoci (il più delle volte visive) e da una sindrome parkinsoniana. Sono spesso associati altri segni clinici quali, per esempio, disturbi del comportamento nel sonno paradosso (agitazione notturna tipo «sogni vissuti»), incubi, cadute a ripetizione, malesseri con perdita di conoscenza, una sindrome depressiva (che può essere la modalità di ingresso nella malattia) e una sensibilità maggiore ai neurolettici che controindica l’utilizzo di queste molecole in questa malattia. Questi sintomi fanno parte dei criteri diagnostici consensuali della DCL di Mc Keith et al. [9] utilizzati nella pratica. Sul piano della diagnostica, la DCL è caratterizzata da un’atrofia meno grave che nella MA e da una bassa gittata nelle aree associative posteriori della corteccia occipitale e frontale alla TEMP. Al Dat-Scan si osserva un deficit dopaminergico dello striato.

Degenerazioni lobari frontotemporali Le degenerazioni lobari frontotemporali sono demenze degenerative del soggetto giovane che esordiscono in media tra i 50 e i 55 anni. Esse comportano tre forme: la demenza frontotemporale, l’afasia primaria progressiva e la demenza semantica. La demenza frontotemporale si caratterizza per disturbi comportamentali inaugurali (apatia, disinibizione) ai quali si associano, in secondo piano, i disturbi cognitivi. Il disorientamento spaziale e i disturbi prassici e gnosici sono abitualmente

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Demenze

Non Degenerative

Degenerative

• Malattia di Alzheimer • Demenza a corpi di Lewy • Demenza frontotemporale • Degenerazione corticobasale • Atrofie focali • Demenza parkinsoniana • Malattia di Huntington • Malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica

Demenza Vascolare

Idrocefalo Cronico

Cause Infettive

Cause Tossiche

• Encefalite erpetica • Encefalite da HIV • LEMP • Encefalite tubercolare • Malattia di Lyme • Sifilide terziaria

Cause metaboliche

• Ipo- e iperparatiroidismo • Distiroidismo • Malattia di Biermer

Cause sistemiche

• Lupus • Sarcoidosi • Gougerot-Sjögren • Malattia di Whipple

• Origine alcolica • Origine farmacologica (metotrexate)

Cause tumorali

• Tumore frontale e temporale • Encefalite limbica • Encefalite postradioterapica

Cause traumatiche

• ESD cronico • Trauma cranico

Figura 2. Principali eziologie delle demenze degenerative e non degenerative. ESD: ematoma subdurale; LEMP: leucoencefalopatia multifocale progressiva; HIV: virus dell’immunodeficienza umana.

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assenti e le funzioni della memoria sono relativamente preservate. La preponderanza dei disturbi comportamentali è spesso all’origine di un errore diagnostico o di un orientamento errato verso una gestione psichiatrica. Questa patologia si caratterizza, alla diagnostica per immagini, per un’atrofia corticale progressiva dei lobi frontali e temporali che rispetta le regioni posteriori (gradiente anteroposteriore), associata, alla TEMP, a un’ipofissazione omogenea nello stesso territorio. Contrariamente alla MA, è spesso presente una componente genetica, con circa il 40% di forme ereditarie. Si conoscono attualmente diverse mutazioni, di cui due situate sul cromosoma 17 (gene della progranulina e della Microtubule-Associated Protein TAU [MAPT]) [10].

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L’afasia progressiva primaria è un disturbo del linguaggio ad aggravamento progressivo caratterizzato da una mancanza di parola e da scarse prestazioni ai test cognitivi a causa di disturbi fasici che contrastano con un’autonomia relativamente conservata. Si accompagna a un’atrofia focale dell’insula alla RM. La demenza semantica corrisponde a una perdita del significato delle parole e a una perdita del riconoscimento dei visi o degli oggetti e si associa a un’atrofia bilaterale, predominante a sinistra, dei poli temporali alla RM.

