Sindrome paraneoplastica e oto-rino-laringoiatria

Sindrome paraneoplastica e oto-rino-laringoiatria

 I – 20-948-A-10 Sindrome paraneoplastica e oto-rino-laringoiatria C. Beauvillain de Montreuil, A. Rouger Le sindromi paraneoplastiche sono relativ...

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Sindrome paraneoplastica e oto-rino-laringoiatria C. Beauvillain de Montreuil, A. Rouger Le sindromi paraneoplastiche sono relativamente rare nello sviluppo dei tumori maligni delle vie aerodigestive superiori. Si tratta di manifestazioni cliniche, radiologiche e/o biologiche che non sono direttamente correlate al tumore o alle sue metastasi. I progressi della biologia hanno permesso di individuare un certo numero di mediatori secreti dal tumore e che agiscono sull’organo bersaglio, responsabile delle manifestazioni di queste sindromi. Le manifestazioni dermatologiche e, soprattutto, l’acrocheratosi di Bazex sono, insieme ad alcune sindromi endocrine, le più frequenti di queste sindromi paraneoplastiche, che possono anche avere manifestazioni neurologiche, oculari, osteoarticolari ed ematologiche. Queste sindromi paraneoplastiche pongono problemi diagnostici soprattutto quando sono indicative di cancro, di cui possono precedere i sintomi di diversi mesi. Si verificano più frequentemente in pazienti con lesioni da carcinoma polmonare a piccole cellule, ma possono anche apparire in tutti i tipi di cancro e, in particolare, nei carcinomi epidermoidi o a cellule squamose. © 2016 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Sindrome paraneoplastica; Tumore della laringe; Tumore dell’ipofaringe; Tumori delle vie aerodigestive superiori

Struttura dell’articolo ■ ■





Introduzione

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Sindromi endocrine paraneoplastiche Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) o sindrome di Schwartz-Bartter Sindrome da carcinoide Sindrome di Cushing paraneoplastica Ipercalcemia Ipoglicemia paraneoplastica Acromegalia paraneoplastica Altre sindromi paraneoplastiche endocrine

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Sindromi paraneoplastiche neurologiche (SNP) Sindrome miastenica di Lambert-Eaton Degenerazione cerebellare paraneoplastica (DCP) Encefalomieloneurite paraneoplastica Encefalite limbica Sindrome opsoclono-mioclono

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Volume 15 > n◦ 2 > giugno 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1639-870X(16)77596-9

Degenerazione retinica (sindrome ‘‘cancer associated retinopathy’’ [CAR] e sindrome ‘‘melanoma associated retinopathy’’ [MAR])

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Sindromi paraneoplastiche ematologiche Sindrome paraneoplastica e trombosi Anemie Altre manifestazioni ematologiche

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Sindromi paraneoplastiche osteoarticolari e reumatologiche Osteoartropatia ipertrofica Poliartrite paraneoplastica Pseudomorbo di Still paraneoplastico Osteomalacia paraneoplastica Polimiosite

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Altre sindromi paraneoplastiche

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Conclusioni

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Sindromi paraneoplastiche cutanee Acrocheratosi paraneoplastica di Bazex Acanthosis nigricans Ipertricosi lanuginosa acquisita Ittiosi acquisita Sindrome delle unghie gialle Dermatomiosite Sclerodermia Vasculiti sistemiche Pemfigo paraneoplastico Prurito Altre lesioni dermatologiche

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 Introduzione Le sindromi paraneoplastiche sono delle manifestazioni cliniche, radiologiche e/o biologiche, rivelatrici o che si verificano durante lo sviluppo di un cancro, ma non direttamente legate al tumore o alle sue metastasi. Questa espressione risale agli anni  40 e le sindromi paraneoplastiche sono state oggetto di numerose pubblicazioni prevalentemente su riviste di medicina interna [1] . Si stima che le sindromi paraneoplastiche colpiscano dal 5% al 10% dei pazienti portatori di cancro di ogni tipo istologico

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e di localizzazione; questa prevalenza potrebbe aumentare con l’aumento della durata della vita dei pazienti. Il loro meccanismo non è stato sempre perfettamente identificato. Le cellule tumorali secernono ormoni, enzimi o proteine fetali e citochine o stimolano la secrezione di anticorpi [2] . In un certo numero di casi, le sindromi paraneoplastiche sono la conseguenza di una sintesi ectopica di ormoni o mediatori per il tumore, mentre le strutture interessate dalla sintomatologia non vengono invase. Nelle sindromi neurologiche paraneoplastiche sono coinvolti anche dei meccanismi autoimmuni. Sono più frequenti nei pazienti portatori di carcinoma polmonare a piccole cellule ma possono riscontrarsi nella maggior parte dei cancri e, in particolare, nei carcinomi a cellule squamose e nei carcinomi neuroendocrini a piccole cellule. I carcinomi delle vie aerodigestive superiori (VADS) sono raramente responsabili di sindromi paraneoplastiche: l’acrocheratosi di Bazex costituisce la sindrome più frequente insieme all’ipercalcemia paraneoplastica. Le pubblicazioni sulle sindromi paraneoplastiche associate a tumori maligni oto-rinolaringoiatrici (ORL) sono molteplici, ma, il più delle volte, riportano solo dei casi isolati. Non possiamo citarle tutte e, perciò, ci siamo volontariamente limitati alle principali. Due pubblicazioni [2, 3] raggruppano le sindromi paraneoplastiche in relazione con i tumori della testa e del collo. Queste sindromi paraneoplastiche possono precedere le manifestazioni cliniche del tumore (o un’eventuale recidiva) e regredire almeno parzialmente in caso di guarigione clinica. Devono essere distinti cinque tipi schematici di sindromi paraneoplastiche: • dermatologiche; • endocrine; • neurologiche e oculari; • ematologiche; • osteoarticolari. Sono state riportate altre manifestazioni, in particolare nefrologiche, ma la loro autenticità è in discussione.

