Surdosage en théophylline secondaire à un traitement par viloxazine

Surdosage en théophylline secondaire à un traitement par viloxazine

696 Lettres h la r6daction Une femme de 61 ans 6tait hospitalis6e pour altdration de l'6tat g6n6ral et myalgies diffuses, avec faiblesse musculaire ...

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Lettres h la r6daction

Une femme de 61 ans 6tait hospitalis6e pour altdration de l'6tat g6n6ral et myalgies diffuses, avec faiblesse musculaire predominant aux membres infdrieurs. La symptomatologie s'6tait installde de fa~on brutale 3 jours avant l'admission. L ' e x a m e n notait une impotence fonctionnelle majeure rendant la marche impossible. II existait des myalgies spontandes et provoqu6es pr6dominant aux racines scapulaire et pelvienne, ainsi qu'aux muscles rachidiens. Le reste de rexamen clinique 6tait sans particularit& Le diagnostic de rhabdomyolyse 6tait pos6 devant une 616vation des CPK 5 39 800 UI/I (N < 90), des ASAT ~ 1380 UI/1 (N < 29) et des A L A T h 591 (N < 29). L'enqu~te 6tiologique ne trouvait aucune cause infectieuse, mdtabolique ou traumatique, mais l'interrogatoire rdvdlait un traitement par f6novdrine (Spasmopriv, 3 cp/j), prescrit 4 jours avant le d6but de la symptomatologie muscutaire pour le traitement d'une colopathie fonctionnelle. Une biopsie musculaire l'aiguille effectude dans le quadriceps montrait des ldsions de n6crose des fibres musculaires sans infiltrat inflammatoire. L'existence d'une insuffisance r6nale aiguO g diur~se conservde avec une crdatinindmie h 556 gmol/1 et une acidose mdtabolique (pH 7,24 ; CO2T 11 mmol/l) devait justifier le t r a n s f e r t en r 6 a n i m a t i o n pour s u r v e i l l a n c e . L'6volution 6tait rapidement favorable sans n6cessiter le recours h rhdmodialyse, avec disparition des douleurs musculaires et de l'impotence fonctionnelle. Les enzymes musculaires se normalisaient en 10 jours. Deux semaines apr~s radmission, la crdatinindmie n'6tait plus qu'h 173 gmol/1. L'imputabilit6 de la f6novdrine dans la rhabdomyolyse pr6sentde par notre patiente paratt probable, en raison du court d61ai d'apparition (4 jours apr~s le ddbut de traitement) et de la r~gression rapide ~ l'arr~t du mddicament. Depuis la commercialisation de la f6novdrine en France en 1979, plusieurs observations de rhabdomyolyse attribu6e h ce mddicament ont 6t6 rapport6es [1-4], et une enqu~te de pharmacovigilance r6cemment publi6e sous forme de rdsum6 en collige 45 cas [5]. La posologie de f6nov6rine variait entre 3 et 6 cp/j, le d61ai moyen entre le d6but du traitement et le diagnostic de rhabdomyolyse 6tait de 11 jours. La symptomatologie clinique est toujours bruyante avec des myalgies intenses pr6dominant aux ceintures scapulaire et pelvienne, et une impotence fonctionnelle parfois totale. L'dl6vation des CPK, variable entre 2 400 et 14 700 UI/1 (39 800 clans notre observation), n'est pas corr616e h la gravit6 de l'atteinte rdnale. Neuf patients (20%) ont pr6sent6 une insuffisance r6nale anurique, et ont ndcessit6 quelques sdances d'h6modialyse avant de r6cupdrer une fonction r6nale normale. Dans quatre cas, la r6administration de la fdnovdrine s'est accompagn~e d'une recfiute de l'atteinte musculaire. Des facteurs favorisants possibles tels qu'une h6patopathie chronique ou la coprescription de mddicaments inhibiteurs des enzymes hdpatiques ou fortement m6tabolis6s dans le foie ont 6t6 retrouv6s chez 30 patients. La survenue de myalgies, m~me minimes, chez un patient trait6 par f6novdrine dolt ainsi faire interrompre