Altre demenze degenerative Le altre demenze degenerative comprendono patologie rare quali la degenerazione corticobasale (che associa, in particolare, un disturbo del movimento e una sindrome parkinsoniana Trattato di Medicina Akos

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asimmetrica), la paralisi sopranucleare progressiva (associazione di una sindrome frontale, di disturbi posturali e dell’oculomotricità), la malattia di Huntington (triade clinica che associa movimenti involontari, disturbi psichiatrici e disturbi cognitivi, a trasmissione autosomica dominante) e la malattia di Creutzfeldt-Jakob (demenza rapidamente progressiva associata a disturbi neurologici, dovuta all’accumulo nel tessuto cerebrale di proteina prione, di origine sporadica nell’80% dei casi).

Demenza vascolare

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La demenza vascolare si definisce per un’alterazione del funzionamento cognitivo la cui causa è attribuita a delle lesioni cerebrovascolari. È la seconda causa di demenza nei soggetti anziani, rappresentando il 15-20% delle sindromi demenziali nei paesi occidentali. Più che la demenza per infarti corticali molteplici, la demenza vascolare ischemica sottocorticale può porre dei problemi diagnostici differenziali. Essa è caratterizzata da disturbi della memoria meno gravi che nella MA (tradizionalmente migliorati dalla presenza di indizi), da una sindrome disesecutiva e da un rallentamento del trattamento dell’informazione. I disturbi comportamentali sono frequenti, con una labilità emotiva, un’irritabilità e un’apatia. L’esordio può corrispondere alla comparsa o al peggioramento improvviso di disturbi cognitivi nel decorso di un accidente vascolare cerebrale (AVC) costituito, regressivo o transitorio. L’evoluzione classica è a sbalzi. Tuttavia, possono esistere forme più progressive in assenza di una storia clinica di AVC che rendono più difficile la diagnosi. I criteri diagnostici raccomandati sono quelli del NINDS-AIREN di demenza vascolare probabile o possibile o quelli del DSM IV-TR. La diagnosi è rinforzata dalla presenza di segni neurologici focali all’esame clinico (deficit sensitivomotorio, segno di Babinski ecc.) e di fattori di rischio vascolare. La presenza di lesioni vascolari significative alla diagnostica per immagini morfologica è indipensabile per confermare la diagnosi (AVC territoriali di grandi dimensioni, AVC che colpiscono una regione strategica per le funzioni cognitive, lacune multiple, lesioni della sostanza bianca periventricolari, diffuse ed estese). L’evidenziazione di queste lesioni richiede la realizzazione di un bilancio cardiovascolare alla ricerca di un’eziologia: elettrocardiogramma, ecografia cardiaca e Doppler dei tronchi sovraortici, Holter pressorio ecc. La gestione di queste demenze consiste in un controllo rigoroso dei fattori di rischio cardiovascolare. L’associazione tra lesioni cerebrovascolari e lesioni degenerative tipo MA è frequente, soprattutto nei soggetti anziani. Si parla allora di «demenza mista». Tuttavia, la parte rispettiva dei due processi patologici è spesso difficile da valutare.

Inibitori dell’acetilcolinesterasi Essi sono indicati nel trattamento sintomatico della MA, della demenza parkinsoniana e della malattia a corpi di Lewy. Hanno lo scopo di ridurre la rapidità del declino cognitivo e possono anche migliorare alcuni disturbi comportamentali quali l’apatia o i fenomeni allucinatori [11]. Tre molecole hanno attualmente l’autorizzazione all’immissione in commercio negli stadi da leggeri a moderatamente gravi (MMS tra 10 e 26): il donezepil, la rivastigmina e la galantamina. La prescrizione iniziale e il rinnovo annuale sono riservati a neurologi, psichiatri e geriatri. Prima di iniziare il trattamento occorre assicurarsi dell’assenza di bradicardie o di disturbi della conduzione cardiaca. Gli effetti indesiderati più frequenti sono gli effetti colinergici digestivi, in genere transitori, al momento dell’inizio o di un aumento della terapia e devono essere trattati in maniera sintomatica. Una valutazione della tollerabilità da parte del medico prescrittore o del medico curante è raccomandata dopo 1 mese di trattamento. In caso di intolleranza o di impossibilità di raggiungere le dosi massime raccomandate è possibile sostituire un inibitore dell’acetilcolinesterasi con un altro o con la memantina. La sospensione dei trattamenti deve essere presa in considerazione solo in caso di intolleranza persistente malgrado l’adattamento terapeutico e può essere discussa nello stadio molto grave quando l’interazione del paziente con le persone vicine non è più evidente [12].