È importante associare, al trattamento del cancro nei suoi diversi stadi, il trattamento immunosoppressivo delle sindromi paraneoplastiche neurologiche, dermatologiche e reumatologiche o il trattamento dei disturbi endocrini o biologici.

 Sindromi paraneoplastiche cutanee Queste sindromi cutanee sono più spesso caratterizzate da un’iperproliferazione, dal momento che il tumore sintetizza un fattore di crescita anomalo. Uno di questi fattori potrebbe essere l’alfa transforming growth factor (TGF-␣), attivo sui recettori dell’epidermal growth factor (EGF), numerosi sui cheratinociti. Dei meccanismi immunologici sono coinvolti anche nella risposta agli antigeni appartenenti al tumore maligno. Dei deficit immunitari spiegano, almeno in parte, diverse manifestazioni autoimmuni come la dermatomiosite e il pemfigo.

Acrocheratosi paraneoplastica di Bazex (Figg. 1A-D) È la sindrome dermatologica più frequente in ORL. È stata descritta per la prima volta nel 1965 da Bazex [4] . In letteratura, esiste circa un centinaio di osservazioni pubblicate in cui più della metà è associata a un carcinoma epidermoide delle VADS (soprattutto dell’oro- e dell’ipofaringe) ma anche della laringe [5] o della lingua [6] . Questa sindrome può anche essere indicativa di un cancro dell’esofago e del polmone. Qualsiasi sia la sede, i carcinomi a cellule squamose sono la maggioranza mentre si osserva solo un 10% di carcinomi ghiandolari [7] . La sindrome di Bazex può precedere la scoperta del tumore (nel 60% dei casi con un anticipo di 11 mesi per Bolognia) [8] . Le Figura 1. Acrocheratosi di Bazex (A-D). Le lesioni cheratosiche predominano alle estremità, ma anche a livello dell’elice e della punta del naso (collezione del Professor Touraine).

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lesioni dermatologiche [9–12] sono caratterizzate da un’eruzione di aspetto psoriasiforme e da placche eritematosquamose con esordio e predominanza a livello delle estremità degli arti, del dorso del naso e, soprattutto, del padiglione auricolare, soprattutto a livello dell’elice. Queste lesioni sono mal definite, ricoperte di squame spesse e aderenti; queste squame sono difficili da rimuovere e la loro rimozione provoca piccole emorragie; poggiano su una base di un colore che varia dal rosso al viola. Si associano spesso lesioni ungueali distrofiche predominanti a livello dell’alluce. Queste lesioni ungueali sono, talvolta, predominanti e Bazex ha osservato un’onicolisi paraneoplastica. È stato descritto, in qualche caso, un disturbo funzionale (per esempio, alla deambulazione); queste lesioni sono poco pruriginose. Sono stati descritti tre stadi di questa acrocheratosi, corrispondenti allo stadio evolutivo del cancro responsabile: • il primo stadio comincia con delle lesioni psoriasiformi limitate a livello dell’estremità delle dita, degli alluci e del padiglione auricolare; le unghie sono spesso assottigliate e fessurate; • il secondo stadio corrisponde a un aggravamento delle lesioni; le dita delle mani e dei piedi sono completamente invase e diventano tozze e viola. Il palmo delle mani e la pianta dei piedi si ricoprono di spesse squame; il padiglione auricolare si deforma a causa di questa cheratosi esuberante; • il terzo stadio corrisponde a una significativa estensione delle lesioni cutanee che colpiscono non solo le estremità, ma anche gli avambracci, le braccia, il tronco e gli organi genitali. Sul piano anatomopatologico, queste lesioni non presentano delle vere peculiarità. L’epidermide è ispessita, con un’ipercheratosi e un’ortocheratosi. Le cellule squamose subiscono, negli stadi avanzati, una doppia degenerazione acidofila e vacuolare. A livello connettivale, i capillari dilatati sono circondati da linfociti e, quindi, in una fase più avanzata, si nota una degenerazione acidofila delle pareti dei capillari. Le lesioni delle unghie sono caratterizzate soprattutto da un’ipercheratosi con qualche segno di atrofia ungueale. L’evoluzione delle lesioni dermatologiche segue quella del cancro: le lesioni regrediscono spesso in modo parziale e riappaiono in caso di recidiva o di metastasi. Solo le lesioni ungueali restano immutabili. Nel 10% circa dei casi, non vi è alcun parallelismo tra la sindrome paraneoplastica e l’evoluzione del cancro. Figura 2.

Acanthosis nigricans (A, B) (collezione del Professor Touraine).

Figura 3. raine).