imm6diatement le traitement, et rechercher une rhabdomyolyse. La gravit6 potentielle de cet effet inddsirable, qui conduit parfois ~t l'insuffisance r6nale aigu~ anurique, ambne h s'interroger sur l'int6rOt du maintien de cet antispasmodique dans la pharmacop6e. 1 Chichmanian RM, Fuzibet JG, Mignot G, Dujardin P. Rhabdomyolyses aigu~s ~t la f6nov6rine. Deux observations. Ann Mdd Interne 1990; 141-490-1 2 Dutertre JP, Asselin F, Joinville AP, Benhamou C, Autret E. Rhabdomyolyse avec insuffisance r6nale aigu~ due h la f6novdrine. Ann Mdd Interne 1991;142:553-4 3 Hdbuterne X, Chichmanian RM, Cohen HL, Rampal P. Rhabdomyolyse aigu~ m6dicamenteuse imputable ~t la f6novdrine. Gastroentgrol Clin Biol 1991 ; 15:861-2 4 B e n a m o u z i g R, Chaussade S, Roche H et al. Rhabdomyolyse aigu~ et entdrocolite ndcrosante survenues apr~s la prise de f6novdrine. Gastroent~rol Clin Biol 1992;16:719-20 5 Chichmanian RM, Spreux A, Bouillet M, Chiffoleau A, Baudot S, Larousse C. Rhabdomyolyses dues h la fdnovdfine : analyse de 45 cas. Rev Mdd Interne 1992; 13:S 114 Rev Mdd Interne (1994) 15, 695-696 mum

Surdosage en th6ophylline secondaire un traitement par viloxazine T Vial l, p Bertholon 2, p Lafond 3, C Pionchon 1, C Grangeon 4, M Bruel 1, JC Antoine 2, M Ollagnier 5, JC Evreux 1 I Service de pharmacotoxicovigilance et centre antipoisons, pavillon N, [email protected] Edouard-Herriot, 69437 Lyon ; 2 service de neurologie, 3 service d'urgence mddicale, 5 centre de pharmacovigilance, CHRU, hOpital de Bellevue, b o u l e v a r d Pasteur, 42023 Saint-Etienne Cedex; 4 service de pneumologie, centre hospitalier gdn~ral du Puy, 43012 Le Puy-enVelay, France

(Re~u le 3 novembre 1993 ; accept6 le 17 juin 1994) De nombreux mddicaments sont connus pour modifier le mdtabolisme de la thdophylline [1, 2]. La possibilit6 d'une interaction entre la viloxazine et la th6ophylline a ddjh 6t6 rapportde dans deux observations [3, 4]. La raret6 du nombre de cas publids justifie la description de ce nouveau cas de surdosage en thdophylline secondaire 5 l'administration de viloxazine.

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Observation Un patient de 74 ans est hospitalis6 en avril 1993 pour le brian d'une neuropathie p6riphdrique 6voluant depuis plusieurs mois pour laquelle il regoit du clonaz6pam (Rivotril, Laboratoire Roche) ?a vis6e antalgique. II pr6sente des ant6c6dents d'asthme, trait6 depuis plusieurs ann6es par th6op h y l l i n e ~t lib6ration p r o l o n g d e ( T h d o s t a t 300 LP, Laboratoires Ivana) ~ raison de 900 mg/j et solum6drol (Mddrol, Laboratoires Upjohn) 4 mg/j. La thdophyllin6mie 6tait stabilis6e g 17 Bg/ml en janvier 1992 et 13,7 gg/ml au d6but de son hospitalisation. I1 a par ailleurs pr6sent6 5 mois auparavant un malaise non 6tiquet6 avec vertige, chute et perte de connaissance. Le reste de son traitement comporte, depuis plusieurs mois, de l ' a c 6 t a z o l a m i d e ( D i a m o x , L a b o r a t o i r e T h d r a p l i x ) et de l ' a c 6 c l i d i n e (Glaucostat, Laboratoires Merck Sharp & Dome-Chibret) pour un glaucome, de l'ergocalcif6rol (Stdrogyl Gouttes, Lab0ratoires Roussel) et une association altizide/spironolactone (Aldactazine, Laboratoires Searle) pour une hypertension art6rielle. Au cours de son hospitalisation, ce traitement est compldt6 par de la terbutaline (Bricanyl LP, Laboratoires Astra France) alors que l'association altizidespironolactone est remplac6e par de la spironolactone (Aldactone, Laboratoires Searle) seule en raison d'une hypokali6mie. I1 est par ailleurs ddcid6 de d6buter un traitement par viloxazine (Vivalan, Laboratoire Zeneca-Pharma) ~t la dose initiale de 100 mg/j. Le patient recevra au total un traitement de 11 jours par voie injectable ~ raison de 300 mg/j ~ partir du 6 e jour. Son ordonnance de sortie comporte de la viloxazine par voie orale ~ raison de 300 mg/j. Au cours du transport ~t son domicile, il pr6sente une hypertonie gdn6ralisde avec clonies et 6tat stuporeux. Ce tableau 6voque une crise d'dpilepsie gdndralisde, avec d6sorientation temporospatiale et amn6sie postcritique, et le patient est transfdr6 en r6animation. L'examen clinique ne r6v~le pas de signe de focalisation. Le brian biologique montre une discrete hyponatr6mie ~ 133 mEq/1 avec hypokalidmie ~ 2,9 mEq/1, probablement secondaire au traitement diur6tique et h l'acdtazolamide. La calc6mie et la glyc6mie sont normales, de m~me que la fonction r6nale. Les fonctions cardiaques et respiratoires ne sont pas modifi6es par rapport h l'admission initiale : absence d'insuffisance ventriculaire droite ou gauche, absence d'hypox6mie. On ne note pas d'anomalie de l'61ectrocardiogramme autre qu'une fibrillation auriculaire stable, d6j~t not6e ant6rieuremerit. La th6ophyllin6mie, r6alisde d~s son entr6e confirme un surdosage ~t 55,3 gg/ml (N : 7 ~t 20 gg/ml). La viloxazine et la th6ophylline sont arratdes le jour m~me, et les taux plasmatiques de th6ophylline se normalisent progressivement, avec des thdophyllin6mies mesurdes ~ la 22 e heure et 5 la 37 e heure respectivement ~t 37,1 l.tg/ml et 22,4 gg/ml. Le scanner c6r6bral ne montre pas d'anomalie. La clairance de la th6ophylline, calcul6e sur trois points par la m6thode classique (C1 = Vd.Ke) est de 0,012 l/h/kg. Cette estimation d6rive directement du calcul de la constante

