Síndrome por anticuerpos antisintetasa

Síndrome por anticuerpos antisintetasa

Med Clin (Barc). 2011;137(2):77–83 www.elsevier.es/medicinaclinica Diagno´stico y tratamiento Sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa Anti-syntheta...

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Med Clin (Barc). 2011;137(2):77–83

www.elsevier.es/medicinaclinica

Diagno´stico y tratamiento

Sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa Anti-synthetase syndrome Ane Labirua-Iturburu, Ernesto Trallero Aragua´s y Albert Selva O’Callaghan * Servicio de Medicina Interna, Hospital General Universitario Vall d’Hebron, Universitat Auto`noma de Barcelona, Barcelona, Espan˜a

´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO

Historia del artı´culo: Recibido el 18 de enero de 2011 Aceptado el 24 de febrero de 2011 On-line el 4 de mayo de 2011

En 1984, Hochberg et al y posteriormente otros investigadores describieron un sı´ndrome clı´nico que reconocı´a un tipo peculiar de miositis, asociado principalmente a artritis y neumopatı´a intersticial1–3. La identificacio´n en estos pacientes de autoanticuerpos dirigidos frente a enzimas citoplasma´ticas que participan en la sı´ntesis proteica, los llamados anticuerpos antisintetasa (anticuerpos que reconocen la sintetasa que cataliza la unio´n de cada aminoa´cido con su correspondiente ARN de transferencia) (fig. 1), dio una mayor personalidad a este sı´ndrome clı´nico4,5. El antı´geno frente al que con mayor frecuencia se dirigen estos autoanticuerpos es la histidil-ARNt sintetasa, el primer anticuerpo antisintetasa descrito y el ma´s frecuente, denominado antiJo-16, por las iniciales del nombre del paciente en el que se describio´ por primera vez. Desde entonces se han ido publicando en la bibliografı´a me´dica numerosos casos clı´nicos y algunas series de pacientes con este sı´ndrome clı´nico inmunolo´gico7–12, conocido como sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa. A lo largo de este artı´culo se describira´n aquellos aspectos ma´s relevantes para su diagno´stico, ası´ como las recomendaciones terape´uticas actuales sobre las diferentes manifestaciones de este sı´ndrome. Diagno´stico Sospecha clı´nica Para poder diagnosticar esta entidad es imprescindible pensar en ella, es decir, se necesita un elevado ı´ndice de sospecha. En que´ situaciones clı´nicas deberemos sospechar la presencia de este sı´ndrome? Es evidente que trata´ndose de una forma de miopatı´a, un porcentaje no despreciable de pacientes con miositis auto?

* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (A. Selva O’Callaghan).

inmune, sea dermatomiositis o polimiositis, podra´n catalogarse como un sı´ndrome ma´s complejo asociado a la presencia de los anticuerpos antisintetasa. Cerca de un tercio de pacientes con miopatı´a inflamatoria presentan positividad para este tipo de anticuerpos, que se consideran especı´ficos de miositis, como los antiDNA de doble cadena son especı´ficos de lupus o los anticuerpos frente al citoplasma del neutro´filo (ANCA) son especı´ficos de algunas vasculitis. Otra manifestacio´n clı´nica que debe inducir al diagno´stico de este sı´ndrome es la afectacio´n pulmonar en forma de neumopatı´a intersticial (fig. 2), cuyo sustrato patolo´gico puede corresponder a neumonı´a intersticial usual (fibrosis pulmonar), neumonı´a intersticial no especı´fica o a neumonı´a organizativa criptoge´nica, la previamente denominada bronquiolitis obliterante con neumonı´a organizativa focal. Ası´ pues, ante un patro´n intersticial pulmonar aparentemente no filiado, el me´dico debera´ pensar en la posibilidad de que se trate de un sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa, ya que el resto de manifestaciones clı´nicas acompa˜ antes (miopatı´a, artritis) pueden tener escasa trascendencia n clı´nica y pasar desapercibidas. La relacio´n temporal entre neumopatı´a intersticial y miopatı´a es variable, pudie´ndose presentar una antes que la otra o ambas a la vez (tabla 1). En los pacientes con neumopatı´a intersticial, la presencia de una lesio´n eccematosa en la zona lateral de los dedos de las manos y, en ocasiones, tambie´n de los pies incrementa la sospecha clı´nica y apuntan al sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa como responsable de este trastorno pulmonar. Este hallazgo del que no se conoce exactamente su patogenia es muy caracterı´stico y recibe el nombre de «manos de meca´nico» por su similitud al aspecto que puedan tener las manos de un trabajador de este sector industrial (fig. 3). Cabe resaltar que en estos casos la determinacio´n de los anticuerpos antinucleares (ANA) utilizado como cribado de autoinmunidad en neumopatı´as intersticiales no filiadas puede ser en algunos casos negativa y es preciso solicitar directamente el estudio de los anticuerpos antisintetasa.

˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2011.02.026

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Fenilalanina (Aminoácido)

H O H 2N

C

C OH

CH2

ARNtPhe

Aminoacil ARNt sintetasa

A

A

A

ARNtPhe, ARNt específico de aminoácido, en este caso de fenilalanina Figura 1. Sintetasa del ARN de transferencia.

La presencia de un feno´meno de Raynaud asociado y de alteraciones en el estudio del lecho capilar se presenta en un tercio aproximadamente de los sujetos con el sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa, lo que obliga a plantear el diagno´stico diferencial con pacientes afectados de esclerodermia, especialmente en las formas de esclerodermia sine esclerodermia. El perfil de autoinmunidad con positividad para los anticuerpos antitopoisomerasa (Scl-70) y/o anticentro´mero apoyara´ el diagno´stico de esclerodermia, si bien los pacientes con anticuerpos antisintetasa pueden presentar rasgos esclerodermiformes –microstomı´a, esclerodactilia, calcinosis, alteraciones esofa´gicas–, que en ocasiones dificultan en sobremanera el diagno´stico, siendo por tanto el criterio inmunolo [()TD$FIG] ´ gico (anticuerpos antisintetasa positivos) el que permite

delimitar ambas entidades. No obstante, algunas formas de superposicio´n entre miositis y esclerodermia, –escleromiositis–, cuyo marcador inmunolo´gico no es el anticuerpo antisintetasa sino otro (antiPM/Scl) dirigido contra proteı´nas del exosoma citoplasma´tico, se comportan en ocasiones como si de un aute´ntico sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa se tratara. Para algunos autores, serı´a el antı´geno mayor de histocompatibilidad (HLADRB1*03), compartido en los dos casos, el responsable y aute´ntico marcador de ambos sı´ndromes, la escleromiositis y el sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa8,13. En ocasiones, la supuesta toxicidad pulmonar por metotrexato en una paciente con artritis reumatoide seronegativa no hace ma´s que poner de manifiesto una neumonitis intersticial propia de un sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa en el que la afectacio´n articular, incluso a veces erosiva, fue confundida con la propia de la artritis reumatoide14,15. La deformidad articular en estos pacientes ˜ arse de calcinosis y de importante puede tambie´n acompan afectacio´n ligamentosa (artropatı´a de Jaccoud)16,17 (fig. 4). Una vez ma´s, el estudio inmunolo´gico correspondiente mediante la Tabla 1 Frecuencia de neumopatı´a intersticial y debilidad muscular en pacientes con sı´ndrome antisintetasa ASA

Pacientes (n)

NI (%)

Miositis (%)

Referencia

AntiJo-1 (histidil-tRNA)

27 15 37 9 31 17 7 6 4 5 7 8 1 1

70 96 70 88 90 100 100 100 50 100 100 88 ND 100

100 ND 67 66 52 41 86 67 75 100 57 25 ND 100

Va´ncsa et al25 Mileti et al10 Dugar et al11 Targoff y Arnett34 Kalluri et al35 Hervier et al36 Sato el al37 Yamasaki et al38 Dugar et al11 Targoff el al28 Sato et al29 Hirakata et al26 Hashish et al30 Betteridge et al31

AntiPL-12 (alanil-tRNA)

AniPL-7 (treonil-tRNA)

AntiEJ (glicil-tRNA) AntiOJ (isoleucil-tRNA) AntiKS (asparaginil-tRNA) AntiYRS (tirosil-tRNA) AntiZo (fenilalanil-tRNA) Figura 2. Neumopatı´a intersticial asociada al sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa.

Modificada de Labirua y Lundberg33. ND: datos no disponibles; NI: neumonı´a intersticial.