Ittiosi paraneoplastica (A, B) (collezione del Professor Tou-

Acanthosis nigricans (Figg. 2A, B) È la sindrome paraneoplastica dermatologica più conosciuta e accompagna, di solito, i carcinomi digestivi e, in particolare, gastrici o della giunzione esofagogastrica [13] , in cui può essere un segno rivelatore: si tratta comunemente di carcinomi estesi, perciò raramente sono stati constatati casi di regressione. Sono stati descritti alcuni casi di carcinomi delle VADS, rivelati da questa condizione o ad essa associati [14] . È stato descritto un caso rivelatore di carcinoma papillare della tiroide [15] . L’acanthosis nigricans è caratterizzata da lesioni cutanee mal definite e grigiastre, che accentuano le pliche cutanee; il suo aspetto al tatto è granuloso, se non rugoso, con dei profondi solchi; si localizza nelle regioni di flessione cutanea (ascelle, facce laterali del collo, faccia interna delle cosce, piega del gomito). Possono associarsi una cheratodermia palmoplantare così come delle lesioni papillomatose delle mucose orali, genitali e anali. L’aspetto istologico non permette di distinguere tra acanthosis nigricans benigna e quella che si colloca all’interno di una sindrome paraneoplastica.

Ipertricosi lanuginosa acquisita È una condizione rara caratterizzata da un eccesso di peli tipo lanugine (o lanugo), come quelli del neonato. Questa ipertricosi appare sempre in maniera rapida e predomina a livello del volto. Questa condizione colpisce soprattutto le donne, essendone responsabili soprattutto i cancri digestivi o ginecologici. EMC - Otorinolaringoiatria

Ittiosi acquisita (Figg. 3A, B) Si differenzia dall’ittiosi congenita per il danno alle pieghe, per la presenza di prurito più importante e per il consueto risparmio del volto. La pelle è secca e coperta di scaglie sottili, circondate da arrossamento. È associata, in due terzi dei casi, a un linfoma di Hodgkin; questa sindrome è spesso reversibile con la guarigione o la regressione della malattia responsabile.

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Figura 5. raine).

Pemfigo paraneoplastico (A, B) (collezione del Professor Tou-

Vasculiti sistemiche Si riscontrano principalmente nel corso di malattie ematologiche, eccezionalmente associate a tumori solidi. La loro evoluzione è indipendente dal cancro ed è impossibile affermare il loro carattere paraneoplastico. Un caso di necrosi digitale è stato descritto [18] durante l’evoluzione di un carcinoma epidermoide delle VADS, con uno spasmo arterioso causato da immunocomplessi secreti dal tumore.

Pemfigo paraneoplastico (Figg. 5A, B)

Figura 4.

Dermatomiosite (A, B) (collezione del Professor Touraine).

Sindrome delle unghie gialle È caratterizzata da una colorazione gialla e diffusa delle unghie, a volte associata a un linfedema localizzato che predomina spesso a livello delle caviglie. È stato riportato un caso di sindrome paraneoplastica di cancro della laringe [16] , reversibile dopo laringectomia, ma, il più delle volte, questa sindrome si verifica nel contesto di sinusiti croniche o bronchiectasie.

L’aspetto clinico è atipico e polimorfo, con la presenza di bolle e lesioni eritematose a livello delle mucose orali e congiuntivali. L’immunofluorescenza mostra un deposito di anticorpi come nel pemfigo semplice, eventualmente associato a un deposito granulare di immunoglobuline M (IgM) e IgG sulla superficie della membrana basale. Il trattamento del cancro, di solito, non agisce sull’evoluzione di queste lesioni. L’associazione pemfigo-timoma è nota, ma sono state riportate anche altre associazioni (linfoma, cancro gastrointestinale, cancro della prostata, tumori genitali femminili, ecc.).

Prurito Questo è un classico segno di malattia di Hodgkin, ma può essere associato anche a tumori solidi, in particolare al cancro della laringe. Non è certo che si tratti davvero di una sindrome paraneoplastica.

Dermatomiosite (Figg. 4A, B) Coinvolge, come indica il suo nome, le strutture muscolari e cutanee. Si tratta di un edema e di un arrossamento del viso e, in particolare, delle palpebre e delle guance, ma anche delle ginocchia, dei gomiti e del dorso delle mani, sotto forma di strisce longitudinali sopra i metacarpi e le falangi ma che risparmia la faccia laterale delle dita. La dermatomiosite sembra associarsi spesso ai carcinomi nasofaringei indifferenziati; ne sono stati riportati otto casi da Boussen [17] . Questa sindrome paraneoplastica non sembra influenzare lo sviluppo del carcinoma nasofaringeo. Sono stati descritti altri casi nel carcinoma broncogeno, ginecologico o digestivo.

Sclerodermia L’associazione sclerodermia-tumore maligno (in particolare del polmone e della mammella) è stata riportata in più di 300 pazienti, ma non è stata dimostrata la natura paraneoplastica di questa malattia.

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Altre lesioni dermatologiche Esistono altre lesioni dermatologiche, il cui carattere paraneoplastico non ha mai potuto essere identificato. Si tratta, probabilmente, di un’associazione patologica: sindrome di Sweet, tilosi palmoplantare, malattia di Bowen.