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d'61imination (0;0247 l/h) en tenant compte d'un volume de distribution moyen de 0,5 I/kg. Cette clairance est ainsi trois lois plus faible que la clairance habituellement retrouvde chez des patients asthmatiques trait6s (0,037 ~ 0,044 l/h/kg) [5]. La viloxazine sera r6introduite ult6rieurement, et le traitement par th6ophylline d6finitivement interrompu.

Commentaires La th6ophylline est une moldcule essentiellement 61imin6e apr~s mdtabolisme h6patique. Moins de 10% d'une dose de thdophylline sont 61imin6s sous forme inchangde par voie r6nale. Sa biotransformation hdpatique comporte une oxydation et une d6mdthylation en 1 ou en 3, qui mettent en jeu principalement le cytochrome P450-1A2. La ddm6thylation en 1 appara~t comme une r6action dose-ddpendante et saturable. Toutes ces caractdristiques font de la th6ophylline une moldcule particuli~rement sensible aux modifications du m6tabolisme h6patique, notamment celles induites par des mddicaments [1, 2]. En raison du faible index thdrapeutique, une toxicit6 aigu~ peut survenir audelft d'une concentration plasmatique en th6ophylline de 20 ~tg/ml, avec un risque de convulsions ~ partir de 40 Bg/ml. Darts cette observation, le traitement par thdophylline 6tait ancien et bien to16r6, avec stabilit6 des th6ophyllin6mies lots de diff6rents contr61es. Le surdosage clinique et biologique est survenu ~ l'occasion d'une modification du traitement associ6, alors m~me que le traitement par thdophylline 6tait inchang6. Compte tenu du processus d'dlimination de la th6ophylline, l'hypothbse d'une interaction mddicamenteuse par inhibition enzymatique h6patique peut Otre 6voqude, en suspectant surtout le r61e des m6dicamerits r6cemment introduits. A notre connaissance, aucun cas d'interaction n'a 6t6 rapport6 avec la spironolactone. Ce principe actif 6tait d'ailleurs prescrit antdrieurement en association chez ce patient. Certains auteurs ont montr6 que la terbutaline augmente de 12% la clairance de la th6ophylline administr6e par voie orale chez des volontaires sains [1]. La responsabilit6 de ces deux m6dicaments apparait donc douteuse. En revanche, l'imputabilit6 de la viloxazine est probable. Le d61ai d'apparition du surdosage en th6ophylline (11 jours) apr~s l'introduction de ce traitement est compatible avec les donn6es connues pour la plupart des substances inhibant le m6tabolisme h6patique de la th6ophylline. Les arguments bibliographiques viennent compldter cette hypoth~se. Laaban et al [3] ont rapports la premibre observation de convulsions avec nette diminution de la clairance de la thdophylline (de 40 ml/kg/h ~t 10 ml/kg/h) 2 jours aprbs l'introduction de 200 mg/j de viloxazine chez une patiente de 73 ans. Dans un autre cas, les manifestations de surdosage (naus6es et vomissements) en thdophylline ont 6t6 observdes 10 jours apr~s l'introduction de 100 mg/j de viloxazine [4]. Une 6tude pharmacocindtique r6alis6e chez huit volontaires sains a ult6rieurement confirmde que la

