Terapia combinada en el manejo de la hipertensión arterial esencial

Terapia combinada en el manejo de la hipertensión arterial esencial

EDITORIAL Terapia combinada en el manejo de la hipertensión arterial esencial V. Giner Galvañ y J. Redón i Mas Unidad de Hipertensión Arterial. Servic...

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EDITORIAL Terapia combinada en el manejo de la hipertensión arterial esencial V. Giner Galvañ y J. Redón i Mas Unidad de Hipertensión Arterial. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario. Universidad de Valencia. Valencia. España

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n nuestro país la hipertensión arterial (HTA) es anualmente responsable del 25,5 % de las muertes totales y un 44 % de las de causa cardiovascular1. Teniendo en cuenta que la mayor parte de eventos acontece en hipertensos de grado moderado1, 2 y que los fármacos antihipertensivos son capaces de provocar descensos tensionales del orden de 10 y 5 mmHg sobre valores de presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial diastólica (PAD), respectivamente3, 4, debiera sorprendernos que el teórico beneficio del tratamiento antihipertensivo no se haya hecho notar aún, lo que se relaciona con una sorprendentemente baja tasa de control, que en nuestro país se sitúa en alrededor del 5 % del total de hipertensos (menos de un 20 % de los tratados), una de las peores tasas entre los países de nuestro entorno5. Los factores que explican esta paradójica situación son múltiples y complejos. Al contrario de lo que ocurre en otros sistemas sanitarios, el nuestro asegura el acceso universal a los recursos sanitarios6. Descartando la dificultad de acceso a los recursos sanitarios, cabe centrar la búsqueda de los factores determinantes y sus potenciales soluciones en los otros dos elementos que constituyen el sistema salud-enfermedad: el paciente, el médico y la relación que entre ellos se establece7. Que el incumplimiento es clave para explicar el pobre control de la HTA lo demuestra que apenas la mitad de hipertensos mantienen su tratamiento al año de iniciarlo8. Nos recuerdan las más recientes guías terapéuticas la importancia de establecer una adecuada relación médico-paciente para implementar el cumplimiento y control de la Correspondencia: V. Giner Galvañ. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario. Avda. Blasco Ibáñez, 10. 46010 Valencia. Correo electrónico: [email protected] Recibido: 27 de agosto de 2004. Aceptado: 27 de octubre de 2004.

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presión arterial (PA)9. A pesar de ello, los médicos tendemos a sobreestimar el cumplimiento terapéutico y la tolerabilidad10, realizando cambios terapéuticos innecesarios. Cambios terapéuticos que junto a la ausencia de resultados beneficiosos claros redundan negativamente en la relación médico-paciente. Es necesario un importante cambio conceptual de los médicos en la forma de abordar la HTA. Da cuenta de ello que el 86 % de médicos españoles no realizan modificaciones terapéuticas ante un hipertenso no controlado, y eso a pesar de que es ésta la principal razón esgrimida, junto al desarrollo de efectos secundarios (ES), para la realización de cambios terapéuticos10. El absentismo terapéutico es generalizado en los países europeos, donde médicos generalistas y especialistas a la hora de decidir el inicio de tratamiento farmacológico antihipertensivo consideran los principales factores de riesgo cardiovascular (FRCV), no sólo la PA, decidiendo en función del riesgo cardiovascular (RCV) absoluto del paciente. A pesar de esto, es manifiesto el pobre porcentaje de ocasiones en que deciden iniciar tratamiento, aun en presencia de RCV elevado7. Una actitud que bien pudiera explicarse por la infravaloración que parece hacerse de la HTA como FRCV, como demuestra un estudio en el que entre 1.200 médicos de Atención Primaria norteamericanos, un 33 % iniciaba tratamiento antihipertensivo sólo con valores de PAD > 95 mmHg y un 43 % sólo con PAS > 160 mmHg11. Los datos expuestos no hacen sino refrendar que los médicos somos importantes responsables del mal control de nuestros hipertensos, probablemente porque infravaloramos el impacto real de la HTA. El cambio conceptual a realizar implica cambiar la forma de entender el proceso hipertensivo para modificar la forma de afrontarlo, es lo que se ha venido en llamar nuevas estrategias terapéuticas12. De entre ellas es la terapia combinada la que cuenta respecto de otras como la farmacogenómica o la cronoterapia, con mayor predicamento, tal como se comprueba al ver el progresivo posicionamiento a su favor de las principales