Memantina È indicata nelle forme da moderate a gravi (MMS tra 3 e 19) [13]. Può essere instaurata da sola o in associazione con gli inibitori dell’acetilcolinesterasi, di cui rinforza l’azione sul declino cognitivo e sui disturbi psicocomportamentali [14].



Punto importante

Valutazione dei trattamenti specifici della malattia di Alzheimer Nel 2007 la Commissione della trasparenza della Haute Autorité de santé ha rivalutato i trattamenti specifici della malattia di Alzheimer concludendo per un servizio medico reso importante grazie ai loro effetti su alcuni sintomi cognitivi e non cognitivi e al loro ruolo strutturante nella gestione della MA [13].

Idrocefalo cronico L’idrocefalo cronico è caratterizzato da un triade clinica che associa disturbi della deambulazione, disturbi sfinterici e una sindrome demenziale con sindrome frontale. La diagnostica per immagini cerebrale mostra una dilatazione tetraventricolare e anomalie di segnale periventricolari che corrispondono al riassorbimento transependimale del LCR. Esso è, il più delle volte, di origine idiopatica, ma si deve sempre escludere un ostacolo sulle vie di deflusso del LCR mediante la diagnostica per immagini. Il trattamento medico consiste in punture lombari evacuative associate a trattamenti farmacologici tipo acetazolamide. Il trattamento chirurgico è la derivazione ventricolo-peritoneale o la ventricolo-cisternostomia.

■ Gestione medico-psico-sociale Trattamenti farmacologici specifici Le terapie attualmente sul mercato nella MA sono trattamenti sintomatici. Si tratta degli inibitori dell’acetilcolinesterasi e di un antiglutammato, la memantina. Trattato di Medicina Akos

Trattamenti delle patologie associate Il trattamento dei fattori di rischio cardiovascolare è raccomandato, in particolare per ipertensione arteriosa, diabete e dislipidemia, qualunque sia il tipo di demenza. È indispensabile prevenire e trattare tutte le patologie croniche associate il cui scompenso potrebbe indurre una sindrome confusionale. Sono anche necessari la correzione dei deficit sensoriali e il controllo dello stato nutrizionale.

Trattamenti dei disturbi psicocomportamentali Ogni sintomo psicocomportamentale deve in primo luogo essere analizzato per ricercare una causa favorente organica (dolore, disturbo digestivo, infezione ecc.), ambientale (modificazione o inadeguatezza dell’ambiente, esaurimento del caregiver) o iatrogena (trattamento anticolinergico, neurolettico ecc.). Si possono incontrare o possono associarsi diverse situazioni.

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I – 5-0745 ¶ Sindrome demenziale: diagnosi e gestione

Agitazione Un sedativo può essere prescritto nella fase acuta per poter esaminare il paziente e realizzare esami diagnostici al fine di proteggere tanto lui quanto le persone vicine in caso di comportamento pericoloso. In questo caso si preferiscono il meprobamato o le benzodiazepine a emivita breve (oxazepam), ma non devono essere proseguiti a lungo termine. Se l’agitazione o l’aggressività persistono nonostante il trattamento della causa favorente, può essere prescritto un trattamento a lungo termine con un inibitore del reuptake della serotonina (IRS) a piccole dosi.

Ansia cronica o sindrome depressiva Gli IRS tipo citalopram, paroxetina e sertralina sono preferiti in virtù del loro scarso effetto sedativo e della loro assenza di azione anticolinergica.

Sintomi psicotici Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi possono essere efficaci, specialmente nella demenza a corpi di Lewy. I neurolettici classici sono poco efficaci e mal tollerati nei pazienti dementi a causa del loro effetto deleterio sulle funzioni cognitive, del rischio importante di cadute, di disturbi della deglutizione e di fecaloma e del loro effetto proconvulsivante; non sono indicati nelle demenze. Gli antipsicotici di ultima generazione (clozapina, olanzapina, risperidone) possono essere proposti in caso di sintomi psicotici gravi che provocano un’ansia o un’agitazione grave che mette in pericolo il paziente e le persone a lui vicine. La loro prescrizione deve essere di breve durata, alla dose minima efficace, e le loro indicazioni devono essere rivalutate molto regolarmente. Nei pazienti che presentano una MA o una DCL gli antipsicotici possono essere prescritti solo a quelli già trattati con inibitori dell’acetilcolinesterasi o in caso di intolleranza o di controindicazioni a questi ultimi.