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viloxazine pouvait modifier l'61imination de la th6ophylline [6]. Ainsi, un prdtraitement oral de 3 jours par 300 mg/j de viloxazine diminue de 26% la clairance d'une dose unique de 200 mg de t h 6 o p h y l l i n e et a u g m e n t e de 50% ses concentrations plasmatiques. Les auteurs 6mettaient l'hypothbse d'une comp6tition avec un mdtabolite de la viloxazine. Notre observation confirme les pr6cddentes observations en montrant que la viloxazine est h l'origine d'une importante diminution de la clairance de la th6ophylline (de rordre de 30 5 70%), ce qui expose les patients ~ des risques rdels de surdosage grave. Cet antiddpresseur est susceptible d'interagir avec d'autres m6dicaments fortement m6tabolisds par le role. Une 6tude chez dix patients 6pileptiques 6quilibrds par ph6nytoine et recevant 150 ~ 300 mg/j de viloxazine, a ainsi montr6 une augmentation moyenne de 37% de la ph& nyto'ln6mie [7]. Des signes cliniques de surdosage ont 6t6 observds chez quatre de ces patients, 12 h 16 jours apr~s l'introduction de l'antid6presseur. Une 616vation moyenne de 55% des concentrations plasmatiques 5 l'6quilibre de carbamazdpine a aussi 6t6 retrouv6e dans les jours suivants l'introduction de viloxazine chez des patients jusque 1~ bien 6quilibr6s [8], et s'accompagnait de signes de surdosage chez trois des six patients de l'6tude. Des observations iso16es r6centes suggOrent enfin que la viloxazine pourrait inhiber le mdtabolisme h6patique des antivitamines K comme l'acdnocoumarol ou la fluindione [9]. Le m6canisme des interactions avec la viloxazine implique probablement une inhibition du mdtabolisme oxydatif des mddicaments associ6s. Cette 6ventualit6 est surtout ~ prendre en compte avec des mddicaments fortement mdtabolisds et ~t faible index th6rapeutique. I1 est possible que cett effet inhibiteur soit dose-ddpendant, mais cette hypothbse reste h confirmer avec des 6tudes pharmacocindtiques. Notre observation souligne par ailleurs que le

La r6f6rencf PRIX

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d61ai de survenue de l'interaction est relativement court, suggdrant que la surveillance doit ~tre renforcde surtout les premiers jours d'une association avec un mddicament-cible afin d'ajuster les posologies. 1 Upton RA. Pharmacokinetic interactions between theophylline and other medication (Part I). Clin Pharmacokinet 1991 ;20:66-80 2 Upton RA. Pharmacokinetic interactions between theophylline and other medication (Part II). Clin Pharmacokinet 1991;20:135-50 3 Laaban JP, Dupeyron JP, Lafay M, Sofeir M, Rochemaure J, Fabiani F. Theophylline intoxication following viloxazine induced decrease in clearance. Eur J Clin Pharmacol 1986;30:351-3 4 Thomson AH, Addis GJ, McGovern EM, McDonald NJ. Theophylline toxicity following coadministration of viloxazine. Ther Drug Monit 1988; 10:359-60, 5 Hurley SF, McNeil JJ. A comparison of the accuracy of a least squares regression, a Bayesian, Chiou's and the steady-state clearance method of individualising theophylline dosage. Clin Pharmacokinet 1988; 14:311-20 6 Perault MC, Griesemann E, Bouquet S, Lavoisy J, Vandel B. A study of the interaction of viloxazine with theophylline. Ther Drug Monit 1989;11:520-2 7 Pisani F, Fazio A, Artesi C et al. Elevation of plasma phenytoin by viloxazine in epileptic patients: a clinically significant drug interaction. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1992;55:126-7 8 Pisani F, Fazio A, Oteri G e t al. Carbamazepine-viloxazine interaction in patients with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1986;49:1142-5 9 Chiffoleau A, Delavaud P, Spreux A et al. Existe-t-il une interaction mdtabolique entre la viloxazine et les antivitamines K ? Thdrapie 1993;48:492-3 Rev Mdd Interne (1994) 15,696-698