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los efectos secundarios, pero sí del grado de cumplimentación, que fue del 98 %15. ¿Cómo se explican resultados tan buenos con una intervención tan simple? La clave del tratamiento antihipertensivo combinado es la complementariedad de efectos a nivel de eficacia antihipertensiva y efectos colaterales12. La HTA esencial es una situación de disregulación al alza de múltiples sistemas respecto al estado de normotensión. Estos sistemas son dinámicos y actúan de forma interrelacionada, por ello cualquier intervención sobre uno de los elementos se acompaña de la respuesta compensatoria de otros en un intento por mantener el estado de equilibrio inicial. La estrategia de combinación propugna combinar fármacos capaces de frenar las respuestas presoras reactivas al fármaco inicial12, 16. Así, un metaanálisis de 354 ensayos clínicos confirma que, si bien el efecto antihipertensivo de la combinación de fármacos a dosis estándar es el resultante de la suma de los efectos individuales (tabla 1), no ocurre así con la incidencia de ES, que es menor (7,5 %) de la esperada por la suma de la incidencia con cada componente en monoterapia (10,4 %)4. En el estudio de Martell et al15 un mecanismo de complementariedad antihipertensiva habría sido el efecto natriurético combinado de IECA/ARAII y lercanidipino, o la reducción por el betabloqueante de la taquicardia refleja asociada a la vasodilatación del calcioantagonista12. La evidencia de que la combinación supone incrementar el número de tomas, lo que interfiere con el cumplimiento16, ha llevado al desarrollo de las denominadas combinaciones

guías terapéuticas9, 13. Los esquemas clásicos basados en la monoterapia ignoran un hecho insalvable que deriva de la propia naturaleza de la HTA: su heterogeneidad fisiopatológica. Y es que diagnosticar a un paciente como de hipertenso esencial no es más que declarar nuestra ignorancia al respecto del proceso que específicamente está provocando esa elevación de PA, dado que son numerosísimos los sistemas que participan determinando la PA de un sujeto concreto. Esto explica por qué si bien existe una capacidad hipotensora comparable para las distintas familias de antihipertensivos3, la realidad nos dice que la respuesta es individual, tal y como ilustra un estudio en el que 56 hipertensos siguieron un esquema rotatorio de monoterapia secuencial con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), betabloqueantes adrenérgicos, antagonistas del calcio y diuréticos. Con el tratamiento inicial el grado de normalización de la PA fue del 39 %, pasando al 73 % al considerar la mejor respuesta a cualquiera de los fármacos14. El estudio de Martell et al15 demuestra cómo la adición de un segundo fármaco se traduce en un mejor control tensional (57,8 % a los 6 meses). Teniendo en cuenta que el desarrollo de ES por los fármacos antihipertensivos es (excepción hecha de IECA y antagonistas del receptor de la angiotensina II [ARAII]) dependiente de dosis y aditivo (tabla 1)4, sería esperable que la mejoría del control tensional en el estudio se hubiese visto acompañada de una peor tolerabilidad y cumplimiento. Sin embargo, no hubo incrementos significativos de

TABLA 1 Comparación del efecto antihipertensivo y tolerabilidad de la terapia antihipertensiva combinada respecto de la monoterapia ESTRATEGIA TERAPÉUTICA

24,2) Monoterapia

Combinación Dosis plenas Mitad dosis Dos fármacos Tres fármacos

EFECTO SOBRE VALORES DE PA PAS (mmHg)

PAD (mmHg)

Fármaco 1

INCIDENCIA ES (%) DOSIS

Tiazidas

–7,0 (0,4)

–4,1 (0,3)

Fármaco 2 –8,1 (0,3)

–4,6 (0,3)

MITAD

PLENA

2,0 (–2,2-6,3)

9,9 (6,6-13,2)

17,8

7,5 (4,0-10,9) 3,9 (–0,5-5,4) 0 (–5,4-5,4) 8,3 (4,8-11,8)

9,4 (3,6-15,2) 3,9 (–0,2-8,0) 1,9 (–5,6-9,3) 14,9 (9,8-20,1)

Betabloqueantes 5,5 (0,3-10,7) IECA 3,9 (–3,7-11,6) ARAII –1,8 (–10,2-6,5) Calcioantagonistas 1,6 (–3,5-6,7)

DOBLE

(11,5-

5,2 (3,6-6,6) 7,5 (5,8-9,3) –14,6 (0,5) –13,3 (12,4-14,1) –19,9 (18,5-21,3)

–8,6 (0,4) –7,3 (6,2-8,3) –10,7 (9,1-12,4)

Modificada de Law MR, et al4. Valores expresados como media (desviación estándar) o porcentaje. ES: efectos secundarios; PA: presión arterial; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; IECA: inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina; ARAII: antagonistas del receptor de la angiotensina II.