Disturbi del sonno Gli ipnotici non benzodiazepinici tipo zolpidem o zopiclone sono da privilegiare. I disturbi del comportamento motorio nel sonno paradosso possono essere trattati con piccole dosi di clonazepam.

«Primum non nocere»: i farmaci da evitare nelle demenze Numerosi trattamenti sono suscettibili di aggravare i disturbi cognitivi e comportamentali o di favorire le comorbilità legate alla sindrome demenziale, come le cadute. Essi sono da ricercare sistematicamente davanti alla comparsa di una sindrome confusionale.

Interventi non farmacologici Differenti tipi Sono proposti diversi tipi di interventi non farmacologici. Attualmente, nessuno di essi ha fornito la prova della sua efficacia a causa delle difficoltà metodologiche. Un protocollo multicentrico di valutazione di tre terapie non farmacologiche nella MA è attualmente in corso di studio (studio ETNA 3). Una gestione ortofonica può essere proposta a vari stadi della malattia allo scopo di mantenere le capacità di comunicazione del paziente con le persone vicine. Essa può essere proposta in diversi tipi di demenza, ma è raccomandata soprattutto quando i disturbi del linguaggio sono in primo piano, come nella demenza semantica o nell’afasia progressiva primaria. Questo tipo di gestione è utile anche in caso di disturbi della deglutizione. Le terapie basate sulla cognizione (stimolazione cognitiva, riabilitazione cognitiva), le terapie psicosociali (terapia con

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▲ Avvertimento Trattamenti che aggravano i disturbi cognitivi e favoriscono le sindromi confusionali • Neurolettici «classici». • Benzodiazepine a emivita lunga. • Oppiacei. • Antidepressivi triciclici. • Terapie anticolinergiche. • Antipertensivi centrali. • Corticosteroidi. • Alcuni farmaci antiulcera. • Chinidina. • Fenotiazidici.

evocazione del passato e per empatia) o le terapie basate sull’ambiente (rieducazione all’orientamento) devono essere praticate da professionisti (psicologi, logopedisti, psicomotricisti) e devono integrarsi nel quadro di un progetto di cura. L’esercizio fisico, in particolare la marcia, potrebbe avere un effetto benefico su alcune funzioni cognitive e sui disturbi dell’umore, del sonno e del comportamento (in particolare l’agitazione). Inoltre, esso permette di mantenere le capacità fisiche e di prevenire il rischio di cadute ed è raccomandato nella prevenzione dei fattori di rischio cardiovascolari. La fisioterapia motoria può essere consigliata in caso di disturbi dell’equilibrio e di disturbi della deambulazione, in particolare in caso di sindrome parkinsoniana associata. Le gestioni basate sulla stimolazione sensoriale (musicoterapia, luminoterapia ecc.) sembrano avere un effetto benefico essenzialmente a breve termine.

Informazione medicosociale Un’informazione sulla malattia, la sua gestione e le possibilità di ausili sociali devono sistematicamente essere fornite ai caregiver. La mancanza di informazione sulla malattia e l’isolamento del caregiver sono fattori di rischio di esaurimento e di maltrattamenti. La fornitura tempestiva di ausili al domicilio, il ricorso a strutture di accoglienza di giorno o di alloggio temporaneo permettono di prevenire queste condizioni di crisi e di evitare i ricoveri in urgenza dei pazienti dementi per motivi di ordine sociale. I caregiver possono essere informati e aiutati nel loro iter dagli infermieri coordinatori di reti, dai Centres locaux d’information et de coordination (CLIC) e dalle associazioni familiari. Nel quadro del piano Alzheimer 20082012 queste funzioni sono centralizzate all’interno di Maisons pour l’autonomie et l’intégration des malades Alzheimer (CAIA) per facilitare l’accesso all’informazione. Queste disposizioni riguardano anche le altre demenze [NdR: in Francia]. Infine, anche se l’ingresso in un istituto non è un processo ineluttabile con il progredire della malattia, esso va affrontato in maniera anticipata con il paziente e le persone a lui vicine per preparare gradualmente questo cambiamento di vita se la permanenza al domicilio si rivela impossibile.