 Sindromi endocrine paraneoplastiche Sono dovute alla secrezione di un ormone da parte del processo neoplastico. Contrariamente a quanto fu inizialmente descritto come una “secrezione ormonale ectopica [19] ”, è ormai accertato che i tessuti normali all’origine di questi tumori producono questi peptidi in piccole quantità [20] . Per porre diagnosi di sindrome endocrina paraneoplastica, è necessario assicurarsi che siano soddisfatte le seguenti condizioni [21] : • il peggioramento dei segni endocrini segue l’aumento di volume del tumore; EMC - Otorinolaringoiatria

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• la resezione del tumore porta alla scomparsa dei segni di ipersecrezione ormonale; • l’ormone e il suo messaggero sono stati evidenziati nel tessuto neoplastico; • il peptide viene secreto dalle cellule patologiche in coltura; • esiste una concentrazione ormonale plasmatica maggiore a livello del tumore. Molti ormoni responsabili di sindromi paraneoplastiche hanno potuto essere isolati (adrenocorticotrophic hormone [ACTH], insulinlike, parathyroid hormone-related peptid (PTH-RP), growth hormone [GH], luteinizing hormone [LH], ecc.), ma ci sono delle somiglianze tra questi diversi peptidi: • si tratta spesso di precursori dell’ormone “sano”, mal spezzati, e, avendo per questo un’attività biologica limitata, non si manifestano clinicamente se non a partire da un volume tumorale importante; • la sindrome da ipersecrezione ormonale paraneoplastica non è il risultato dell’azione dell’ormone che può causare questi problemi, ma di una proteina che causa le stesse modifiche metaboliche. L’ipercalcemia paraneoplastica, per esempio, è dovuta alla secrezione di PTH-RP, peptide di struttura differente dal paratormone ma dotato della stessa attività legandosi sullo stesso recettore. I passaggi biologici che portano alla secrezione di questi ormoni da parte del tessuto tumorale sono, per il momento, molto mal identificati e questo tanto più che molti peptidi prodotti dalle cellule tumorali non hanno un’espressione clinica. La conoscenza di queste sindromi è essenziale poiché, a volte, possono precedere di parecchi mesi la scoperta del tumore; in altri casi, sono un marker di attività tumorale. A volte, sono una vera e propria complicanza che può peggiorare la prognosi della malattia tumorale. I cancri responsabili di questo tipo di manifestazioni non sono generalmente localizzati a livello della testa e del collo, ma vi sono, tuttavia, numerose sindromi endocrine che hanno potuto essere collegate a tumori ORL.

Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) o sindrome di Schwartz-Bartter [1, 22–27] Questa sindrome è dovuta a un aumento della sensibilità dei recettori della vasopressina o alla secrezione di altri agenti vasopressori immunologicamente distinti dall’ormone antidiuretico (ADH). È caratterizzata da un deficit di diuresi acquosa che causa iponatriemia per emodiluizione con ipo-osmolarità plasmatica. La sua scoperta è, di solito, casuale davanti a un’iponatriemia asintomatica. L’ipo-osmolarità plasmatica e l’iponatriemia possono, tuttavia, manifestarsi in maniera improvvisa, causando turbe neurologiche che possono portare al decesso del paziente. La progressiva instaurazione di questi disturbi biologici è responsabile di anoressia, astenia, nausea e disturbi del transito. I criteri biologici che permettono di porre diagnosi di SIADH sono [22–24] : • iponatriemia; • ipo-osmolarità plasmatica; • natriuresi elevata; • elevata osmolarità urinaria; • funzione renale, surrenale e tiroidea normale, e questo in assenza di deplezione volumetrica, cirrosi o insufficienza cardiaca. Durante la malattia tumorale, numerose cause, oltre alla SIADH, possono essere all’origine dell’iponatriemia. Citiamo, per esempio: l’ipotiroidismo, l’insufficienza renale, surrenale o epatica o, ancora, i difetti di riassorbimento idrosodico digestivo. Se la SIADH è, nella maggior parte dei casi, secondaria a un carcinoma polmonare a piccole cellule (60% dei casi), a un carcinoma pancreatico, duodenale, vescicale o prostatico, a un timoma, a un linfoma o al morbo di Hodgkin, si ritrova anche nei tumori della testa e del collo [1] . EMC - Otorinolaringoiatria

Settanta casi di SIADH paraneoplastica descritti per i tumori ORL sono stati segnalati da Ferlito nel 1997 [23] ; la prima localizzazione è la cavità orale (29 casi descritti), seguita dalla laringe (13 casi), dall’ipofaringe (7 casi) e da un solo caso nelle cavità nasali. Casi isolati sono pubblicati regolarmente nella letteratura internazionale. Il tipo istologico più spesso responsabile di SIADH paraneoplastica è il carcinoma a cellule squamose, ma sono stati riportati anche tre casi di carcinomi neuroendocrini a piccole cellule [23, 27] . Un nuovo caso di cancro neuroendocrino della cavità nasale è stato segnalato da Rossi [24] nel 2007. Gabbay [25] sottolinea la frequenza relativa (2% circa) di SIADH nei pazienti con estesioneuroblastoma delle cavità nasali riguardo a 26 casi pubblicati in letteratura. È stato segnalato un caso di carcinoma papillare della tiroide rivelato dalla SIADH [26] . In tutte le osservazioni, la comparsa di SIADH non ha un carattere peggiorativo quanto all’evoluzione del cancro. Tuttavia, la permanenza di questa sindrome può portare una recrudescenza della neoplasia. Il trattamento della SIADH secondaria si basa sull’eliminazione del tumore responsabile, ma, in caso di grave iponatriemia, possono rendersi necessarie una restrizione dei liquidi o infusioni saline ipertoniche associate alla furosemide. Un trattamento farmacologico più specifico combina la demeclociclina e gli antagonisti dei recettori della vasopressina.