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Tabla 2 Criterios propuestos (no validados) para el diagno´stico del sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa Criterios mayores Miositis (polimiositis o dermatomiositis, confirmada por biopsia)* Neumopatı´a intersticial (de cualquier tipo, NINE, NIU, NOC o DAD) Criterios menores Fiebre (tras descartar las causas infecciosas) Feno´meno de Raynaud Alteraciones capilarosco´picas (hemorragias, dilataciones, tortuosidades, etc.) Manos de meca´nico Artritis (puede ser erosiva, o con tendencia a la luxacio´n tipo Jaccoud ) Trastornos de la motilidad esofa´gica (?) Calcinosis cutis (?)

Figura 3. Manos de meca´nico.

determinacio´n de anticuerpos antisintetasa (antiJo-1), positivos en el sı´ndrome antisintetasa y negativos frente al pe´ptido citrulinado (antiCCP) (especı´ficos de la artritis reumatoide), nos permitira´ filiar adecuadamente el cuadro clı´nico del paciente. Aunque algunos autores han descrito la positividad de los anticuerpos antiCCP en un bajo porcentaje de pacientes con miositis, no parece existir una clara correlacio´n con la presencia de artritis erosiva o de anticuerpos antisintetasa18,19. Finalmente, la fiebre, signo clı´nico poco especı´fico por ser numerosas las enfermedades que de una u otra forma cursan con elevacio´n de la temperatura, puede tener un protagonismo destacado en el sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa, y si bien es raro que a partir de un sı´ndrome febril no filiado se llegue al diagno´stico, ya que otras manifestaciones propias del sı´ndrome ˜ arla, sı´ que representa un problema diagno´stico en suelen acompan el seguimiento de estos pacientes. Con frecuencia la fiebre es un signo de actividad de la enfermedad, de diagno´stico etiolo´gico complejo por tratarse de pacientes que reciben tratamiento inmunodepresor, casos en los que es difı´cil diferenciar la infeccio´n de la actividad de la enfermedad. No obstante, y tras un primer o segundo episodio en el que los estudios bacteriolo´gicos son negativos, el clı´nico aprende que en la mayorı´a de ocasiones esta fiebre es expresio´n de la enfermedad y responde a un aumento del

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Figura 4. Luxacio´n articular. Artropatı´a de Jaccoud en un paciente con sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa.

˜ o alveolar difuso; NINE: neumonı´a intersticial no especı´fica; NIU: DAD: dan neumonı´a intersticial usual; NOC: neumonı´a organizativa criptoge´nica; (?): no aceptado por todos los autores. Imprescindible positividad de anticuerpos antiJo-1, antiPL7, antiPL12, antiEJ o antiOJ mediante te´cnicas de blot en papel (EUROLINE EUROIMMUN1). Es recomendable confirmar por te´cnicas de inmunoprecipitacio´n la positividad en los casos de anticuerpos antisintetasa no Jo-1. La existencia de al menos una manifestacio´n clı´nica (mayor o menor) en presencia de anticuerpos antisintetasa permite el diagno´stico. Modificada de Targoff IN21. * Criterios de Bohan y Peter.

tratamiento inmunodepresor, especialmente de glucocorticoides. La determinacio´n de algunos para´metros clı´nicos (presencia de escalofrı´os en caso de infeccio´n bacteriana) o biolo´gicos (determinacio´n de procalcitonina o proteı´na C reactiva) puede ayudar a resolver esta incertidumbre diagno´stica ante la fiebre, hecho por otra parte frecuente en las enfermedades inflamatorias o autoinmunes siste´micas20. No existen en la actualidad criterios validados para el diagno´stico del sı´ndrome, y no siempre estos pacientes presentan todas y cada una de sus manifestaciones, pero la mayorı´a de los autores coinciden en que la presencia de al menos una manifestacio´n clı´nica (mayor o menor) junto a la positividad de estos autoanticuerpos permite de modo razonable el diagno´stico (tabla 2)21. Determinacio´n de autoanticuerpos Un aspecto imprescindible para la confirmacio´n diagno´stica del sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa es la positividad para uno de estos autoanticuerpos. El ma´s conocido y de determinacio´n rutinaria en la mayorı´a de los hospitales es el anticuerpo antiJo-1, o anticuerpo frente a la histidil-ARNt sintetasa. Su determinacio´n puede realizarse mediante distintas te´cnicas. El enzimoinmunoana´lisis o te´cnica de ELISA permite cuantificar la intensidad del resultado cuando este es positivo y en algunos estudios se ha correlacionado con la actividad de la enfermedad muscular que con frecuencia forma parte de este sı´ndrome22. Sin embargo, como todas las te´cnicas de ELISA, su gran sensibilidad hace que existan resultados falsamente positivos, sobre todo en casos con valores en el rango inferior de la positividad. Es por ello que, en la actualidad, se han comercializado te´cnicas de laboratorio (blot) basadas en la identificacio´n del anticuerpo especı´fico frente a la histidil-ARNt sintetasa. Entre las ma´s utilizadas se cuenta la te´cnica comercial de EUROLINE (EUROIMMUN1) o blot en papel. Esta u´ltima te´cnica permite adema´s el reconocimiento de otros anticuerpos antisintetasa como el antitreonil-ARNt sintetasa (antiPL7, PL: precipitin line) o el antialanil-ARNt sintetasa (antiPL12) en la misma tira reactiva23. Finalmente, el estudio de estos autoanticuerpos mediante te´cnicas de inmunoprecipitacio´n, ma´s caras y complejas, u´nicamente posibles en centros de referencia, permite confirmar casos dudosos e identificar nuevos autoanticuerpos antisintetasa au´n no descritos8. Es lo´gico pensar que si hasta la fecha se han descrito hasta 8 anticuerpos frente a sintetasas especı´ficas de