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fijas de antihipertensivos con acción complementaria. Ambos principios activos se pautan con la mínima dosis eficaz, lo que redunda en una menor incidencia de secundarismos sin apenas modificación del efecto antihipertensivo, tal y como demuestra el metaanálisis de Law et al (tabla 1)4. El empleo de combinaciones fijas a bajas dosis supone un nuevo cambio conceptual, puesto que se las debe considerar como un nuevo principio activo con comportamiento farmacológico distinto a la de sus componentes. Tal es el caso de los diuréticos, que en combinación apenas ejercen un efecto depletivo17. Esto hace que para la aprobación del nuevo preparado sean necesarios estudios farmacológicos específicos18. El gran limitante con que cuenta la defensa de la terapia combinada en HTA es la ausencia de estudios comparativos con monoterapia19. No obstante, los principales ensayos basados en distintas monoterapias confirman que dos tercios de hipertensos requieren de dos o más antihipertensivos para alcanzar el control20. Un porcentaje probablemente mayor si tenemos en cuenta que estos datos provienen de ensayos clínicos, donde el control y motivación de los pacientes es mayor que en la práctica clínica diaria. A la espera de los resultados de ensayos clínicos como el ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)21, el ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension)22 o el ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial)23, el único estudio comparativo entre estrategias antihipertensivas con que contamos es el STRATHE (Strategies of Treatment in Hypertensive Evaluation)24. En él se compara la eficacia y tolerabilidad de la biterapia a dosis bajas (perindopril 2 mg más indapamida 0,625 mg), monoterapia secuencial (atenolol 50 mg → losartán 50 mg → amlodipino 5 mg) y monoterapia en dosis crecientes (valsartán 40 mg → valsartán 80 mg → valsartán 80 mg más hidroclorotiazida 12,5 mg) en 533 hipertensos. A los 6 meses de tratamiento con la terapia combinada fueron significativamente mayores el porcentaje de los pacientes que normalizaron su PAS y PAD (61,7 % frente al 48,9 % y al 46,9 %) y de los que normalizaron su PA sin secundarismos (56,1 % frente al 41,8 % y al 41,5 %). Algo que se echa de menos en el trabajo de Martell et al15 es el análisis del efecto del cambio terapéutico sobre parámetros metabólicos, sobre todo en el subgrupo de pacientes previamente tratados con betabloqueantes adrenérgicos, en los que sería esperable un efecto metabólico be00

neficioso de la adición del calcioantagonista con la consiguiente mejoría del perfil de riesgo global. Y es que en patología cardiovascular debemos abandonar la visión clásica que considera al paciente hipertenso, diabético o dislipidémico para pasar a considerar al individuo de riesgo cardiovascular elevado, dado que los subgrupos que componen este epígrafe comparten una morbimortalidad y bases fisiopatológicas comunes25. No debe extrañar, por tanto, que las estatinas hayan demostrado efectos cardiovasculares beneficiosos en población hipertensa sin dislipidemia, en los que además parece contribuir a mejorar el control tensional26, o que el control de la PA tenga un efecto beneficioso sobre algunas complicaciones de la diabetes superiores al control glucémico27, por no hablar de los potenciales efectos cardiovasculares de los fármacos insulinosensibilizadores28, 29. El futuro de la estrategia de combinación exige que dejemos de ver los fármacos como meramente hipolipemiantes, o antihipertensivos, o antidiabéticos. Debemos acostumbrarnos a ver más allá, a pensar de una forma más fisiopatológica. El cambio conceptual es enorme, y la evidencia en que se basa aún muy inicial. Empezamos a contar con estudios como el de Wald y Law30, que estima que la combinación fija de una estatina más tres antihipertensivos con efectos complementarios, 75 mg de aspirina y 0,8 mg de ácido fólico aplicado a población con RCV elevado, reduciría en un 80 % la incidencia de eventos cardiovasculares. En esta línea de pensamiento, recientemente se ha comercializado en Estados Unidos una combinación fija en diferentes dosificaciones de atorvastatina más amlodipino31. Tal y como viene sucediendo con otras enfermedades como la diabetes mellitus32, la terapia de combinación se erige como la solución más inmediata y real al problema de la falta de control de la HTA. Sin embargo, en nuestro país ésta sigue siendo la opción minoritaria33. Sin duda, los médicos requerimos de unos cambios conceptuales en nuestro quehacer diario muy importantes. La consecución de estos cambios pasa por la obtención de evidencias de peso que refrenden lo adecuado de estos planteamientos. Pero sobre todo dependerá de la adecuada transmisión de la información a los profesionales sanitarios, una asignatura aún pendiente. Bibliografía 1. Banegas JR, Rodríguez-Artalejo F, Graciani A, de la Cruz JJ, Villar F. Beneficios potenciales del control de la hipertensión. Hipertensión 2002;19(Suppl 1):19-27.

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