Sindrome da carcinoide È quasi esclusivamente associata ai tumori carcinoidi polmonari, digestivi o ginecologici a uno stadio metastatico. A volte, è visibile in carcinomi midollari della tiroide ed eccezionalmente in tumori carcinoidi laringei (sono stati segnalati solo cinque casi) [28, 29] . Si manifesta con i seguenti segni clinici: rossore cervicofacciale, diarrea motoria, dolori addominali e sintomi cardiaci.

Sindrome di Cushing paraneoplastica È secondaria alla secrezione di ACTH da parte delle cellule tumorali ed è caratterizzata dalla comparsa improvvisa di un quadro di ipercorticismo che associa astenia, amiotrofia, ipertensione arteriosa (HTA) severa, edema degli arti inferiori e pigmentazione cutanea, che sono gli effetti di un ipercatabolismo protidico. Il 5-10% delle sindromi di Cushing è di origine paraneoplastica. Per distinguere una secrezione di ACTH paraneoplastica da altre sindromi di Cushing, devono essere effettuati dei test di interruzione: test di interruzione al desametasone, al Metopirone® , al corticotropin releasing hormone (CRH) o alla vasopressina. Quando questi test risultano negativi, è, talvolta, necessario realizzare un cateterismo del seno petroso al fine di ricercare una secrezione occulta di ACTH [30, 31] . Sono stati menzionati solo sei casi di sindrome di Cushing paraneoplastica nel corso dei cancri cervicofacciali: due casi di cancro midollare della tiroide, un carcinoma neuroendocrino della laringe, due adenocarcinomi e un estesioneuroblastoma delle cavità nasali [32] . Eccezionalmente, le manifestazioni cliniche descritte sopra possono essere il risultato di una secrezione ectopica di CRH, e questo in assenza di ipersecrezione di ACTH. Due casi di ipercortisolismo da CRH sono menzionati nei pazienti in terapia per carcinoma midollare della tiroide [33, 34] . Il trattamento delle sindromi di Cushing paraneoplastiche si basa principalmente sull’escissione del tumore, ma, quando questa azione non è fattibile, è necessario controllare l’ipercortisolismo tramite blocco utilizzando un anticortisonico di sintesi, tramite regolamentazione dell’ACTH con l’aiuto di somatostatina retard o, infine, in caso di fallimento del trattamento medico, tramite una surrenalectomia bilaterale [35] .

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Ipercalcemia È la principale anomalia metabolica osservata nel corso dei tumori delle VADS: riguarda il 5% dei pazienti, includendo tutti i cancri [36] . È secondaria alla produzione di PTH-RP da parte del tessuto neoplastico. Il PTH, ormone secreto dalle ghiandole paratiroidee, e il PTH-RP hanno una parte della loro struttura molecolare quasi simile (solo 4 aminoacidi su 13 che costituiscono questa porzione della proteina differiscono tra loro). È questa porzione, nelle due proteine, che va ad attivare il recettore PTH/PTH-RP e ad avere, di conseguenza, la stessa attività biologica [37] . Essa induce un riassorbimento osseo e anche un riassorbimento di calcio urinario. L’esatta origine della formazione del PTH-RP resta, comunque, poco chiara. Bisogna distinguere l’ipercalcemia dovuta a metastasi ossee osteolitiche dall’ipercalcemia paraneoplastica dovuta all’attivazione degli osteoclasti attraverso il PTH-RP, che insorge, il più delle volte, durante l’evoluzione dei carcinomi epidermoidi. Un dosaggio di PTH-RP e una scintigrafia ossea permettono di differenziare i due meccanismi. Occorre saper ricercare un’ipercalcemia di fronte all’improvvisa comparsa di anoressia, segni di disidratazione, vomito, dolori addominali o confusione. È importante conoscere le manifestazioni cliniche dell’ipercalcemia severa, poiché questa richiede un trattamento in urgenza che associa reidratazione e somministrazione di bifosfonati per via parenterale. Secondariamente, un trattamento con bifosfonati orali può essere instaurato in attesa del trattamento del tumore responsabile. Esiste un parallelismo tra l’evoluzione in senso negativo del processo maligno e la comparsa di ipercalcemia (il 50% dei decessi nel mese che segue la scoperta dell’ipercalcemia).

Ipoglicemia paraneoplastica Non differisce, clinicamente, dall’ipoglicemia organica, ma è dovuta, nella maggior parte dei casi descritti, alla secrezione diinsulin-like growth factor II (IGF II) da parte delle cellule tumorali. Questo disturbo del metabolismo glucidico si osserva nel corso di fibrosarcomi, rabdomiosarcomi, leiomiosarcomi ed eccezionalmente nel corso di linfomi o di carcinoidi [38] .

Acromegalia paraneoplastica È dovuta alla produzione di GH o di growth hormone-releasing hormone (GHRH) da parte del tumore.