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distintos aminoa´cidos (tabla 1), el resto de e´stos que forman parte de los pe´ptidos y proteı´nas de nuestro organismo (se considera que participan hasta 20 aminoa´cidos en la sı´ntesis proteica) puedan generar tambie´n una respuesta autoinmune, por lo que es de esperar que en el futuro se describan nuevos anticuerpos antisintetasa. En relacio´n a la determinacio´n de estos autoanticuerpos, hay que tener presente que un paciente puede tener anticuerpos antisintetasa positivos y ANA negativos, lo que se explica por la ubicacio´n citoplasma´tica de estos autoanticuerpos, por lo que el cribado inicial con los ANA puede ser insuficiente en algunos casos para llegar al diagno´stico. Por otra parte en pacientes con positividad para los anticuerpos antihistidil-ARNt sintetasa (antiJo-1) es importante solicitar tambie´n los anticuerpos antiRo (60/52 kD), ya que con cierta frecuencia coexisten ambos (complejo Jo-Ro) en forma de doblete y su presencia parece que confiere un peor prono´stico en lo que a la afectacio´n del intersticio pulmonar se refiere24,25. Aunque el sı´ndrome clı´nico incluye una serie de manifestaciones caracterı´sticas ya comentadas, la presencia de anticuerpos antisintetasa diferentes del antiJo-1 (no Jo-1) suele asociarse a neumopatı´a intersticial con afectacio´n muscular escasa (formas hipomiopa´ticas) o incluso inexistente, lo que cuestiona hasta cierto punto el concepto de que los anticuerpos antisintetasa sean especı´ficos de miositis7,26–33. Ası´ pues, algunos casos de neumopatı´a intersticial no filiada pueden estar en relacio´n con estos anticuerpos, especialmente los antiPL1234–36 y antiPL737,38. Estudios encaminados a detectar la presencia de anticuerpos antisintetasa en pacientes con fibrosis pulmonar idiopa´tica han arrojado resultados variables, pero entre un 17 y un 50% podrı´an presentarlos7,39,40, si bien en nuestra experiencia el porcentaje parece ser algo menor (5%) (datos no publicados). Ello tiene trascendencia en la pra´ctica clı´nica, ya que a diferencia de la fibrosis pulmonar idiopa´tica, la neumopatı´a intersticial asociada a anticuerpos antisintetasa parece responder al tratamiento inmunodepresor, especialmente a los antagonistas de la calcioneurina (tacrolimus y ciclosporina A), como se comentara´ ma´s adelante. Exploraciones complementarias En el estudio del sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa puede ser necesaria la pra´ctica de algunas pruebas complementarias. A continuacio´n se comenta el rendimiento y el intere´s de las diferentes exploraciones recomendadas hasta la fecha en lo que hace referencia a los distintos o´rganos afectados en este sı´ndrome.