Follow-up Il follow-up di un paziente che presenta una sindrome demenziale da parte di un medico specialista è raccomandato almeno tutti gli anni ed è necessario un follow-up ravvicinato da parte del medico curante almeno ogni 3 mesi per valutare lo stato generale del paziente, le sue comorbilità, l’osservanza, la tollerabilità e l’efficacia dei trattamenti.

Nuove prospettive terapeutiche nella malattia di Alzheimer Numerosi studi terapeutici sono attualmente in corso, allo scopo di sviluppare dei trattamenti curativi e preventivi della Trattato di Medicina Akos

Sindrome demenziale: diagnosi e gestione ¶ I – 5-0745

γ secretasi

β secretasi

(1)

(1)

Proteina Aβ

APP

Ossidazione (6)

Iperfosforilazione della TAU (4) Eccitotossicità

Aggregazione Aβ (2)

Placche amiloidi (3)

Infiammazione

Degenerazione neurofibrillare

Morte neuronale (5)

Deficit colinergico Figura 3. Modello fisiopatologico della malattia di Alzheimer: cascata amiloide e diverse prospettive terapeutiche (1-6). .

MA. Lo sviluppo di queste molecole è basato sul modello fisiopatologico della cascata amiloide presentato nella Figura 3 [15]. I trattamenti attualmente allo studio hanno come bersaglio la tappe della cascata amiloide. Schematicamente, si distinguono: • i trattamenti «antiamiloide», che mirano a ridurre la produzione del peptide Ab (inibitori delle c e b secretasi (1) [16]), a inibire la sua aggregazione in placche amiloidi (2) o a degradare le placche amiloidi già formate (immunoterapia passiva o attiva contro il peptide Ab) (3). Il tentativo di un primo vaccino anti-Ab42 umano nel 2001 ha dovuto essere interrotto a causa della comparsa di diversi casi di encefalite vaccinica [17]. Un nuovo studio di vaccino a base di peptidi ridotti è recentemente iniziato in Francia. Sono anche in corso studi di immunoterapia passiva mediante anticorpi monoclonali; • i trattamenti «anti-TAU»: inibitori delle chinasi (che intervengono nella fosforilazione della proteina TAU) e fosfatasi che permettono una defosforilazione della proteina TAU, con studi attualmente in corso su modelli animali (4) [18]. Sono in studio altri trattamenti di tipo neuroprotettivo (5) o antiossidante (6), così come altre classi di trattamenti sintomatici. La partecipazione a uno studio terapeutico, indispensabile per far recedere al più presto le conseguenze di questa malattia, può apportare un beneficio al paziente, come alle persone a lui vicine e merita di essere proposta.

■ Conclusioni La prevalenza delle sindromi demenziali è in costante aumento. La valutazione di ogni disturbo della memoria permette uno screening e una gestione pluridisciplinare precoce delle sindromi demenziali, evitando le situazioni di crisi per il paziente e per le persone a lui vicine. Infine, la gestione allo stadio iniziale della MA è indispensabile per lo sviluppo di nuovi trattamenti a scopo curativo. Trattato di Medicina Akos

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Per saperne di più www.has-sante.fr/portail/jcms/c_668822/ www.has-sante.fr/portail/jcms/c_594403/

M. Paulin, Chef de clinique assistant en neurologie ([email protected]). F. Pasquier, Professeur des Universités, praticien hospitalier, responsable de pôle de neurologie. Centre mémoire de ressources et de recherche, EA 2691, CHRU, 59037 Lille, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Paulin M., Pasquier F. Sindrome demenziale: diagnosi e gestione. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Trattato di Medicina Akos, 5-0745, 2010.

Disponibile su www.em-consulte.com/it Algoritmi decisionali

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