Altre sindromi paraneoplastiche endocrine Un caso di ginecomastia paraneoplastica è stato riportato da Scholl [39] in un uomo di 47 anni portatore di carcinoma epidermoide (o a cellule squamose) del cavo orale. La gonadotropina corionica betaormonale secreta dalle cellule tumorali è stata trovata ad alti livelli nel siero del paziente. Sono state descritte altre sindromi paraneoplastiche endocrine ma non sono state riscontrate nei carcinomi delle VADS: secrezione ectopica di gonadotropina, di prolattina e di eritropoietina responsabile di policitemia (trovata nell’1-4% dei cancri del rene e nel 5-10% degli epatocarcinomi).

 Sindromi paraneoplastiche neurologiche (SNP) Si tratta di affezioni rare che precedono di molti mesi o molti anni la scoperta del cancro; così, all’inizio, i pazienti consultano un medico per una sindrome neurologica spesso atipica; bisogna saper identificare la sindrome paraneoplastica e tentare, perciò, di ricercare il cancro responsabile. Queste SNP interessano tutte le strutture del sistema nervoso centrale o periferico, ma anche la giunzione neuromuscolare e il muscolo.

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In alcuni casi, il danno è monosistemico (atrofia cerebellare, per esempio), ma, in altri casi, possono essere influenzati più sistemi. Dal momento che le patologie neurologiche e i carcinomi sono relativamente frequenti, può trattarsi di associazioni casuali. Allo stato attuale, perché si possa parlare di sindrome paraneoplastica [3, 40] , ci deve essere un collegamento diretto tra il cancro e la sindrome neurologica; questo collegamento è la presenza nel siero del paziente di anticorpi chiamati antionconeuronali secreti dalle cellule tumorali, che portano alla morte cellulare e che reagiscono contro un antigene comune al tumore e al sistema nervoso. La scoperta di questi anticorpi ha mostrato che un numero significativo di queste sindromi paraneoplastiche rivelava un meccanismo autoimmune. Nell’80% dei casi, queste SNP precedono la scoperta del cancro.

Sindrome miastenica di Lambert-Eaton [3, 41–45] Questa sindrome è causata da un blocco presinaptico dei neuroni colinergici motori e vegetativi periferici da parte di anticorpi diretti contro i canali del calcio voltaggio-dipendenti (CCVD): fissandosi sui canali presinaptici, questi anticorpi impediscono la liberazione di acetilcolina e il funzionamento corretto della giunzione neuromuscolare. È paraneoplastica nel 60% dei casi: il carcinoma responsabile è, il più delle volte, il carcinoma polmonare a piccole cellule. Fontanel [42] , Ferroir [43] e Shipley [44] hanno riportato osservazioni di cancro laringeo a cellule squamose e Medina [45] ha pubblicato l’osservazione di un carcinoma laringeo a piccole cellule. Il quadro clinico è caratterizzato da un deficit motorio progressivo predominante sulla cintura pelvica accompagnato da un’ipo-o areflessia degli arti inferiori. È possibile il coinvolgimento oculare (con lesioni respiratorie e/od oculomotorie). Il miglioramento dei sintomi durante l’esercizio è suggestivo. L’elettromiografia mette in evidenza una riduzione dell’ampiezza dei potenziali d’azione motori con un fenomeno di potenziamento che sembra abbastanza tipico. La ricerca di anticorpi anti-CCVD permette di confermare la diagnosi e, in alcuni casi, di mettere in evidenza delle forme subcliniche. La regressione parziale di questa sindrome è possibile sotto immunosoppressori (immunoglobuline per via endovenosa, corticosteroidi e ciclofosfamide).

Degenerazione cerebellare paraneoplastica (DCP) Tre sedi tumorali sono, il più delle volte, coinvolte: il carcinoma a piccole cellule del polmone, i tumori ginecologici (ovarici, dell’utero e della mammella) e il morbo di Hodgkin. Henke [46] ha riportato, nel 2013, una DCP associata a un carcinoma linfoepiteliale della tonsilla palatina. Questa sindrome è caratterizzata clinicamente da una sindrome cerebellare bilaterale statica e cinetica con disartria; possono essere osservati una sindrome vertiginosa e un nistagmo. La puntura lombare permette di trovare una linfocitosi moderata nel liquido cerebrospinale (80% di linfociti) associata in modo incoerente a un’iperproteinorrachia. La risonanza magnetica (RM) è normale all’inizio; essa può, in una fase avanzata, oggettivare un inizio di atrofia cerebellare. Possono essere distinti due gruppi separati di questa DCP [40] : • una forma circoscritta al cervelletto con un rialzo significativo degli anticorpi anti-Yo (anticitoplasma delle cellule di Purkinje); • una forma estesa ad altri gruppi neuronali responsabile di un quadro di encefalomieloneurite con rilevazione di anticorpi anti-Hu (antinodi neuronali e citoplasma).