Tabla 3 Criterios diagno´sticos de Bohan y Peter para miopatı´a inflamatoria Debilidad sime´trica de los mu´sculos de las cinturas escapular y pelviana, flexores del cuello, progresiva en semanas o meses, con o sin disfagia y afeccio´n respiratoria Biopsia muscular caracterı´stica de miopatı´a inflamatoria Elevacio´n enzima´tica muscular (creatincinasa, aldolasa, transaminasas, etc.) Hallazgos electrofisiolo´gicos musculares caracterı´sticos Lesiones cuta´neas patognomo´nicas de dermatomiositis (signo de Gottron, eritema viola´ceo o en heliotropo) Enfermedad definida: 4 criterios; probable: 3 criterios; posible: 2 criterios. En el caso de la dermatomiositis debe cumplirse el u´ltimo criterio siempre.

la respuesta terape´utica de la afectacio´n pulmonar en estos pacientes. La difusio´n del CO (DLCO), el porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) y los valores de las presiones inspiratoria y espiratoria ma´ximas (PIM y PEM) deben solicitarse perio´dicamente, a intervalos de 4-6 meses o siempre que se detecte un empeoramiento de la situacio´n clı´nica del paciente. La alteracio´n de la DLCO es un buen para´metro para el estudio de la afectacio´n intersticial en pacientes con sı´ndrome antisintetasa, pero presenta importantes variaciones y/o fluctuaciones de una determinacio´n a otra, mientras que la CVF es un para´metro ma´s estable, por lo que se tiende a utilizar como marcador de referencia en el seguimiento de estos pacientes. La afectacio´n ˜ a al sı´ndrome por antimuscular que con frecuencia acompan cuerpos antisintetasa y su correspondiente alteracio´n diafragma´tica puede minorar los valores de la CVF incluso en ausencia de afectacio´n del intersticio pulmonar. En estos casos la alteracio´n de los valores de PIM y PEM nos pondra´ sobre la pista de que existe un componente muscular en el patro´n restrictivo detectado. Es infrecuente, aunque esta´ descrita43, la hipertensio´n arterial pulmonar (presio´n media de la arteria pulmonar > 25 mmHg) en el contexto de un sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa, y en nuestra experiencia, en la mayorı´a de casos en que se detecta, se debe a la presencia de fibrosis pulmonar de larga evolucio´n ma´s que a una hipertensio´n pulmonar asociada de forma primaria al sı´ndrome. En este u´ltimo supuesto, sin embargo, la deteccio´n de valores bajos de DLCO en ausencia de restriccio´n respiratoria favorece el diagno´stico, y en el caso de que coexistan ambos procesos (neumopatı´a intersticial e hipertensio´n pulmonar), un cociente CVF/DLCO superior a 1,8 apoyara´ la importancia de la hipertensio´n pulmonar como factor independiente. Ante la sospecha de hipertensio´n pulmonar, esta se debera´ confirmar en primer lugar mediante la pra´ctica de un ecocardiograma y, si existen dudas, de un cateterismo de la arteria pulmonar.

Mu´sculo Es conveniente el estudio analı´tico, mediante la determinacio´n de enzimas musculares, lo que pone de manifiesto la inflamacio´n ˜ ar a este sı´ndrome. La muscular o miositis que suele acompan creatin fosfocinasa (CK), la aldolasa y tambie´n las transaminasas (aspartato aminotransferasa [AST] y alanino aminotransferasa [ALT]) pueden estar elevadas por encima de los valores de normalidad. Tambie´n el estudio electrofisiolo´gico del mu´sculo o electromiograma puede poner de manifiesto la presencia de un patro´n mio´geno con actividad esponta´nea que sugiere inflamacio´n y la biopsia muscular evidenciar la existencia de una miopatı´a inflamatoria en cualquiera de sus formas, polimiositis o dermatomiositis. Es recomendable seguir los criterios de Bohan y Peter para el diagno´stico de miopatı´a inflamatoria (tabla 3)41,42. Pulmo´n Pruebas funcionales respiratorias El estudio de los diferentes para´metros del funcionalismo respiratorio es u´til en el diagno´stico, seguimiento y evaluacio´n de