Encefalomieloneurite paraneoplastica Descritta da Henson e Urich [47] , è caratterizzata da un danno multifocale del sistema nervoso centrale con perdita neuronale, infiltrati infiammatori e vascolari e una gliosi reattiva. EMC - Otorinolaringoiatria

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Può esserci un danno associato dei gangli del rachide posteriore responsabile di una neuropatia sensitiva e dei plessi mienterici con disturbi del transito e costipazione. Il carcinoma polmonare a piccole cellule è il cancro riscontrato più spesso. Clinicamente, il quadro neurologico è molto variabile a seconda della topografia delle lesioni (ippocampo, cervelletto, rombencefalo, corno anteriore del midollo). La TC è normale; la puntura lombare mette in evidenza una linfocitosi variabile da un paziente a un altro. Nel siero e nel liquido cerebrospinale, possono essere messi in evidenza anticorpi anti-Hu caratteristici. Il trattamento del cancro non influenza l’evoluzione della malattia neurologica, che continua ad evolversi in maniera subacuta e inesorabile.

Encefalite limbica [48] Il carcinoma polmonare a piccole cellule ne è il cancro responsabile. Clinicamente, il paziente presenta un’ansia e una sindrome depressiva associate a una memoria anterograda compromessa. Il dosaggio degli anticorpi anti-Hu è significativamente elevato nel 50% dei casi.

Sindrome opsoclono-mioclono Questa sindrome può assumere molteplici cause: virali, traumatiche o tossiche. La scoperta di anticorpi anti-Hu consente la diagnosi della sindrome paraneoplastica. Clinicamente, è caratterizzata da movimenti involontari combinati dell’occhio.

 Degenerazione retinica (sindrome “cancer associated retinopathy” [CAR] e sindrome “melanoma associated retinopathy” [MAR]) I segni visivi sono dapprima unilaterali; sono la conseguenza del danno dei coni e dei bastoncelli. Il danno ai coni è responsabile di un abbassamento dell’acuità visiva, di uno scotoma centrale e di una difficoltà nella visione dei colori. Il danno ai bastoncelli è responsabile di una nictalopia e di uno scotoma periferico. Il fondo dell’occhio è normale; a volte si verifica una diminuzione del calibro delle arteriole. L’elettroretinogramma conferma il danno ai coni e ai bastoncelli; è stata descritta la presenza di anticorpi specifici anti-CAR (recoverina, ruolo nella fototrasduzione). Gli anticorpi secreti dalle cellule tumorali agiscono sugli antigeni delle cellule retiniche e inducono apoptosi. I carcinomi responsabili sono più spesso i carcinomi polmonari a piccole cellule e i carcinomi ginecologici o della mammella. È stato riportato un caso di cancro della laringe [49] , legato a una sindrome MAR.

 Sindromi paraneoplastiche ematologiche Le sindromi paraneoplastiche ematologiche sono raramente significative e si manifestano durante la progressione del cancro. Sono caratterizzate o da disturbi della coagulazione o da anomalie della linea ematica rossa o bianca. EMC - Otorinolaringoiatria

Sindrome paraneoplastica e trombosi [3, 50] Le trombosi possono verificarsi durante l’evoluzione di numerosi cancri; Trousseau fu il primo a descrivere questa complicanza nel contesto del carcinoma gastrico. Le cause sono molteplici: • le cellule tumorali hanno un’attività procoagulante propria, che induce direttamente l’aggregazione piastrinica e l’attivazione della fibrinolisi; • gli antigeni tumorali attivano i monociti e favoriscono anche la secrezione di sostanze procoagulanti. Il paziente con cancro costituisce, dunque, un terreno propizio alle trombosi e agli infarti, in particolare a livello cerebrale. Il meccanismo è triplice: • coagulazione intravascolare disseminata (CID); • endocardite trombotica non infettiva; • trombosi venosa cerebrale. Possono essere coinvolti anche altri fattori iatrogeni, come i corticosteroidi e la chemioterapia.

Anemie Raramente sono paraneoplastiche. L’anemia è, infatti, un sintomo comune nel corso di molti tumori: può essere dovuta al sanguinamento del carcinoma e a una modifica dell’assorbimento intestinale delle vitamine B6 e B12 . L’anemia emolitica può essere autoimmune in alcuni linfomi o provenire da una CID.

Altre manifestazioni ematologiche Si tratta raramente di vere sindromi paraneoplastiche: • eritroblastopenia, disglobulinemia descritta in corso di timomi; • ipereosinofilia dalla prognosi misconosciuta osservata in corso di emopatia; • policitemia per secrezione di eritropoietina (cfr. supra).

 Sindromi paraneoplastiche osteoarticolari e reumatologiche Osteoartropatia ipertrofica [2, 3] Descritta da Pierre Marie nel 1890, interessa gli uomini dai 50 ai 70 anni. Essa combina, nella sua forma completa, delle manifestazioni articolari che interessano più articolazioni e che evolvono in maniera subacuta o per poussée; le ginocchia o le caviglie e, poi, le mani e i polsi sono spesso colpiti in maniera dapprima simmetrica; è spesso associato un versamento articolare. Il danno osseo è molto particolare, attraverso la periostosi inguainante diafisaria che colpisce in maniera simmetrica le ossa lunghe (metacarpo, metatarso, tibia, perone, radio, ulna). L’aspetto radiografico è quello di un manicotto che raddoppia lo spessore della corticale delle ossa lunghe. L’ippocratismo digitale associa una deformità delle estremità e, in particolare, delle falangi distali con una deformità a “bacchetta di tamburo” e un rigonfiamento dell’unghia a “vetrino d’orologio”. Possono verificarsi disturbi vasomotori a livello delle estremità con iperidrosi, cianosi locale o, talvolta, edemi fugaci. L’osteopatia ipertrofica di solito corrisponde a una sindrome paraneoplastica, il cui cancro iniziale è un carcinoma broncogeno primitivo più spesso epidermoide in quasi il 60% dei casi; gli altri carcinomi broncogeni (adenocarcinoma, carcinoma anaplastico a piccole cellule o tumori carcinoidi) sono raramente responsabili. Sono stati riportati due casi di tumori della laringe. Questa sindrome può verificarsi più raramente in ascessi polmonari cronici o in alcune malattie del sangue. L’uso della scintigrafia con tecnezio può essere necessaria per rilevare una forma precoce; permette di reperire un’iperfissazione lineare patognomonica.

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La patogenesi rimane poco chiara e sono state sollevate molte ipotesi. Il trattamento del tumore rimuove i sintomi articolari acuti; al contrario, l’ippocratismo digitale e la periostosi regrediscono in maniera molto più incostante.

“ Punti importanti • Una cheratosi degli arti a predominanza distale, del naso e/o dei padiglioni auricolari, soprattutto se il paziente presenta un’intossicazione cronica da fumo e alcol, deve far ricercare un carcinoma delle VADS, di localizzazione il più delle volte faringea. • Un’ipercalcemia di cui bisogna ricordare le manifestazioni cliniche talvolta rivelatrici (anoressia, disidratazione, diarrea, dolori addominali) può essere testimone di metastasi ossee osteolitiche o di una sindrome paraneoplastica. Il dosaggio del PTH-RP e la scintigrafia ossea distinguono i due meccanismi. Un’ipercalcemia costituisce un’urgenza terapeutica e il trattamento viene iniziato senza aspettare i risultati degli esami. • Molte malattie reumatiche, endocrine e neurologiche possono essere l’espressione di sindromi paraneoplastiche. I tumori del tratto aerodigestivo superiore sono coinvolti raramente, ma un esame ORL deve essere effettuato al minimo dubbio; questo deve essere richiesto dallo specialista corrispondente.

Poliartrite paraneoplastica [51] Molto più rara, presenta un quadro clinico confuso, caratterizzato da ipertermia, alterazione delle condizioni generali e danno articolare. Il suo quadro clinico è simile a quello della poliartrite reumatoide per la simmetria e la topografia delle lesioni articolari e, soprattutto, alle ginocchia e alle caviglie; in alcuni casi, è stata osservata una sieropositività per il fattore reumatoide. Gli antinfiammatori non steroidei e la terapia cortisonica sono spesso inefficaci; solo il trattamento del tumore primitivo attenua la sintomatologia infiammatoria.

Pseudomorbo di Still paraneoplastico Il quadro clinico associa uno stato febbrile e una poliartrite acuta eritematosa fugace. È stato segnalato da Cabane un caso [52] associato a un carcinoma a cellule squamose della laringe; queste manifestazioni si attenuano con il trattamento del cancro laringeo. Un altro caso è stato descritto nel corso dell’evoluzione metastatica di un cancro papillare della tiroide (Inoue).

 Riferimenti bibliografici

Osteomalacia paraneoplastica

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È una sindrome rara, caratterizzata da un’ipofosfatemia dovuta a un deficit del riassorbimento tubulare renale in relazione con la secrezione di un ormone peptidico secreto dai tumori mesenchimali, il fibroblast growth factor 23 (FGF 23). Sono stati descritti in letteratura ventotto casi [53] : spesso si trattava di emangiopericitomi delle cavità nasali e dei seni nasali. Il trattamento chirurgico del tumore normalizza o migliora i disturbi biologici e i suoi sintomi.

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Polimiosite In un paziente operato di cancro papillare della tiroide è stato descritto un caso di polimiosite: si trattava di un’associazione fortuita o di una vera sindrome paraneoplastica [54] ?

 Altre sindromi paraneoplastiche Sono state descritte altre sindromi paraneoplastiche, ma la loro autenticità è in discussione: è il caso di certe sindromi nefrotiche o di glomerulonefriti; non ne è stata trovata nessuna in associazione con un carcinoma delle vie aerodigestive superiori.

 Conclusioni Le sindromi paraneoplastiche sono relativamente rare nei tumori della testa e del collo, con l’eccezione dell’acrocheratosi di Bazex. Queste sindromi devono essere conosciute e richiedono la collaborazione di più specialisti per essere identificate. Esse possono precedere di parecchi mesi i primi sintomi del cancro o costituire il primo segnale di allarme di una recidiva; in questo modo, la loro identificazione precoce permette di accelerare l’inizio del trattamento. Queste sindromi pongono anche dei problemi fisiopatologici molto originali, la cui conoscenza non è stata ancora perfettamente chiarita.

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C. Beauvillain de Montreuil, Professeur émérite ([email protected]). A. Rouger, Ancien chef de clinique des Hôpitaux. Faculté de médecine de Nantes, service d’oto-rhino-laryngologie et de chirurgie cervicofaciale, Hôtel-Dieu, place Alexis-Ricordeau, 44000 Nantes, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Beauvillain de Montreuil C, Rouger A. Sindrome paraneoplastica e oto-rino-laringoiatria. EMC - Otorinolaringoiatria 2016;15(2):1-9 [Articolo I – 20-948-A-10].

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