Lavado bronquioloalveolar y biopsia transbronquial Esta exploracio´n no es imprescindible y su pra´ctica rutinaria no esta´ recomendada. No obstante, en el momento del diagno´stico de la enfermedad la pra´ctica de una fibrobroncoscopia con lavado bronquioloalveolar y biopsia transbronquial puede ayudar a la toma de decisiones, al objetivar un proceso inflamatorio activo linfocitario o neutrofı´lico que respalde el tratamiento inmunodepresor, o incluso descartando la presencia de infecciones pulmonares que pudieran ser responsables hasta cierto punto de la afectacio´n intersticial que presentara el paciente. La biopsia transbronquial puede contribuir a determinar el sustrato patolo´gico de la afectacio´n pulmonar, si bien ello tiene relevancia ma´s desde el punto de vista acade´mico que clı´nico, ya que en general no comporta un cambio en el tratamiento. Tomografı´a computarizada de alta resolucio´n Considerada la exploracio´n de imagen ideal para la confirmacio´n diagno´stica de la neumopatı´a intersticial y hasta hace poco tambie´n como prueba de referencia a realizar cada 6 meses para su control evolutivo. Sin embargo, estudios recientes desestiman la

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pra´ctica regular de estas exploraciones por el riesgo de radiacio´n y desarrollo de ca´ncer secundario a la misma, tal y como sugieren amplios estudios epidemiolo´gicos44,45. La exploracio´n con baja radiacio´n e incluso la pra´ctica de una ecografı´a tora´cica mediante la identificacio´n y cuantificacio´n del «signo de la cometa» podrı´an ser u´tiles en el control y seguimiento de la afectacio´n pulmonar que presentan estos pacientes, tal y como se ha descrito en sujetos con esclerodermia46. Marcadores serolo´gicos de afectacio´n pulmonar Se han descrito marcadores biolo´gicos se´ricos de actividad de la neumopatı´a intersticial en general, entre los que se encuentran algunas proteı´nas propias del surfactante alveolar (SP-D), glucoproteı´nas intensamente expresadas por los neumocitos alveolares tipo II (KL-6) o diversas metaloproteinasas47–49. Esta´ por determinar si estos para´metros pueden ser u´tiles y valorables como marcadores prono´sticos y evolutivos de la afectacio´n pulmonar en el sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa. Otras exploraciones recomendables La capilaroscopia permite observar la circulacio´n capilar del lecho ungueal y puede contribuir al diagno´stico del sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa al poner de manifiesto la existencia de hemorragias, megacapilares y/o pe´rdida del lecho capilar. La asociacio´n entre alteraciones capilarosco´picas, anticuerpos antisintetasa y afectacio´n de la unidad alveolocapilar (intersticio) ha sido sugerida por algunos autores, si bien otros estudios muestran hallazgos discordantes50,51. Es tambie´n recomendable la pra´ctica de una radiografı´a simple de ambas manos con el fin de identificar la presencia de erosiones articulares, si las hubiera, o de calcificaciones de partes blandas (calcinosis). Por u´ltimo, la afectacio´n digestiva, especialmente del tracto esofa´gico, parece tener una personalidad propia en los pacientes afectados de este sı´ndrome, y ası´ el estudio manome´trico mediante te´cnicas de alta resolucio´n pondra´ de manifiesto alteraciones de la musculatura estriada propias de las miositis, pero tambie´n con frecuencia anomalı´as de la musculatura lisa del eso´fago no atribuibles a la presencia de reflujo gastroesofa´gico. El papel que ˜ ar en la estas alteraciones en la deglucio´n pudiera desempen etiopatogenia de la afectacio´n intersticial pulmonar en estos pacientes es motivo de estudio. Tratamiento Medidas generales El tratamiento del sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa incluye la aplicacio´n de unas medidas generales que pueden ayudar a la estabilizacio´n clı´nica del paciente. Desde el punto de vista muscular es recomendable implementar un programa de rehabilitacio´n, incluso durante la fase aguda de la enfermedad, ya que se ha visto que la actividad fı´sica produce un efecto regulador a la baja del proceso inflamatorio muscular, minimizando adema´s el componente atro´fico que pudiera producirse a consecuencia de la enfermedad52. Por otra parte, un aspecto esencial, desde nuestro punto de vista, en el abordaje de estos pacientes, es el estudio de la exposicio´n a agentes ambientales, lo que obliga a una meticulosa historia laboral. En nuestra experiencia (datos no publicados), ma´s de la mitad de los sujetos con sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa presentan algu´n tipo de exposicio´n laboral a ambientes pulvı´genos, como por ejemplo los trabajadores del sector de la construccio´n, los ˜iles, el personal encargado de la limpieza que esta´ en contacto alban con lejı´a y otros productos susceptibles de ser inhalados, los trabajadores en panificadoras, los ebanistas, trabajadores del textil o

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expuestos al amianto o a la silicona, entre otros, tal como por otra parte se ha descrito en alveolitis fibrosantes criptoge´nicas53–55. Algunos autores no dudan en atribuir a la inhalacio´n de estas partı´culas la modificacio´n del epitelio alveolar, lo que comporta un cambio conformacional en algunas de sus estructuras moleculares (histidil-ARNt y aminoacil-ARNt sintetasas, entre otros), que podrı´an convertirse en antige´nicas desarrollando una reaccio´n inflamatoria en el pulmo´n que por mimetismo molecular afectarı´a tambie´n al mu´sculo56,57. En cualquier caso, cuando es evidente la existencia de un ambiente externo potencialmente lesivo para el pulmo´n a partir de la inhalacio´n de partı´culas ambientales, su evitacio´n constituye un factor a tener en cuenta en el tratamiento y prevencio´n de la afectacio´n pulmonar de estos pacientes. El uso juicioso de N-acetil-cisteı´na a dosis de 600 mg tres veces al dı´a per os, siempre y cuando no ocasione molestias digestivas al paciente, podrı´a ayudar a retrasar la evolucio´n hacia fibrosis pulmonar difusa en los pacientes con sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa que presenten afectacio´n pulmonar. La utilizacio´n ˜ ar un papel de esta sustancia antioxidante parece desempen protector en la fibrosis pulmonar, por lo que dada la ausencia de efectos secundarios relevantes podrı´a ser recomendable su administracio´n58. Tratamiento inmunodepresor Al margen de las medidas generales, en la mayorı´a de las ocasiones es preciso administrar un tratamiento inmunodepresor, el cual podra´ variar ligeramente en funcio´n del o´rgano ma´s afectado. El tratamiento inicial con glucocorticoides a dosis convencionales de 1 mg/kg/dı´a sera´ en cualquier caso el primer escalo´n terape´utico. Sin embargo, a lo largo de la evolucio´n y coincidiendo con el descenso progresivo de los glucocorticoides ˜ adirse otros fa´rmacos inmunodepresores. Aunque debera´n an inicialmente se recomendo´ el tratamiento con ciclofosfamida en pulsos (0,7 g/m2) mensuales siguiendo la pauta recomendada en pacientes con esclerodermia y enfermedad pulmonar intersticial59,60, pronto se vio que la administracio´n de fa´rmacos antagonistas de la calcioneurina como la ciclosporina A (3-5 mg/ kg/d) o el tacrolimus (0,075 mg/kg/d) parecı´an ser los ma´s eficaces para controlar la neumonı´a intersticial de los pacientes con sı´ndrome antisintetasa, siendo tambie´n u´tiles en el tratamiento de ˜ ante61,62. Cuando la artritis adquiere protala miositis acompan gonismo clı´nico, la utilizacio´n de metotrexato semanal (7,5-25 mg) con los correspondientes suplementos de a´cido fo´lico (15 mg/ semana) parece ser el tratamiento ma´s eficaz aun asumiendo el riesgo de una posible toxicidad pulmonar por el fa´rmaco63. Otros fa´rmacos, como el micofenolato de mofetilo, los antagonistas de la interleucina 1 (anakinra) o los anticuerpos monoclonales quime´ricos frente a los linfocitos B (antiCD20, rituximab) han sido utilizados en casos refractarios con aparentes buenos resultados64–67. En conclusio´n, es necesario un elevado ı´ndice de sospecha para el diagno´stico del sı´ndrome por anticuerpos antisintetasa. Algunas manifestaciones clı´nicas (manos de meca´nico, artritis, fiebre o ˜an a la miositis, o neumopatı´a intersticial, entre otras) que acompan que pueden incluso presentarse de forma aislada, sugerira´n al clı´nico la presencia de este sı´ndrome que debera´ confirmarse mediante la determinacio´n de los anticuerpos antisintetasa. Glucocorticoides, ciclofosfamida en pulsos mensuales y antagonistas de la calcioneurina son inmunodepresores que, junto a la implementacio´n de medidas generales, parecen ser eficaces en su tratamiento. Financiacio´n Financiado en parte gracias a una beca del Fondo de Investigacio´n Sanitaria (FIS 08/0450).

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